本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，確切地說是一種奧拉帕尼的制備方法。
背景技術(shù)：
奧拉帕尼(英文名：Olaparib，商品名：LYNPARZA)，由英國阿斯利康公司研發(fā)，是一種創(chuàng)新的口服多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶[poly-(adenosine diphos-phate-ribose)polymerase，PARP]強抑制劑，主要作用于乳腺癌基因(BRCA-1或BRCA-2)，通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復(fù)，優(yōu)先殺死腫瘤細胞，用于治療乳腺癌、卵巢癌。美國食品藥品管理局(FDA)于2014年12月批準奧拉帕尼作為一種單一藥療法上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療，成為首個用于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的PARP抑制劑。奧拉帕尼的化學(xué)名為：1-(環(huán)丙基羰基)-4-[5-[(3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其結(jié)構(gòu)為：
現(xiàn)在無論是國外的奧拉帕尼的制備方法還是國內(nèi)的奧拉帕尼的制備方法，都存在不足，需要在工藝上改進。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對上述缺陷，本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種奧拉帕尼的制備方法，原材料價格便宜，具有對環(huán)境影響小、對設(shè)備要求低、反應(yīng)時間短、產(chǎn)品純化后純度高等優(yōu)點，能夠提高生產(chǎn)效率。
為了解決以上的技術(shù)問題，本發(fā)明的奧拉帕尼的制備方法，包括如下步驟：
步驟一：合成(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯；
步驟二：合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈；
步驟三：合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸；
步驟四：合成奧拉帕尼。
優(yōu)選地，步驟一中，取鄰羧基苯甲醛與1.0-4.0當(dāng)量的亞磷酸二甲酯混合，在氮氣保護下，加熱到80-120℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)3-8h后完成，降溫，加入水，用有機溶劑進行萃取，保留有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后旋干溶劑得到無色油狀液體，然后加入低極性溶劑析出白色固體，攪拌打漿后過濾，干燥得到白色固體，所述白色固體為(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯。
優(yōu)選地，步驟二中，取(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、2-氟-5-溴-苯腈混合后，加入5-10倍體積溶劑溶解，降溫，然后滴加三乙胺，升溫到15-35℃拌反應(yīng)3-5h完成，反應(yīng)液濃縮干溶劑得剩余物，加水打漿純化，過濾、干燥得到淡黃色固體，所述淡黃色固體為2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈。
優(yōu)選地，步驟三中，取2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈懸浮于水中，加入堿升溫到70-100℃攪拌，反應(yīng)0.5-2小時后加入水合肼，在70-100℃攪拌反應(yīng)約6-10h完成，降溫到室溫，用有機溶劑一萃取，分液，水相用酸調(diào)到pH≤4，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，濾餅用有機溶劑二打漿純化，過濾，干燥得到橙紅色固體，所述橙紅色固體為2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸。
優(yōu)選地，步驟四中，取合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、1-環(huán)丙基甲酰基哌嗪鹽酸鹽、1-3當(dāng)量縮合劑，加入并懸浮于5-10倍體積有機溶劑中，攪拌，加入2-5當(dāng)量縛酸劑，在10-50℃反應(yīng)4-8h完成，反應(yīng)液蒸干溶劑，剩余物用二氯甲烷溶解，用飽和的NaHCO3溶液洗滌，稀鹽酸溶液洗滌，水洗滌，飽和的氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑得淺棕色固體，固體用有機溶劑重結(jié)晶得到白色固體，所述白色固體為奧拉帕尼。
優(yōu)選地，步驟一中，所述有機溶劑為DCM、EA或氯仿中一種，所述低極性溶劑為甲基叔丁基醚、異丙醚、甲苯、正己烷、正庚烷中的一種或它們的混合物。
優(yōu)選地，在步驟二中，取(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、2-氟-5-溴-苯腈混合后，加入5-10倍體積溶劑溶解，所述溶劑為乙腈、THF或二氧六環(huán)中的一種。
優(yōu)選地，在步驟三中，取2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈懸浮于水中，加入堿升溫到70-100℃攪拌，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰中的一種。
優(yōu)選地，在步驟三中，所述有機溶劑一為二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的一種，所述有機溶劑二為THF、乙酸乙酯、乙醇或二氯甲烷中的一種或它們的混合物。
優(yōu)選地，在步驟四中，取合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、1-環(huán)丙基甲?；哙蝴}酸鹽、1-3當(dāng)量縮合劑，加入并懸浮于5-10倍體積有機溶劑中，加入2-5當(dāng)量縛酸劑，所述縮合劑為EDCI、CDI，DCC中的一種；所述有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中的一種；所述縛酸劑為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉、碳酸鈉(鉀)、碳酸氫鈉(鉀)、碳酸銫氫、氫氧化鈉(鉀)中的一種或它們的混合物。
