本發(fā)明屬于有機化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法。

背景技術(shù)：

6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛是一種新型的鹵代煙酸衍生物。鹵代煙酸衍生物具有其特殊的藥用活性和化學(xué)性質(zhì)，應(yīng)用前景非常廣闊。鹵代煙酸衍生物可抑制細菌輔酶的合成；可用作抗脂肪分解劑，降低血液中的膽固醇。鹵代煙酸衍生物可抑制異丙腎上腺素-酒石酸鹽對心肌的破壞，保護心臟；可合成新穎的腦部化學(xué)傳遞系統(tǒng)，等等。因此，開發(fā)高效、低成本、綠色環(huán)保的鹵代煙酸衍生物合成工藝，使其能應(yīng)用于工業(yè)化，意義深遠。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，大大縮短了合成路線，除純化過程中產(chǎn)生少量的活性炭殘渣外，無其它不污染環(huán)境的三廢產(chǎn)生，且產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，包括以下步驟：

（1）關(guān)環(huán)：2-氧代戊二酸二甲酯與原甲酸三乙酯反應(yīng)得4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯；

（2）氯化：所述4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯與三氯氧磷反應(yīng)得4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯；

（3）醚化：所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯與甲醇和甲醇鈉反應(yīng)得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯；

（4）還原：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯與硼氫化鈉反應(yīng)得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇；

（5）氧化：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇與2-碘?；郊姿岱磻?yīng)得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛；

（6）水解：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛與氫鹵酸反應(yīng)得所述6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛。

本發(fā)明所述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，合成方法簡單、易操作，通過關(guān)環(huán)、氯化、醚化、還原、氧化和水解六步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛。為該產(chǎn)品的合成提供了一條合成路徑，為工業(yè)化生產(chǎn)提供理論和實驗依據(jù)，合成過程無污染環(huán)境的三廢產(chǎn)生，十分環(huán)保，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。并且合成的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述關(guān)環(huán)步驟中，以乙酸酐為溶劑，先將2-氧代戊二酸二甲酯與原甲酸三乙酯以摩爾比1：1~1.5混合于乙酸酐中，又經(jīng)加熱、攪拌，濃縮反應(yīng)液后，再加入過量的氨水?dāng)嚢韬望}酸酸化；反應(yīng)結(jié)束后，混合物經(jīng)過濾、干燥得所述4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述氯化步驟中，以N，N-二甲基苯胺為溶劑，將所述4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯溶于N，N-二甲基苯胺后，加入至過量的三氯氧磷中，回流反應(yīng)4~6 h；反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)混合物；將濃縮殘余物倒入水中，再通過乙酸乙酯萃取、干燥和硅膠層析柱純化后，得所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述醚化步驟中，以甲醇為溶劑，將所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯溶于甲醇后，0~5℃下將甲醇鈉以摩爾比0.5~1:1緩慢滴加至4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯溶液后，室溫下攪拌4~6 h進行反應(yīng)；反應(yīng)混合物經(jīng)水/乙酸乙酯混合溶液稀釋后，再經(jīng)乙酸乙酯萃取、干燥和硅膠層析柱純化后，得所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述還原步驟中，以乙醇為溶劑，將所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯溶于乙醇后，以摩爾比1~2:1加入硼氫化鈉；混合物40~60℃下攪拌反應(yīng)過夜后，濃縮溶劑并使用硅膠層析柱純化后，得所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述氧化步驟中，以乙腈為溶劑，將所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇溶于乙腈后，以摩爾比1~3:1加入2-碘?；郊姿?；混合物在40~60℃下攪拌過夜后，冷卻至室溫、過濾；濾液濃縮、干燥和使用硅膠層析柱純化后，得所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述水解步驟中，將所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛溶于過量的氫鹵酸中，于100~120℃下攪拌過夜；將混合溶液pH調(diào)至2~3；再經(jīng)乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮和硅膠層析柱純化后，得所述6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述純化為硅膠層析柱純化。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述氫鹵酸包括鹽酸和氫溴酸。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述室溫為15~25℃；所述過夜指處理10-24 h。

有益效果：本發(fā)明具有以下優(yōu)點：本發(fā)明所述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，合成方法簡單、易操作，提供了一條制備6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的合成途徑，為工業(yè)化生產(chǎn)提供理論和實驗依據(jù)，合成過程無污染環(huán)境的三廢產(chǎn)生，十分環(huán)保，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。并且合成的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的合成路線圖；

