本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的方法。

2、

背景技術(shù)：

尼達(dá)尼布是VEGFR、PDGFR、FGFR和FLT3多種激酶抑制劑，由勃林格殷格翰研發(fā)的一種用于治療特發(fā)性肺纖維化的藥物，于2014.10由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首先批準(zhǔn)上市。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病預(yù)后不良，早期病例即使對(duì)激素治療有反應(yīng)，生存期一般也僅有5年。

目前的現(xiàn)有技術(shù)中，如WO2009071524中就介紹了關(guān)于尼達(dá)尼布及其中間體的制備方法，但是制備方法繁瑣，收率低，并且光學(xué)純度低。CN102267934A中介紹了6-甲氧基羰基吲哚酮的制備方法，但是該方法使用金屬催化還原(鈀碳或雷尼鎳)容易發(fā)生重金屬殘留，處理不當(dāng)帶到最終產(chǎn)品可對(duì)人產(chǎn)生傷害，且因?yàn)樾枰獨(dú)浠€原，使用了氫化釜需要高壓氫化，易發(fā)生爆炸不安全。

3、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種合成簡(jiǎn)單、安全、易于放大生產(chǎn)的2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的制備方法，具體技術(shù)方案如下：

(a)3-氨基苯甲酸與鹽酸羥胺在活化劑作用下，進(jìn)行酯化反應(yīng)得到(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸；

(b)(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸在硫酸條件下脫水，發(fā)生親電取代反應(yīng)得到2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸；

(c)2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸發(fā)生還原反應(yīng)，用酸調(diào)節(jié)pH，再進(jìn)行萃取得到2-羰基吲哚酮-6-羧酸；

(d)2-羰基吲哚酮-6-羧酸在活化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)得到2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯。

所述步驟a中的活化劑為三氟乙醛、三溴乙醛或三氯乙醛，優(yōu)選三氯乙醛；反應(yīng)溫度為40～100℃，優(yōu)選80～90℃；反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，優(yōu)選2～4小時(shí)；3-氨基苯甲酸與活化劑的摩爾比為1:1～1:2，優(yōu)選1:1.1～1:1.2。

所述步驟b中的反應(yīng)溫度為40～110℃，優(yōu)選70～90℃；反應(yīng)時(shí)間為8～24小時(shí)，優(yōu)選10～14小時(shí)。

所述步驟c的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、DMF中的一種或多種，優(yōu)選甲醇；使用的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或醋酸，優(yōu)選鹽酸；調(diào)節(jié)pH為0-5，優(yōu)選1～2；使用的萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯，優(yōu)選二氯甲烷；萃取次數(shù)為1-5次，優(yōu)選2～3次；反應(yīng)溫度為40～80℃，優(yōu)選50～60℃；反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)，優(yōu)選3～4小時(shí)。

所述步驟d的活化劑為三氯氧磷、草酰氯或氯化亞砜，優(yōu)選氯化亞砜；2-羰基吲哚酮-6-羧酸與活化劑的摩爾比為1:1～1:3，優(yōu)選1:1.1～1:1.5；打漿溶劑為甲醇、乙醇、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷的一種或多種，優(yōu)選甲醇；反應(yīng)溫度為20～65℃，優(yōu)選55～60℃；反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，優(yōu)選4～6小時(shí)。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1)本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于操作和控制；

2)本發(fā)明的反應(yīng)步驟的收率高；

3)本發(fā)明反應(yīng)原料易得，成本低；

4)本發(fā)明無(wú)需使用鈀碳或重金屬還原劑，減少重金屬對(duì)環(huán)境的污染；

5)本發(fā)明生產(chǎn)工藝可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，可以進(jìn)行百公斤級(jí)生產(chǎn)。

4、具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1 2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的制備

1、(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸的制備

在5L反應(yīng)瓶中加入1.5L水，1kg硫酸鈉，水和三氯乙醛(180.4g，1.1mol)，緩慢的加入3-氨基苯甲酸(137g，1mol)和鹽酸的混合液，攪拌加入鹽酸羥胺的水溶液(6mol/L，500ml)，升溫至100度。攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完畢，自然降至室溫析出固體，抽濾，固體用水洗滌，60℃鼓風(fēng)干燥至干，得白色晶狀固體(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸142g，收率68％。

2、2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸的制備

將200ml硫酸加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸(100g，0.48mol)，攪拌，升溫至70度，攪拌14小時(shí)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢滴加到1L的水中，析出固體，抽濾，烘干后得產(chǎn)品2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸52g，收率56％。

3、2-羰基吲哚酮-6-羧酸的制備

將2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸溶解到500ml甲醇中，緩慢滴加水合肼(60ml)，攪拌升溫到60度。反應(yīng)4小時(shí)后蒸出甲醇，加入加入稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為2-3，用DCM(500ml)萃取三次，合并有機(jī)相，蒸干后出固體，過(guò)濾得2-羰基吲哚酮-6-羧酸45g，收率：69％。

4、2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的制備

將2-羰基吲哚酮-6-羧酸(40g，0.23mol)加入反應(yīng)瓶中，加入甲醇200ml中，攪拌，緩慢滴加氯化亞砜(32g，0.27mol)，升溫到60度。反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完全后，蒸干，用甲醇打漿，過(guò)濾，烘干得2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯40g，收率：93％。

1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：

10.53(s,1H)，7.57(dd,J＝7.72Hz，J＝2.88Hz，1H)，7.34(d,J＝7.72Hz，2H)，3.84(s,3H)，3.57(s,1H)。