一種高純度奧拉帕尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種已知藥物的制備方法，具體地說是一種高純度奧拉帕尼的制備方 法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 奧拉帕尼(Olaparib)，化學(xué)名為1_(環(huán)丙甲?；?-4-[5-[(3,4_二氫-4-氧代-1-酞 嗪基）甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，由阿斯利康(AstraZeneca)的全資子公司KuDOS制藥公司研 發(fā)，是一種聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PDA-PARP)抑制劑，主要作用于乳腺癌基因（BRCA-1 或BRCA-2)，通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復(fù)，促進腫瘤細胞凋亡，用于治療乳腺癌、卵巢癌。 2014年12月奧拉帕尼作為一種單藥療法在歐洲獲批上市(商品名:Lynparza)，用于鉑敏感 復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療，成為首個用于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌 的PARP抑制劑。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)制備奧拉帕尼，主要通過原料2-氟_5-[ (4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸(II)與哌嗪衍生物反應(yīng)來制備，具體有如下二條路線：
[0004] 路線一：專利CN1788000B采用2-氟-5-[ (4-氧代-3，4_二氫二氮雜萘-卜基）甲基] 苯甲酸（II)在偶合劑2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3_四甲基脲鑰六氟磷酸鹽(HBTU)作用 下與1_(叔丁氧羰基）哌嗪縮合得化合物（III)，（III)經(jīng)三氟乙酸水解脫去Boc得化合物 (IV)，（IV)再與環(huán)丙基甲酰氯?；玫綂W拉帕尼（I)。
[0006] 路線二:專利W02008047082采用采用2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基） 甲基]苯甲酸（II)在偶合劑HBTU作用下與1-環(huán)丙基甲?；哙褐苯涌s合得到奧拉帕尼（I)。
[0008]以上路線均采用了有毒偶合劑HBTU，且用量大、提純難、成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。 三、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高純度奧拉帕尼的制備方法， 本方法操作簡便、收率高、純度高，成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明高純度奧拉帕尼的制備方法是以2-氟-5-[ (4-氧代-3，4_二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸為起始原料，經(jīng)活化、胺解結(jié)晶后得到高純度奧拉帕尼：
[0011] 所述活化是將2-氟_5-[ (4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸溶于非質(zhì) 子性溶劑中，降溫至〇_l〇°C，加入羰基二咪唑活化劑，于20-30°C攪拌反應(yīng)8-12小時，反應(yīng)液 濃縮至干，得到活性酰胺中間體；
[0012] 所述活性酰胺中間體的結(jié)構(gòu)式為：
[0014]活化過程中所述非質(zhì)子性溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、丙酮中 的一種或幾種混合，優(yōu)選二氯甲烷。
[0015] 活化過程中2-氟-5-[(4_氧代-3,4_二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸與羰基二咪 唑活化劑的摩爾比為1:1-3,優(yōu)選1:1-1.5; 2-氟-5-[ (4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基）甲 基]苯甲酸與非質(zhì)子性溶劑的質(zhì)量體積比為lg:8-10ml。
[0016] 所述胺解結(jié)晶是將所述活性酰胺中間體溶于疏水溶劑中，降溫至0-10°C，滴入含 有1-環(huán)丙甲?；哙汉涂`酸劑的疏水溶劑中，于0-10°C攪拌反應(yīng)1-2小時，然后用等疏水溶 劑體積的水洗滌反應(yīng)液2-3次，有機層濃縮干，濃縮物加入水和一元醇構(gòu)成的混合溶液，回 流溶解，加活性炭脫色，過濾，濾液于〇_5°C攪拌析晶8-12小時，過濾并干燥后即得目標(biāo)產(chǎn) 物。
[0017] 胺解結(jié)晶過程中所述疏水溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、環(huán)己烷中的一種或 幾種混合，優(yōu)選二氯甲烷。
[0018] 胺解結(jié)晶過程中所述縛酸劑選自三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種，優(yōu)選三乙胺。
[0019] 胺解結(jié)晶過程中所述一元醇選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種混合，優(yōu)選甲 醇和/或乙醇。
[0020] 胺解結(jié)晶過程中所述2-氟-5-[(4_氧代-3,4_二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸與 疏水溶劑總量的質(zhì)量體積比為lg:5-8ml;所述1-環(huán)丙甲酰基哌嗪、縛酸劑與2-氟-5-[(4-氧 代-3，4_二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸的摩爾比為1:1:1-3;水和一元醇構(gòu)成的混合溶 液中水和一元醇的體積比為1:0.5-2;水和一元醇構(gòu)成的混合溶液與2-氟-5-[ (4-氧代-3， 4_二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸的體積質(zhì)量比為5-10ml: lg。
[0021] 本發(fā)明合成路線如下：
[0023] 本發(fā)明采用HPLC法檢測，比較采用CN1788000B、W02008047082方法制得的奧拉帕 尼及本發(fā)明制得的奧拉帕尼。結(jié)果見表1，色譜圖見圖1-3。分析方法如下：
[0024] 色譜柱:Acclaim?120 C18(250X4.6mm，5ym);
[0025] 流動相:A: 0 · 1 %甲酸水溶液;B:乙腈；
[0026] 梯度洗脫，程序如下：
[0028]檢測波長：277nm;
[0029] 柱溫：30〇C;
[0030] 流速：1 .Oml/min;
[0031] 進樣體積:20μ1。
[0032] 表1奧拉帕尼有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果
[0034]^本發(fā)明制得的奧拉帕尼樣品純度大于99.85% (HPLC)，單個雜質(zhì)峰均小于0.1%。 純度明顯高于采用專利CN1788000B及W02008047082方法制得的樣品。
[0035] 與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：采用羰基二咪唑活化劑活化2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸，得到活性酰胺中間體，不經(jīng)分離純化，直 接與1-環(huán)丙甲?；哙喊方饨Y(jié)晶制得奧拉帕尼，避免使用高毒、高污染的偶合劑HBTU，降低 了污染，節(jié)約了成本;此方法操作簡捷、收率高；本發(fā)明制得的奧拉帕尼純度大于99.85% (HPLC)，單個雜質(zhì)峰均小于0 · 1 %。 四.
【附圖說明】
[0036] 圖1是本發(fā)明制備的奧拉帕尼有關(guān)物質(zhì)檢測HPLC色譜圖（圖中數(shù)據(jù)為保留時間）。 [0037]圖2是采用專利CN1788000B方法制備的奧拉帕尼有關(guān)物質(zhì)檢測HPLC色譜圖（圖中 數(shù)據(jù)為保留時間）。
[0038]圖3是采用專利W02008047082方法制備的奧拉帕尼有關(guān)物質(zhì)檢測HPLC色譜圖（圖 中數(shù)據(jù)為保留時間）。 五.
【具體實施方式】
[0039] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案進行說明，以便于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員理解。
[0040] 實施例1:
[0041] 1、活化
[0042] 將2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基）甲基]苯甲酸(5.1g，17mmol)溶于 50ml二氯甲烷中，降溫至0-10°C，加入羰基二咪唑(4. lg，25.5mmol)，于20-30°C攪拌反應(yīng)10 小時，反應(yīng)液濃縮至干，得到活性酰胺中間體。
[0043] 2、胺解結(jié)晶
[0044] 將步驟1制備的活性酰胺中間體溶于10ml二氯甲烷中，降溫至0-10°C，滴入含有1 _ 環(huán)