本發(fā)明涉及一種沙美特羅中間體溴化物的合成工藝，屬藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
沙美特羅(Salmeterol)，化學(xué)名：2-(羥甲基)-4-[1-羥基-2-[6-(4-苯基丁氧)己基氨基]乙基]-苯酚昔奈酸鹽。作為新型選擇性長效β2受體激動(dòng)劑，一次劑量其支氣管擴(kuò)張作用可持續(xù)12小時(shí)。具有強(qiáng)大的抑制肺肥大細(xì)胞釋放過敏反應(yīng)介質(zhì)作用，可抑制吸入抗原誘發(fā)的早期和遲發(fā)相反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，用于哮喘(包括夜間哮喘和運(yùn)動(dòng)性哮喘)、喘息性支氣管炎和可逆性氣道阻塞。
化合物5反應(yīng)得到化合物6的步驟，現(xiàn)有文獻(xiàn)主要是通過化合物5和劇毒品三溴化磷或三溴氧磷加熱反應(yīng)所得，反應(yīng)過程劇烈，其中三溴化磷或三溴氧磷為國家管制的劇毒品，對倉儲(chǔ)條件要求高。
沙美特羅中間體溴化物的化學(xué)名為4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，CAS號為94749-73-3，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
該化合物作為合成沙美特羅的重要中間體，目前有大量的專利和期刊上報(bào)道該中間體的合成，其中何娟等人在《化學(xué)世界》1998，12，644～646中報(bào)道該化合物的合成，以苯和丁二酸酐為原料,經(jīng)酰化、克萊門森還原和四氫鋁鋰還原制得4-苯基丁醇后,再和NaH、1,6-二溴己烷反應(yīng)制得4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，但是1,6-二溴己烷是一類揮發(fā)性的致癌物，且最后一步收率只有50％，總收率偏低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。在文獻(xiàn)Tetrahedron:Asymmetry,2008,19,1824～1828中也報(bào)道了4-(6-溴己烷氧基)丁基苯的制備，并得到81％的收率，但是仍然以1,6-二溴己烷和4-苯基丁醇為原料。1,6-二溴己烷是一類揮發(fā)性的致癌物，價(jià)格也比較高，縮合反應(yīng)中收率只有50％，相比本專利條件，收率大大提高，避免了使用致癌物物質(zhì)，而且都是很廉價(jià)的原料。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種沙美特羅中間體的合成工藝，克服文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法中收率低和原料危險(xiǎn)的因素，提供一條適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的簡捷的制備方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)手段為：
沙美特羅中間體4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，結(jié)構(gòu)式如下式所示：
本發(fā)明以1,6-己二醇(化合物1)和4-苯基丁醇(化合物2)為原料，合成路線如下式所示：
具體包括如下步驟：
1)將1,6-己二醇在氫氧化鈉水溶液和甲苯體系下共沸帶水反應(yīng)得到1,6-己二醇單鈉(化合物3)；
2)4-苯基丁醇在三乙胺和甲苯的體系下，在0～25℃下滴加甲基磺酰氯反應(yīng)，得到4-苯基丁基甲磺酸酯(化合物4)；
3)1,6-己二醇單鈉和4-苯基丁基甲磺酸酯在甲苯體系下，在95～110℃經(jīng)過縮合反應(yīng)得到4-(6-羥基己烷氧基)丁基苯(化合物5)
4)4-(6-羥基己烷氧基)丁基苯(化合物5)和TCT、DMF、溴化鈉反應(yīng)得到4-(6-溴己烷氧基)丁基苯(化合物6)。