本發(fā)明涉及到的某一些技術(shù)術(shù)語如下：
DCM：二氯甲烷
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
DCC：二環(huán)己基碳二亞胺
CDI：碳基二咪唑
EA：乙酸乙酯
THF：四氫呋喃
HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽
DIPEA：N，N-二異丙基乙胺
Boc：叔丁氧羰基
THF：四氫呋喃。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的奧拉帕尼的制備方法，原材料價格便宜，具有對環(huán)境影響小、對設(shè)備要求低、反應(yīng)時間短、產(chǎn)品純化后純度高等優(yōu)點，能夠提高生產(chǎn)效率。具體地，本發(fā)明的優(yōu)點如下：
第一步，鄰羧基苯甲醛直接與亞磷酸二甲酯反應(yīng)，避免使用強堿甲醇鈉和易產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)的甲磺酸的使用，純化簡單，減少有機溶劑的使用，降低成本；
第二步，后處理采用水打漿純化，減少危險有機溶劑的使用；
第三步，合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸反應(yīng)時間短，節(jié)省能耗，提高設(shè)備利用率，后處理先采用有機溶劑萃取反應(yīng)液除去雜質(zhì)，得到的產(chǎn)物用有機溶劑(THF、乙酸乙酯、乙醇)打漿純化，避免使用乙醚等易燃易爆的試劑；
第四步，合成奧拉帕尼收率高、反應(yīng)條件溫和，純度高，純化簡單，反應(yīng)試劑采用EDCI和三乙胺，價格低，易除去，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
為了本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實施例進行闡述。
本案將可由以下的實施例說明而得到充分了解，使得熟習(xí)本技藝之人士可以據(jù)以完成之，然本案之實施例并非可由下列而被限制其實施型態(tài)。
實施例1
本實施例的奧拉帕尼的制備方法如下：
步驟一：合成(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯
取3.00g鄰羧基苯甲醛、6.16g亞磷酸二甲酯于燒瓶中，氮氣保護下，升溫到80℃反應(yīng)，反應(yīng)8h后，降溫到室溫，加入30.0mL水，加入50.0mL二氯甲烷進行萃取，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相濃縮干得到無色油狀物，加入10.0mL甲基叔丁基醚攪拌，慢慢析出固體，過濾、洗滌、干燥得白色固體，即(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯，HPLC純的大于99％。
步驟二：合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈
取1.36g(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、加入0.75g 2-氟-5-溴-苯腈、10ml乙腈，攪拌降溫到5℃以下，滴加0.56g三乙胺，升溫到15℃攪拌反應(yīng)，5h后反應(yīng)完成，反應(yīng)液濃縮干，濃縮物中加入水25.0ml攪拌打漿，過濾，洗滌，干燥得淡黃色固體，即合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈，HPLC純度大于98％。
步驟三：合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
取7.16g 2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈、加入110ml水，攪拌，加入5.0g NaOH，升溫到70℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)約1h后，加入水合肼15.5ml，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10h反應(yīng)完成，降溫到室溫，反應(yīng)液用二氯甲烷50ml萃取兩次，水相用2M鹽酸溶液調(diào)到pH約為3，析出固體，攪拌約0.5h后過濾，濾餅用水洗滌，濾餅用乙酸乙酯打漿純化，過濾，干燥橙紅色固體，即合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸，HPLC純度大于98％。
步驟四：合成奧拉帕尼
取2.98g 2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、加入2.29g1-環(huán)丙甲?；哙蝴}酸鹽、2.3g EDCI、30ml乙腈，攪拌約15min后加入1.22g三乙胺，50℃反應(yīng)4h后，反應(yīng)液降溫，濃縮干得棕色油狀物，剩余物加入二氯甲烷40ml溶解，用飽和的NaHCO315ml×2洗滌，2M HCl 15ml×2洗滌，水15ml洗滌，飽和的氯化鈉溶液15ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮干溶劑，濃縮物用乙醇30ml重結(jié)晶，過濾，干燥得白色固體3.74g，HPLC純度大于99.5％。
實施例2
本實施例的奧拉帕尼的制備方法如下：
步驟一：合成(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯
取15.13g鄰羧基苯甲醛、12.11g亞磷酸二甲酯于燒瓶中，氮氣保護下，升溫到90℃反應(yīng)，反應(yīng)5h后完成，降溫到室溫，加入150.0mL水，加入200.0mL乙酸乙酯進行萃取，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相濃縮干得到無色油狀物，加入100.0mL異丙醚攪拌，慢慢析出固體，過濾、洗滌、干燥得白色固體，即(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯，HPLC純的大于99％。
步驟二：合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈
取8.41g(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、加入4.79g 2-氟-5-溴-苯腈、70ml 1，4-二氧六環(huán)，攪拌降溫到5℃以下，滴加3.44g三乙胺，升溫到25℃攪拌反應(yīng)，3h后反應(yīng)完成，反應(yīng)液濃縮干，濃縮物中加入水25.0ml攪拌打漿，過濾，洗滌，干燥得淡黃色固體，即2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈，HPLC純度大于98％。
