本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及坎格列凈的新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：坎格列凈(式Ⅰ所示的化合物)是由強(qiáng)生制藥(Johnson&Johnson)的子公司楊森制藥公司研發(fā)，于2013年3月29日獲FDA批準(zhǔn)用于治療Ⅱ型糖尿病的降血糖藥物，是FDA批準(zhǔn)的首個鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑。SGLT2抑制劑能夠特異性抑制腎臟對葡萄糖的重吸收,使過量的葡萄糖從尿液中排出從而直接降低血糖水平。該藥物分子的化學(xué)名稱為1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，其結(jié)構(gòu)如下所示：眾所周知，同一藥物的不同晶型往往導(dǎo)致藥物溶解度存在差異,可造成藥物溶出度和生物利用度的不同,從而影響藥物在體內(nèi)的吸收利用,繼而使藥物療效產(chǎn)生差異。因此，不同晶型的溶解度是藥物開發(fā)中劑型選擇時關(guān)注的首要問題之一,也是藥物能否有效吸收的關(guān)鍵之一。許多藥物往往難溶于水,所以通過篩選不同的晶型改善溶解度，從而提高其生物利用度和療效具有重要意義。專利CN101573368B公開了坎格列凈的半水合物晶型。該晶型最終被用于工業(yè)化生產(chǎn)。專利CN101801371B公開了坎格列凈的晶型及其結(jié)晶方法，該文獻(xiàn)中描述的結(jié)晶方法步驟較多，且需要在氬氣保護(hù)的條件下進(jìn)行。專利CN103889429A公開了坎格列凈與L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及無定形，該專利主要是描述坎格列凈與其他各種賦劑形成的共晶及其結(jié)晶方法。專利CN103554092A公開了坎格列凈的晶型B，是從乙醇和水的混合溶劑中揮發(fā)得到。其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、12.6°±0.2°、16.9°±0.2°及18.2°±0.2°處具有特征峰。本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)研究過程中，發(fā)現(xiàn)坎格列凈還存在另外的新晶型，不同于現(xiàn)有公開的晶型，對坎格列凈的應(yīng)用提供了更多的選擇。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供坎格列凈的新晶型，本發(fā)明中命名為晶型C、晶型D。本發(fā)明的一個目的是提供坎格列凈的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.5°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°、13.1°±0.2°、19.8°±0.2°、23.7°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的坎格列凈晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為25.2°±0.2°、19.5°±0.2°、26.5°±0.2°、17.1°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的坎格列凈晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本與圖1一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的坎格列凈晶型C，其特征在于，在加熱至42.9℃附近開始出現(xiàn)吸熱峰，在加熱至82.2℃附近開始出現(xiàn)熔化峰，其差示掃描量熱法分析圖基本與圖2一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的坎格列凈晶型C，其特征在于，在加熱至130℃時，具有約3.86％的失重，其熱重分析圖基本與圖3一致。本發(fā)明的第二個目的是提供坎格列凈晶型C的制備方法，其特征在于，其制備方法包括如下步驟：將坎格列凈的粉末溶解于水和四氫呋喃的混合溶劑體系中，通過室溫條件下緩慢揮發(fā)的方法得到固體粉末，再放置于空氣中或用N2吹掃，得到晶型C。本發(fā)明的第三個目的是提供坎格列凈的晶型D，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.8°±0.2°、13.6°±0.2°、20.5°±0.2°、17.1°±0.2°、19.2°±0.2°、22.9°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的坎格列凈的晶型D，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為16.5°±0.2°、10.2°±0.2°、18.5°±0.2°、24.4°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的坎格列凈的晶型D，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本與圖4一致。本發(fā)明的第四個目的是提供一種坎格列凈晶型D的制備方法，其特征在于，其制備方法包括如下步驟：將本發(fā)明得到的坎格列凈晶型C的粉末加熱至50℃-90℃，得到晶型D。本發(fā)明的第五個目的是提供一種包含有效治療量的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C或晶型D和藥用輔料的藥物組合物。一般是將治療有效量的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C或晶型D與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥物組合物或制劑，該藥物組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。