步驟1)中所述1,6-己二醇、氫氧化鈉的摩爾比例為1：(0.6～0.9)；溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為95～105℃，反應(yīng)時(shí)間為1～5h。
步驟2)中所述4-苯基丁醇、三乙胺、甲基磺酰氯的摩爾比例為1：(1.5～2.0)：(1.2～1.4)；溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為0～25℃。
步驟3)中所述1,6-己二醇單鈉和4-苯基丁基甲磺酸酯的摩爾比例為(1.2～1.4)：1；溶劑為甲苯、反應(yīng)溫度為95～105℃。
步驟4)中所述4-(6-羥基己烷氧基)丁基苯(化合物5)和TCT、二甲基甲酰胺(DMF)、溴化鈉的摩爾比例為1：(1.1～1.3)：(3.3～3.9)：(1.1～2.2)，反應(yīng)溫度為25～45℃。
步驟4)中，優(yōu)選將4-(6-羥基己烷氧基)丁基苯(化合物5)滴加到TCT、DMF、溴化鈉的二氯甲烷溶液中。
進(jìn)一步優(yōu)選的，先將2,4,6三氯[1,3,5]三嗪、二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷中，然后加入溴化鈉，攪拌反應(yīng)，再滴加4-(6-羥基己烷氧基)丁基苯，攪拌反應(yīng)。
有益效果：本工藝路線采用使用溶劑種類少，所用原料全部為廉價(jià)易得的大宗工業(yè)原料，整個(gè)工藝方案生產(chǎn)成本低廉，生產(chǎn)單元操作簡單，總收率高。
具體實(shí)施方式
原料來源：4-苯基丁醇來自上海海曲化工有限公司，1,6-己二醇來自上海圣宇化工有限公司,2,4,6三氯[1,3,5]三嗪購自阿拉丁試劑。
實(shí)施例1化合物3的制備
向1L反應(yīng)釜中加入35g 1,6-己二醇和250g甲苯，升溫至60-70℃，固體物料基本溶解，向反應(yīng)釜中加入質(zhì)量濃度為20％的氫氧化鈉溶液56g，升溫至95～104℃之間攪拌，共沸蒸餾帶水約3小時(shí)后釜內(nèi)析出固體,物料溫度降低至30℃，固體鈉鹽析出，過濾，得到鈉鹽粗品42g。純度：90％，收率：98％。
實(shí)施例2化合物4的制備
向1L反應(yīng)釜中加入42g 4-苯基丁醇、45g三乙胺和300g甲苯，降溫至0～5℃，在1.5小時(shí)內(nèi)滴加39g甲基磺酰氯，物料溫度控制在5～10℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，升溫控制物料溫度在15～25℃，加入水洗滌有機(jī)相至中性，分離有機(jī)相，減壓濃縮得到淡黃色油狀液體60g。純度：94％，收率：95％。
實(shí)施例3化合物5的制備
向1L反應(yīng)釜中加入上述42g鈉鹽粗品(化合物3)，60g油狀液體(化合物4)和300g甲苯溶液，將反應(yīng)液加熱在95～104℃之間攪拌3小時(shí)，HPLC監(jiān)控4-苯基丁基甲磺酸酯反應(yīng)完全，降溫至40℃，加入150g水?dāng)嚢柚凉腆w物全部溶解，有機(jī)相加水洗滌至中性，濃縮得到66g淡黃色油狀液體。純度：92％，收率：88％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.38ppm(m,2H),7.24ppm(m,3H),3.76ppm(m,2H),3.40ppm(m,4H),2.65ppm(m,2H),1.62ppm(m,8H),1.42ppm(m,4H)；
13C-NMR(CDCl3,400MHz):142.5ppm(1C),128.4ppm(4C),125.9ppm(1C),70.7ppm(2C),62.8ppm(1C),25.6ppm～35.7ppm(7C)。
實(shí)施例4化合物6的制備
向1L反應(yīng)釜中加入66g淡黃色油狀液體(化合物5，0.28mol計(jì))和300ml干燥二氯甲烷，攪拌溶清，10℃下緩慢滴加83g三溴化磷，加完后維持反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)液倒入500g冰水中,并用200g乙酸乙酯萃取，濃縮有機(jī)相，油狀物減壓精餾得到44g無色油狀液體(b.p.:198℃,1atm),純度：96％，收率：54％。