步驟三：合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
取7.16g 2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈、加入110ml水，攪拌，加入7.07g KOH，升溫到90℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)約1h后，加入水合肼15.5ml，繼續(xù)攪拌反應(yīng)7h反應(yīng)完成，降溫到室溫，反應(yīng)液用氯仿50ml萃取兩次，水相用20％硫酸溶液調(diào)到pH約為3，析出固體，攪拌約0.5h后過濾，濾餅用水洗滌，濾餅用四氫呋喃打漿純化，過濾，干燥橙紅色固體，即2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸，HPLC純度大于98％。
步驟四：合成奧拉帕尼
取5.96g 2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、加入2.29g1-環(huán)丙甲?；哙蝴}酸鹽、3.88g碳基二咪唑、50ml四氫呋喃，攪拌約15min后加入3.12g DIPEA，30℃反應(yīng)6h后，反應(yīng)液濃縮干得棕色油狀物，剩余物加入二氯甲烷100ml溶解，用飽和的NaHCO350ml×2洗滌，2M HCl 50ml×2洗滌，水50ml洗滌，飽和的氯化鈉溶液50ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮干溶劑，濃縮物用異丙醇30ml重結(jié)晶，過濾，干燥得白色固體7.39g，HPLC純度大于99.5％。
實施例3
本實施例的奧拉帕尼的制備方法如下：
步驟一：合成(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯
取45.04g鄰羧基苯甲醛、99.05g亞磷酸二甲酯于燒瓶中，氮氣保護下，升溫到100℃反應(yīng)，反應(yīng)3h后完成，降溫到室溫，加入200.0mL水，加入500.0mL二氯甲烷進行萃取，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相濃縮干得到無色油狀物，加入500.0mL正庚烷攪拌，慢慢析出固體，過濾、洗滌、干燥得白色固體，即(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯，HPLC純的大于99％。
步驟二：合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈
取12.11g(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、加入7.46g2-氟-5-溴-苯腈、100ml四氫呋喃，攪拌降溫到5℃以下，滴加5.06g三乙胺，升溫到20℃攪拌反應(yīng)，3h后反應(yīng)完成，反應(yīng)液濃縮干，濃縮物中加入水100.0ml攪拌打漿，過濾，洗滌，干燥得淡黃色固體，即2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈，HPLC純度大于98％。
步驟三：合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
取26.52g 2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氫異苯并呋喃亞基甲基)苯腈、加入300ml水，攪拌，加入9.60g LiOH，升溫到100℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)約1h后，加入水合肼57.6ml，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h反應(yīng)完成，降溫到室溫，反應(yīng)液用乙酸乙酯150ml萃取兩次，水相用2M鹽酸溶液調(diào)到pH約為3，析出固體，攪拌約0.5h后過濾，濾餅用水洗滌，濾餅用乙醇打漿純化，過濾，干燥橙紅色固體，即2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸，HPLC純度大于98％。
步驟四：合成奧拉帕尼
取14.91g 2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、加入11.44g1-環(huán)丙甲酰基哌嗪鹽酸鹽、12.37g DCC、150ml二氯甲烷，攪拌約15min后加入12.66g三乙胺，20℃反應(yīng)8h后，反應(yīng)液加入二氯甲烷100ml溶解，用飽和的NaHCO380ml×2洗滌，2M HCl 80ml×2洗滌，水100ml洗滌，飽和的氯化鈉溶液100ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮干溶劑，濃縮物用甲醇30ml重結(jié)晶，過濾，干燥得白色固體18.92g，HPLC純度大于99.5％。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的奧拉帕尼的制備方法，原材料價格便宜，具有對環(huán)境影響小、對設(shè)備要求低、反應(yīng)時間短、產(chǎn)品純化后純度高等優(yōu)點，能夠提高生產(chǎn)效率。具體地，本發(fā)明的優(yōu)點如下：
第一步，鄰羧基苯甲醛直接與亞磷酸二甲酯反應(yīng)，避免使用強堿甲醇鈉和易產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)的甲磺酸的使用，純化簡單，減少有機溶劑的使用，降低成本；
第二步，后處理采用水打漿純化，減少危險有機溶劑的使用；
第三步，合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸反應(yīng)時間短，節(jié)省能耗，提高設(shè)備利用率，后處理先采用有機溶劑萃取反應(yīng)液除去雜質(zhì)，得到的產(chǎn)物用有機溶劑(THF、乙酸乙酯、乙醇)打漿純化，避免使用乙醚等易燃易爆的試劑；
第四步，合成奧拉帕尼收率高、反應(yīng)條件溫和，純度高，純化簡單，反應(yīng)試劑采用EDCI和三乙胺，價格低，易除去，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
對所公開的實施例的上述說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。對這些實施例的多種修改對本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。