圖2為本發(fā)明所述核磁檢測結(jié)果。

具體實施方式

下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發(fā)明，這些實施例只是為了說明問題，并不是一種限制。

實施例1

如圖1所示6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，包括以下步驟：

（1）關(guān)環(huán)

將2-氧代戊二酸二甲酯（A）（460.0g，2.64mol）與原甲酸三乙酯（391.0g，2.64mol）溶于380mL乙酸酐中，130℃下攪拌3小時后，85℃下將反應(yīng)混合物體積濃縮至300mL。攪拌下緩慢加入700mLNH₃·H₂O，1h后，反應(yīng)混合物用1800mL，6mol/L的HCl進行酸化。過濾、收集沉淀，干燥得230g產(chǎn)物4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯（B），產(chǎn)率52%。

（2）氯化

將4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯（B）（230.0g，1.36mol）溶于N，N-二甲基苯胺（329.0g，2.72mol）后，加入至1.5L三氯氧磷（POCl₃）中，混合物回流反應(yīng)。5 h后將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物倒入至水中，使用乙酸乙酯萃取，萃取3次，每次1L（1L×3）。有機層干燥后，濃縮到520mL后使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=50:1）純化后得到170.0g產(chǎn)物4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯（C），產(chǎn)率61%。

（3）醚化

將4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯（C）（160.0g，0.78mol）溶于1.5L甲醇后，0℃下將甲醇鈉（NaOCH₃）（42.0g，0.78mol）緩慢滴加至上述溶液后，混合物在室溫下攪拌。5小時后，使用1.6L水/乙酸乙酯稀釋上述反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取，萃取3次，每次1.5L。有機層干燥后使用硅膠層析柱（流動相為石油醚：乙酸乙酯=20:1）純化后得到90.0g產(chǎn)物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯（D），產(chǎn)率57%。

（4）還原

將產(chǎn)物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯（D）（20.0g，0.100mol）溶于500mL乙醇后，加入NaBH₄（5.7g，0.149mol）。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌10小時后，濃縮溶劑至100mL、使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=2:1）純化后得到9.2g產(chǎn)物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇（E），產(chǎn)率53%。

（5）氧化

將產(chǎn)物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇（E）（9.2g，0.053mol）溶于50mL乙腈后，加入2-碘?；郊姿幔↖BX）（31.6g，0.106mol）?；旌衔镌?0℃下攪拌12 h后，冷卻至室溫、過濾。得到的濾液濃縮、干燥和使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=8:1）純化后得到7.2g產(chǎn)物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛（F），產(chǎn)率79%。

（6）水解

將產(chǎn)物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛（F）（7.2g，0.042mol）溶于400mL的48%HCl中，混合物在120℃下攪拌過夜后，將混合物pH調(diào)至3。反應(yīng)混合物乙酸乙酯萃取，萃取3次，每次500mL，有機層經(jīng)干燥、濃縮后使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=2:1）純化后得到5.0g最終產(chǎn)物6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛（G），產(chǎn)率76%。并且如圖2所示，最終產(chǎn)物6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛的純度為95%。

實施例2

一種6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，包括以下步驟：

(1)關(guān)環(huán)

將A(460.0 g，2.64 mol)與原甲酸三乙酯(586.5 g，3.96 mol)溶于690mL乙酸酐中，150℃下攪拌4小時后，100℃下將反應(yīng)混合物體積濃縮至600 mL。攪拌下緩慢加入920 mL NH₃·H₂O,1 小時后，反應(yīng)混合物用2.3 L 5 mol/L的HCl進行酸化。過濾、收集沉淀，干燥得243.0 g產(chǎn)物B，產(chǎn)率 55%。

(2)氯化

將B(243.0 g，1.44 mol)溶于N,N-二甲基苯胺(486.0 g，4.02 mol)后，加入至2 L三氯氧磷(POCl₃)中，混合物回流反應(yīng)。6 h后將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物倒入至水中，使用乙酸乙酯萃?。?00 mL×3）。有機層干燥后，濃縮到500 mL后使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=50:1）純化后得到176.0 g產(chǎn)物C，產(chǎn)率 60%。