實(shí)施例5化合物6的制備
向1L反應(yīng)釜中加入103g 2,4,6三氯[1,3,5]三嗪(TCT)0.308mol、67.5g二甲基甲酰胺(DMF)0.924mol和450ml二氯甲烷，并在25℃下攪拌30分鐘后，加入31.7g溴化鈉0.308mol，繼續(xù)在25℃下攪拌6小時(shí)，再將上述66g淡黃色油狀液體(化合物5，0.28mol計(jì))滴加到反應(yīng)液中，并保持?jǐn)嚢?小時(shí)到反應(yīng)完全，反應(yīng)液用100ml水洗滌兩次，分離有機(jī)相，有機(jī)相蒸餾除去溶劑二氯甲烷后，減壓精餾得到58g無色油狀液體(b.p.:198℃,1atm),純度：98％，收率：65％。實(shí)施例6化合物6的制備
向1L反應(yīng)釜中加入103g 2,4,6三氯[1,3,5]三嗪0.308mol、67.5g二甲基甲酰胺0.924mol，并在90℃下攪拌30分鐘后，加入31.7g溴化鈉0.308mol，繼續(xù)在90℃下攪拌6小時(shí)，再將上述66g淡黃色油狀液體(化合物5，0.28mol計(jì))滴加到反應(yīng)液中，并保持?jǐn)嚢?小時(shí)到反應(yīng)完全，反應(yīng)液加100ml水和100ml乙酸乙酯，分離有機(jī)相，洗滌兩次，有機(jī)相蒸餾除去溶劑后，減壓精餾得到78g無色油狀液體(b.p.:198℃,1atm),純度：98.2％，收率：89％。
實(shí)施例7化合物6的制備
向1L反應(yīng)釜中加入66g淡黃色油狀液體(化合物5，0.28mol計(jì))和450ml二氯甲烷，在25℃下依次加入106g 2,4,6三氯[1,3,5]三嗪(0.32mol)、70g二甲基甲酰胺(0.94mol)和33g溴化鈉(0.31mol)，繼續(xù)在25℃下攪拌8小時(shí)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液用100ml水洗滌兩次，分離有機(jī)相，有機(jī)相蒸餾除去溶劑二氯甲烷后，減壓精餾得到79g無色油狀液體(b.p.:198℃,1atm),純度：98.7％，收率：90％，核磁表征結(jié)果如下：
1H NMR(CDCl3):7.27–7.22(m,2H),7.18–7.16(m,3H),3.42–3.36(m,6H),2.64–2.60(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.68–1.52(m,6H),1.48–1.33(m,4H)；
13C NMR(CDCl3):142.4ppm,128.3ppm,128.1ppm,125.6ppm,70.6ppm,70.6ppm,35.6ppm,32.7ppm,32.4ppm,29.5ppm,29.3ppm,27.9ppm,27.2ppm,25.3ppm。
實(shí)施例8化合物6的制備
向1L反應(yīng)釜中加入118g 2,4,6三氯[1,3,5]三嗪(0.35mol)、78g二甲基甲酰胺(1.06mol)和450ml二氯甲烷，并在25℃下攪拌30分鐘后，加入62g溴化鈉(0.61mol)，繼續(xù)在25℃下攪拌6小時(shí)，再將上述66g淡黃色油狀液體(化合物5，0.28mol計(jì))緩慢滴加到反應(yīng)液中，并保持?jǐn)嚢?小時(shí)到反應(yīng)完全，反應(yīng)液用100ml水洗滌兩次，分離有機(jī)相，有機(jī)相蒸餾除去溶劑二氯甲烷后，減壓精餾得到72g無色油狀液體(b.p.:198℃,1atm),純度：98.5％，收率：85％，核磁表征結(jié)果如下：
1H NMR(CDCl3):7.27–7.22(m,2H),7.18–7.16(m,3H),3.42–3.36(m,6H),2.64–2.60(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.68–1.52(m,6H),1.48–1.33(m,4H)；
13C NMR(CDCl3):142.4ppm,128.3ppm,128.1ppm,125.6ppm,70.6ppm,70.6ppm,35.6ppm,32.7ppm,32.4ppm,29.5ppm,29.3ppm,27.9ppm,27.2ppm,25.3ppm。