本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種白藜蘆醇中間體對羥基苯甲醛的合成方法。

背景技術(shù)：

對羥基苯甲醛是合成白藜蘆醇系列產(chǎn)品的主要中間體。白藜蘆醇系列產(chǎn)品是一類含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物，天然存在于葡萄、桑葚、花生和虎杖中的抗氧化劑，屬于多酚類化合物，主要通過清除或抑制自由基生成，抑制脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)抗氧化相關(guān)酶活性等機制發(fā)揮抗氧化作用。由于良好的抑制癌細胞作用被喻為繼紫杉醇之后的又一類新的綠色抗癌藥物，市場需求量大。由于植物提取遠遠滿足不了市場的需求，隨著2007年高含量的合成白藜蘆醇、紫檀茋相繼通過美國FDA認證，采用合成方法生產(chǎn)逐步被人們所接受。通過白藜蘆醇系列產(chǎn)品逆合成分析，我們發(fā)現(xiàn)不管采用何種工藝，通過中間雙鍵的斷裂，對羥基取代苯甲醛都會是反應(yīng)過程關(guān)鍵中間體，除此之外，對羥基苯甲醛還廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品和農(nóng)藥等精細化學品，合成意義大。通過對文獻和專利的調(diào)研，認為制備對羥基苯甲醛最有效和清潔的方法是通過金屬催化、氧氣氧化對羥基甲苯制得(張大男，中國專利CN102115435A)。進一步對專利和文獻研究發(fā)現(xiàn)，該氧化反應(yīng)受氣液傳質(zhì)控制的影響明顯，強化氣液傳質(zhì)有利于反應(yīng)，劉有智等通過設(shè)置反應(yīng)流動床(中國專利CN101462933A)、張偉江選用噴射反應(yīng)器(中國專利CN102992973A)來改進氧化反應(yīng)；而在催化劑改進方面，呂亮等通過層狀煅燒氧化物催化(中國專利CN102531860A)，從而提升了反應(yīng)的收率；為了增進催化劑比表面，李泉等通過活性碳負載型催化劑(化工礦物與加工2014，11，29)，但催化劑的回收套用變得更加困難。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種白藜蘆醇中間體對羥基苯甲醛的合成方法。該方法選用介孔復(fù)合金屬氧化物作為催化劑，反應(yīng)具有較高的反應(yīng)活性和催化選擇性，易于分離。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

在壓力容器中，加入一定量的對甲苯酚和甲醇，然后加入介孔復(fù)合金屬氧化物催化劑和一定量的氫氧化鈉，0.5～1.5MPa壓強下通入氧氣，60℃～90℃下反應(yīng)5～12h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾回收催化劑，濾液旋蒸回收反應(yīng)溶劑，得到粗品；后處理得到目標產(chǎn)物對羥基苯甲醛。

所述的催化劑為介孔復(fù)合金屬氧化物，其中金屬包括Co、Cu、Mn、Fe、Ni中的兩種或多種，催化劑與對甲苯酚的重量比為：1％～10％：1。

所述的原料氫氧化鈉與對甲苯酚的摩爾比為1～3.5:1。

所述的反應(yīng)氧氣壓強為0.5～1.5MPa，優(yōu)選為1.2MPa。

所述的介孔復(fù)合金屬氧化物催化劑采用浸漬-焙燒法制備，具體制備過程如下：

將多孔硅KIT-6和二甲苯投入反應(yīng)容器中，在60～80℃的油浴中攪拌1～2h，得到KIT-6和二甲苯的混合溶液，其中多孔硅KIT-6與二甲苯的質(zhì)量體積比為4g：30mL；將金屬硝酸鹽溶解在水中，得到金屬硝酸鹽溶液，其中金屬硝酸鹽與水的質(zhì)量體積比為2～6克：4mL；然后將金屬硝酸鹽溶液滴加到KIT-6和二甲苯的混合溶液中，繼續(xù)在60～80℃下攪拌6～10h。過濾，水洗，100～120℃下烘干4～8h，490～510℃焙燒2～4h，得到介孔復(fù)合金屬氧化物催化劑。

金屬硝酸鹽溶液中金屬硝酸鹽與KIT-6和二甲苯的混合溶液中多孔硅KIT-6的質(zhì)量比為2～6：4；

所述的金屬硝酸鹽為硝酸鈷、硝酸銅、硝酸錳、硝酸鐵、硝酸鎳中的兩種或多種。

本發(fā)明具有的有益效果是：

1、自制介孔催化劑具有于具有較大的表面積和孔容、可調(diào)的孔徑(2-50nm)、催化活性高，介孔材料的孔道能夠為反應(yīng)提供位點隔離、孔道限域和共活化效應(yīng)。