更進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的藥物組合物中，1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C或晶型D可用于制備治療Ⅱ型糖尿病的降血糖藥物制劑中的用途。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的晶型C，與現(xiàn)有技術(shù)相比，溶解度更高，對于提高藥效，減小藥載量具有重大意義，并且制備方法操作簡單，重復(fù)性好，有利于工業(yè)化生產(chǎn)中的成本控制，具有極高的經(jīng)濟(jì)價值。本發(fā)明的晶型D，對干燥條件要求不苛刻，不需要嚴(yán)格的溫度濕度控制，便可穩(wěn)定制得，簡化了坎格列凈的制備與后處理工藝，便于產(chǎn)品質(zhì)量控制，并且制備方法操作簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)中的成本控制，具有極高的經(jīng)濟(jì)價值。本發(fā)明通過以下實(shí)驗(yàn)證明其有益效果：坎格列凈晶型C與CN101573368B中半水合物溶解度對比研究在室溫條件下，將晶型C與專利CN101573368B中半水合物晶型樣品分別用pH5.0FeSSIF(進(jìn)食狀態(tài)下人工腸液)和pH6.5FaSSIF(空腹?fàn)顟B(tài)下人工腸液)配制成飽和溶液，在1個小時候后，4個小時候后和24個小時后通過高效液相色譜法(HPLC)測定溶液中樣品的濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1晶型C與專利CN101573368B中半水合物溶解度對比研究通過放置1個小時后，4個小時后和24個小時后的對比結(jié)果可以看出，本發(fā)明的晶型C與專利CN101573368B中半水合物晶型相比，在FeSSIF和FaSSIF中溶解度更高。附圖說明圖1為坎格列凈晶型C的XRPD圖。圖2為坎格列凈晶型C的DSC圖。圖3為坎格列凈晶型C的TGA圖。圖4為坎格列凈晶型D的XRPD圖。具體實(shí)施方式以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。下述實(shí)施例中，除非另有說明，所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；所示的原料、試劑均可通過市售購買的方式獲得。本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：XRPD：X射線粉末衍射DSC：差示掃描量熱分析TGA：熱重分析本實(shí)施例所述的X射線粉末衍射圖在PanalyticalEmpyreanX射線粉末衍射儀上采集。所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：X射線反射參數(shù)：Cu,Kα1.540598；1.544426Kα2/Kα1強(qiáng)度比例：0.50電壓：45仟伏特(kV)電流：40毫安培(mA)發(fā)散狹縫：自動掃描模式：連續(xù)掃描范圍：自3.0至40.0度取樣步長：0.013度本實(shí)施例所述的差示掃描量熱分析圖在TAQ2000上采集。所述的差示掃描量熱分析的方法參數(shù)如下：掃描速率/℃/分鐘：10℃/分鐘保護(hù)氣體：氮?dú)獗緦?shí)施例所述的熱重分析圖在TAQ5000上采集。所述的熱重分析的方法參數(shù)如下：掃描速率：10℃/分鐘保護(hù)氣體：氮?dú)鈱?shí)施例1坎格列凈的晶型C的制備：將52.3mg坎格列凈的粉末溶于5mL四氫呋喃：水＝1:1(v:v)的混合體系中，并通過0.45μm的尼龍薄膜將未溶解的固體過濾，所得的飽和濾液封上扎孔的封口膜，在室溫條件下緩慢揮發(fā)至固體析出，真空干燥后，收集固體室溫條件下在空氣中放置約3小時，收集固體即得晶型C。本實(shí)施例得到的晶型C的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。測得其XRPD圖如圖1所示，DSC圖如圖2所示，TGA圖如圖3所示。表2晶型C的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)2thetad間隔相對強(qiáng)度％3.2427.312.006.5213.57100.009.799.035.0312.107.321.4112.487.092.9313.096.768.7715.545.704.1416.405.416.0917.155.171.0919.364.582.7119.714.505.6221.464.140.9322.144.010.8022.963.871.0023.733.752.0525.153.544.9726.403.382.1829.213.060.8331.942.800.4333.192.702.6735.282.540.5536.632.451.19實(shí)施例2坎格列凈的晶型C的制備：將508.1mg坎格列凈的粉末溶于40mL四氫呋喃：水＝1:3(v:v)的混合溶劑中，加熱至60℃,然后以1℃度每分鐘的速率攪拌降至室溫，收集固體,然后放置于相對濕度為22.5％的條件下一周,即得晶型C。本實(shí)施例得到的晶型C的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。表3晶型C的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)實(shí)施例3：坎格列凈的晶型D的制備：將5mg坎格列凈晶型C的粉末在N2保護(hù)下加熱到80℃，收集固體即得晶型D。本實(shí)施例得到的晶型D的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表4所示，測得其XRPD圖如圖4所示。表4晶型D的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)當(dāng)前第1頁1 2 3