本發(fā)明描述了用于制備呋咯地辛(forodesine)的新方法。

背景技術(shù)：

呋咯地辛或7-[(2s，3s，4r，5r)-3，4-二羥基-5-(羥基甲基)-2-吡咯烷基]-1，5-二氫吡咯并[2，3-e]嘧啶-4-酮是嘌呤核苷磷酸化酶的抑制劑。目前正在開發(fā)其作為外周t細胞淋巴瘤的治療。

wo99/19338描述了包括呋咯地辛在內(nèi)的作為一類新的核苷代謝抑制劑的化合物類別。教導(dǎo)了這些化合物作為嘌呤核苷磷酸化酶的抑制劑有效地抑制t細胞功能和治療由原生動物寄生蟲引起的感染。

wo00/61783描述了許多用于制備wo99/19338中描述的分子的方法。所公開申請第23頁上的反應(yīng)方案3描述了呋咯地辛的合成，其特征在于在最終步驟中除去兩個酸不穩(wěn)定的保護基以產(chǎn)生鹽酸鹽。

呋咯地辛是特別難以以商業(yè)規(guī)模制備的分子。目前的制備方法需要在-55℃的低溫條件下進行偶聯(lián)反應(yīng)。隨后的步驟涉及使用高壓氫化反應(yīng)。這樣的極端反應(yīng)條件提出了安全問題，特別是在大規(guī)模進行時。此外，反應(yīng)產(chǎn)物的純化是極大的挑戰(zhàn)。所有這些的影響是在制備工廠需要更復(fù)雜和昂貴的設(shè)備；所有這些都增大了患者的商品成本。因此，探求新的制備方法。

出人意料地，已經(jīng)發(fā)明了新路線，其更短，更便宜，危險性更小，并且提供了提高的總產(chǎn)率，同時依然符合所需的純度譜(purityprofile)。

目前的制備方法在圖1中描述。

在圖中，使用了以下首字母縮略詞，其中ncs是n-氯代琥珀酰亞胺，otbdms是叔丁基二甲基甲硅烷氧基保護基，mtbe是甲基叔丁基醚，(boc)2o是二碳酸二叔丁酯，且boc是叔丁氧基羰基保護基。

在該方法中特別有問題的是需要在極低的溫度下進行方法步驟(iii)的偶聯(lián)。在除去其他酸不穩(wěn)定的保護基之前，除去芐氧基甲基(benxylyoxymethyl，bom)保護基的方法步驟(v)氫化反應(yīng)提出了另一些挑戰(zhàn)。

進行需要高壓環(huán)境的氫化反應(yīng)需要專門的設(shè)備。這樣的設(shè)備是昂貴的，增大了所生產(chǎn)材料的成本。盡管使用了專門的設(shè)備，但安全問題仍然無法消除。雖然bom在某些情況下可以是酸不穩(wěn)定的，但是利用酸處理圖1中描述的分子的類似物總是導(dǎo)致保護基的不完全去除，導(dǎo)致大量部分地去保護的雜質(zhì)。這使得純化非常困難，并且降低了步驟的總產(chǎn)率。

已經(jīng)開發(fā)了圖2中描述的新的改進方法：

新路線有很多明顯的優(yōu)點。偶聯(lián)反應(yīng)(ix)在較暖的-15℃下進行，而不是先前所需的-55℃的有挑戰(zhàn)的低溫條件。其中去掉了氫化步驟，避免了對危險的高壓條件的需要。這也使得整個方法更加快速和便宜；不僅條件具有挑戰(zhàn)性，而且大量使用的試劑如鈀也是昂貴且具有環(huán)境挑戰(zhàn)性的。

移除bom保護基的經(jīng)典方法是通過催化氫化。然而，已知其在酸性條件下不穩(wěn)定。由于這個原因，先前曾嘗試在與三個酸不穩(wěn)定保護基同時移除bom。這一直是不成功的，因為用酸處理通常導(dǎo)致不完全的去保護，得到產(chǎn)物的混合物。這導(dǎo)致棘手的純化和降低的產(chǎn)率。出人意料地，在本文中描述的特定條件下，可以以更高的產(chǎn)率實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，而無困難的純化。以等于或高于先前路線獲得之材料的純度獲得終產(chǎn)物。

本發(fā)明提供了：

用于制備式(i)化合物的方法，

其包括用濃酸處理式(ii)化合物

優(yōu)選地，所述酸是濃鹽酸。

在一個實施方案中，在乙醇中用濃鹽酸(濃hcl)處理式(ii)化合物16小時，然后加熱至40℃再持續(xù)8小時。

在本發(fā)明的另一些實施方案中，在分離反應(yīng)產(chǎn)物之前將反應(yīng)混合物加熱至90至100℃持續(xù)一段時間。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，在分離反應(yīng)產(chǎn)物之前用氫氧化銨處理反應(yīng)混合物。

在一個優(yōu)選實施方案中，在室溫下在乙醇中用濃鹽酸(濃hci)處理式(ii)化合物16至24小時。

在另一個優(yōu)選實施方案中，通過離子交換和從乙醇中重結(jié)晶來純化反應(yīng)產(chǎn)物。

優(yōu)選的重結(jié)晶條件是在高溫下將呋咯地辛產(chǎn)物溶解在稀hcl水溶液中。合適的溫度是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在一個實施方案中，使用45℃的溫度。將溶液冷卻至20℃，并且在至少1小時中添加乙醇。然后用呋咯地辛hcl接種混合物。將所得漿液在20℃下攪拌8小時，然后冷卻至2℃再持續(xù)1.5小時。通過過濾分離產(chǎn)物，用冷乙醇洗滌兩次，然后干燥。