（3）醚化

將C(176.0 g，0.86 mol)溶于2.1 L甲醇后，3℃下將甲醇鈉(NaOCH₃)(23.0 g，0.43 mol)緩慢滴加至上述溶液后，混合物在室溫下攪拌。6 小時后，使用2.5 L水/乙酸乙酯稀釋上述反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取(2.0 L×3)。有機層干燥后使用硅膠層析柱（流動相為石油醚：乙酸乙酯=25:1）純化后得到104.0 g產(chǎn)物D，產(chǎn)率 60%。

(4)還原

將產(chǎn)物D(20.0 g，0.100 mol)溶于400 mL 乙醇后，加入NaBH₄(7.6 g，0.200 mol)。反應(yīng)混合物在40℃下攪拌10 h后，濃縮溶劑至100 mL、使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=3:1）純化后得到10.4 g產(chǎn)物E，產(chǎn)率 60%。

(5)氧化

將產(chǎn)物E(10.0 g，0.058 mol)溶于80 mL乙腈后，加入2-碘?；郊姿?IBX) (51.9 g，0.174 mol)?；旌衔镌?0℃下攪拌12 h后，冷卻至室溫、過濾。得到的濾液濃縮、干燥和使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=10:1）純化后得到7.9 g產(chǎn)物F，產(chǎn)率 80%。

(6)水解

將產(chǎn)物F(7.0 g，0.040 mol)溶于420 mL 40% HCl中，混合物在120℃下攪拌12 h后，將混合物pH調(diào)至3。乙酸乙酯(500 mL×3)萃取反應(yīng)混合物,有機層經(jīng)干燥、濃縮后使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=4:1）純化后得到5.0 g最終產(chǎn)物G, 產(chǎn)率 80%。

實施例3

一種6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，包括以下步驟：

(1)關(guān)環(huán)

將A(460.0 g，2.64 mol)與原甲酸三乙酯(488.0 g，3.30 mol)溶于500 mL乙酸酐中，100℃下攪拌2 h后，80℃下將反應(yīng)混合物體積濃縮至450 mL。攪拌下緩慢加入700 mL NH₃·H₂O,1小時后，反應(yīng)混合物用2.0 L 6 mol/L的 HCl進行酸化。過濾、收集沉淀，干燥得199.0 g 產(chǎn)物B，產(chǎn)率 45%。

(2)氯化

將B(199.0 g，1.18 mol)溶于N,N-二甲基苯胺(285.4 g，2.36 mol)后，加入至1.6 L三氯氧磷(POCl₃)中.混合物回流反應(yīng)。4 h后將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物倒入至水中，使用乙酸乙酯萃?。?.0 L×3）。有機層干燥后，濃縮到500 mL后使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=60:1）純化后得到168.7 g產(chǎn)物C，產(chǎn)率 70%。

（3）醚化

將C(168.7 g，0.82 mol)溶于1.35 L甲醇后，5℃下將甲醇鈉(NaOCH₃)（33.2 g，0.62 mol）緩慢滴加至上述溶液后，混合物在室溫下攪拌。4小時后，使用水/乙酸乙酯1.7 L稀釋上述反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取(1.2 L×3)。有機層干燥后使用硅膠層析柱（流動相為石油醚：乙酸乙酯=15:1）純化后得到83.3 g產(chǎn)物D，產(chǎn)率 51%。

(4)還原

將產(chǎn)物D(20.0 g，0.10 mol)溶于600 mL 乙醇后，加入NaBH₄(3.8 g，0.10 mol)。反應(yīng)混合物在60℃下攪拌12 h后，濃縮溶劑至120mL、使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=2:1）純化后得到8.68g產(chǎn)物E，產(chǎn)率 50%。

(5)氧化

將產(chǎn)物E(8.0 g，0.046 mol)溶于40 mL乙腈后，加入2-碘?；郊姿?IBX) (13.7 g，0.046 mol)?；旌衔镌?0℃下攪拌12 h后，冷卻至室溫、過濾。得到的濾液濃縮、干燥和使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=6:1）純化后得到5.5 g產(chǎn)物F，產(chǎn)率 70%。

(6)水解

將產(chǎn)物F(5.0 g，0.029 mol)溶于200 mL 50% HCl中，混合物在100℃下攪拌10 h后，將混合物pH調(diào)至2。乙酸乙酯(250 mL×3)萃取反應(yīng)混合物,有機層經(jīng)干燥、濃縮后使用硅膠層析柱（流動相石油醚：乙酸乙酯=1:1）純化后得到3.2 g最終產(chǎn)物G, 產(chǎn)率 70%。

以上所述僅是發(fā)明的幾個實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。