2、本發(fā)明所用的固體催化劑可回收套用，具有反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，污染小的優(yōu)點。

附圖說明

圖1為銅鈷復(fù)合金屬氧化物的電鏡圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的分析。

首先制備介孔復(fù)合金屬氧化物催化劑，具體見如下實施例：

實施例1-1

將4g多孔硅KIT-6和30mL二甲苯投入反應(yīng)容器中，在70℃的油浴中攪拌1h，得到KIT-6和二甲苯的混合溶液；將1g硝酸銅、1g硝酸鈷溶解在4mL水中，得到金屬硝酸鹽溶液；然后將金屬硝酸鹽溶液滴加到KIT-6和二甲苯的混合溶液中，繼續(xù)在70℃下攪拌8h。過濾，水洗，100℃下烘干8h，490℃焙燒4h，得到銅鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑。圖1為銅鈷復(fù)合金屬氧化物的電鏡圖，具有于具有較大的表面積和孔容、可調(diào)的孔徑(2-50nm)。

實施例1-2

將4g多孔硅KIT-6和30mL二甲苯投入反應(yīng)容器中，在70℃的油浴中攪拌1h，得到KIT-6和二甲苯的混合溶液；將2g硝酸鎳、2g硝酸鈷溶解在4mL水中，得到金屬硝酸鹽溶液；然后將金屬硝酸鹽溶液滴加到KIT-6和二甲苯的混合溶液中，繼續(xù)在70℃下攪拌8h。過濾，水洗，120℃下烘干4h，510℃焙燒2h，得到鎳鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑。從電鏡圖可知該催化劑具有于具有較大的表面積和孔容、可調(diào)的孔徑(2-50nm)。

實施例1-3

將4g多孔硅KIT-6和30mL二甲苯投入反應(yīng)容器中，在70℃的油浴中攪拌1h，得到KIT-6和二甲苯的混合溶液；將3g硝酸錳、3g硝酸鈷溶解在4mL水中，得到金屬硝酸鹽溶液；然后將金屬硝酸鹽溶液滴加到KIT-6和二甲苯的混合溶液中，繼續(xù)在70℃下攪拌8h。過濾，水洗，110℃下烘干6h，500℃焙燒3h，得到錳鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑。從電鏡圖可知該催化劑具有于具有較大的表面積和孔容、可調(diào)的孔徑(2-50nm)。

實施例1-4

將4g多孔硅KIT-6和30mL二甲苯投入反應(yīng)容器中，在70℃的油浴中攪拌1h，得到KIT-6和二甲苯的混合溶液；將2g硝酸鎳、2g硝酸銅、2g硝酸鈷溶解在4mL水中，得到金屬硝酸鹽溶液；然后將金屬硝酸鹽溶液滴加到KIT-6和二甲苯的混合溶液中，繼續(xù)在70℃下攪拌8h。過濾，水洗，110℃下烘干6h，500℃焙燒3h，得到銅鈷鎳復(fù)合金屬氧化物催化劑。從電鏡圖可知該催化劑具有于具有較大的表面積和孔容、可調(diào)的孔徑(2-50nm)。

實施例1-5

將4g多孔硅KIT-6和30mL二甲苯投入反應(yīng)容器中，在70℃的油浴中攪拌1h，得到KIT-6和二甲苯的混合溶液；將1g硝酸鐵、1g硝酸銅、1g硝酸鈷溶解在4mL水中，得到金屬硝酸鹽溶液；然后將金屬硝酸鹽溶液滴加到KIT-6和二甲苯的混合溶液中，繼續(xù)在70℃下攪拌8h。過濾，水洗，110℃下烘干6h，500℃焙燒3h，得到銅鐵鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑。從電鏡圖可知該催化劑具有于具有較大的表面積和孔容、可調(diào)的孔徑(2-50nm)。

實施例1-6

將4g多孔硅KIT-6和30mL二甲苯投入反應(yīng)容器中，在70℃的油浴中攪拌1h，得到KIT-6和二甲苯的混合溶液；將1g硝酸鐵、1g硝酸銅溶解在4mL水中，得到金屬硝酸鹽溶液；然后將金屬硝酸鹽溶液滴加到KIT-6和二甲苯的混合溶液中，繼續(xù)在70℃下攪拌8h。過濾，水洗，110℃下烘干6h，500℃焙燒3h，得到銅鐵復(fù)合金屬氧化物催化劑。從電鏡圖可知該催化劑具有于具有較大的表面積和孔容、可調(diào)的孔徑(2-50nm)。

然后利用上述實施例1-1～1-6制備得到的催化劑制備對羥基苯甲醛，具體見如下實施例：

實施例2-1

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入10.00g對甲苯酚，10.00g氫氧化鈉，0.50g銅鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.0MPa的氧氣，溫度控制在65℃條件下反應(yīng)5h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為98.5％，對羥基苯甲醛的收率為70.0％。

實施例2-2

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，10.50g氫氧化鈉，0.55g錳鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.0MPa的氧氣，溫度控制在65℃條件下反應(yīng)5h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為96.7％，對羥基苯甲醛的收率為63.0％。

實施例2-3

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入10.00g對甲苯酚，3.90g氫氧化鈉，0.65g銅鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.0MPa的氧氣，溫度控制在75℃條件下反應(yīng)8h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為92.5％，對羥基苯甲醛的收率為58.0％。

實施例2-4

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入10.00g對甲苯酚，6.00g氫氧化鈉，0.65g鎳鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.5MPa的氧氣，溫度控制在75℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為93.7％，對羥基苯甲醛的收率為61.0％。

實施例2-5

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，13.3g氫氧化鈉，0.75g鎳鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.2MPa的氧氣，溫度控制在65℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為96.8％，對羥基苯甲醛的收率為63.0％。

實施例2-6

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，15.5g氫氧化鈉，0.65g銅鈷鎳復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.2MPa的氧氣，溫度控制在75℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為99.8％，對羥基苯甲醛的收率為82.0％。

實施例2-7

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，12.0g氫氧化鈉，1.0g銅鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.5MPa的氧氣，溫度控制在70℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為99.2％，對羥基苯甲醛的收率為67.0％。

實施例2-8

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，9.0g氫氧化鈉，1.0g銅鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.2MPa的氧氣，溫度控制在75℃條件下反應(yīng)10h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為97.5％，對羥基苯甲醛的收率為64.0％。

實施例2-9

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，9.0g氫氧化鈉，1.0g銅鐵鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.0MPa的氧氣，溫度控制在75℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為97.7％，對羥基苯甲醛的收率為65.0％。

實施例2-10

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，10.0g氫氧化鈉，1.0g鐵鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.2MPa的氧氣，溫度控制在65℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為94.7％，對羥基苯甲醛的收率為58.0％。

實施例2-11

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，13.0g氫氧化鈉，1.0g銅鐵鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.0MPa的氧氣，溫度控制在75℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為98.5％，對羥基苯甲醛的收率為65.0％。

實施例2-12

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，12.0g氫氧化鈉，1.0g銅鐵鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.5MPa的氧氣，溫度控制在90℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為99.0％，對羥基苯甲醛的收率為67.0％。

實施例2-13

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，9.0g氫氧化鈉，0.5g銅鐵鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.0MPa的氧氣，溫度控制在90℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為96.0％，對羥基苯甲醛的收率為58.0％。

實施例2-14

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，10.0g氫氧化鈉，1.2g銅鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.2MPa的氧氣，溫度控制在75℃條件下反應(yīng)8h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為98.6％，對羥基苯甲醛的收率為79.0％。

實施例2-15

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，10.0g氫氧化鈉，1.2g回收銅鈷復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為1.2MPa的氧氣，溫度控制在75℃條件下反應(yīng)8h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為98.5％，對羥基苯甲醛的收率為78.5％。

實施例2-16

在150ml的壓力反應(yīng)容器中,加入12.00g對甲苯酚，9.0g氫氧化鈉，0.12g銅鐵復(fù)合金屬氧化物催化劑和100mL甲醇，通入壓力為0.5MPa的氧氣，溫度控制在60℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，高效液相檢測反應(yīng)液中，對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率為77.5％，對羥基苯甲醛的收率為44.0％。

上述固體催化劑均可回收套用。

上述實施例并非是對于本發(fā)明的限制，本發(fā)明并非僅限于上述實施例，只要符合本發(fā)明要求，均屬于本發(fā)明的保護范圍。