合適的離子交換劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括na⁺形式的dowex50wx4樹脂。

本發(fā)明還提供了通過使式(vii)化合物與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)的式(ii)化合物的合成

反應(yīng)優(yōu)選在-10℃至-20℃下在甲基叔丁基醚和庚烷中進行。

本發(fā)明還提供了以下式(vii)化合物的合成：

通過使式(iv)化合物與合適的堿反應(yīng)，

以形成

隨后使其在合適的溶劑中在0℃至-50℃的溫度下與式(iii)化合物反應(yīng)

合適的堿包括烷基鋰試劑，例如丁基鋰或己基鋰。優(yōu)選的堿是己基鋰。

合適的溶劑包括甲苯和甲基叔丁基醚。反應(yīng)的優(yōu)選溫度范圍為-5至-45℃。更優(yōu)選的溫度范圍為-10至-20℃。最優(yōu)選的溫度為-15至-17℃。

起始物料(iii)和(iv)可通過wo00/61783中描述的合成路線獲得。

實施例

所有試劑均獲自sigma-aldrichcompanyltd.。

實施例1

階段1.(iii)的制備

在20℃下在90分鐘的時間中將甲苯溶液中的式(iii)化合物(約130g)添加到甲苯中的n-氯代琥珀酰亞胺的混懸液中。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時，然后冷卻至0℃并且再攪拌1小時。通過過濾除去沉淀的琥珀酰亞胺副產(chǎn)物，將過濾的溶液直接添加到含有四丁基溴化銨的45％氫氧化鉀(水)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，并且通過gc分析證實反應(yīng)完成。然后將水添加到兩相混合物中以溶解無機沉淀，并用添加氯化鈉的28％氫氧化銨/乙酸緩沖液混合物洗滌甲苯產(chǎn)物溶液。在相分離之后，將有機相溶液用三乙胺穩(wěn)定。添加硫酸鎂以干燥溶液。過濾后，通過r.o.e.和gc純度確定(iii)的產(chǎn)率。

階段2.(ii)的制備

階段2a.鋰化

將mtbe中的式(iv)化合物(約200g)的混懸液冷卻至-15℃，用在2小時中添加的正己基鋰(己烷中2.5m)處理，將反應(yīng)混合物保持在-15℃。然后將混合物在-15℃下攪拌3小時。

階段2b.與(iv)偶聯(lián)

在鋰化完成之后，將甲苯溶液中的式(iii)化合物添加到反應(yīng)混合物中，將內(nèi)容物保持在-15℃。然后將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1.5小時。

階段2c.boc酸酐淬滅

在-15℃下將mtbe中的二碳酸二叔丁酯溶液添加到上述反應(yīng)混合物中。將溶液再攪拌30分鐘。

后處理和純化

通過添加ro水淬滅反應(yīng)混合物，然后過濾。分離水層并丟棄。有機層再次用水洗滌。將有機層濃縮至低體積，并且將溶劑替換為庚烷。將混合物攪拌16小時，并且再次過濾。

使溶液通過硅膠柱并用庚烷洗脫。所得溶液用木炭處理，攪拌3小時，然后過濾。產(chǎn)物(ii)以庚烷中的溶液進入下一階段。

階段3.粗制呋咯地辛(ia)的制備

階段3.用濃hcl去保護

將濃鹽酸添加到庚烷中的(ii)中并且攪拌混合物。分離出酸相，并且在環(huán)境溫度下攪拌16小時。然后將溶液加熱至40℃持續(xù)6小時。然后在減壓下將水蒸餾出，直至最小體積。

然后添加乙醇以使粗制呋咯地辛(ia)沉淀，將其在0-5℃冷卻后通過過濾分離。用乙醇洗滌，并在75℃的真空烘箱中干燥至恒重。

階段4a.使用離子交換柱對粗制呋咯地辛(ia)進行脫色

將粗制呋咯地辛(la)溶解在水中，并加載到新制備的離子交換柱上，所述離子交換柱含有用30％氫氧化鈉溶液活化的na⁺形式的dowex50wx4樹脂。將離子交換柱用4×100ml水洗脫，然后用4×100ml2mhcl洗脫。分別收集hcl級分，因為其含有期望產(chǎn)物。將2mhcl級分合并并且真空濃縮，添加最少的ro水以溶解殘余物。將1，4-二氧六環(huán)添加到水溶液中以使產(chǎn)物沉淀。將混合物在20℃下攪拌1.5小時。將產(chǎn)物過濾，用1，4-二氧六環(huán)洗滌并且在35℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到脫色的bcx1777。

階段4b.呋咯地辛的重結(jié)晶

將脫色的呋咯地辛添加到0.6m稀鹽酸中并加熱至45℃以溶解。將所得溶液熱過濾并且用一些ro水洗滌。將溶液冷卻至20℃，并且在至少1小時中添加乙醇。然后用呋咯地辛hcl接種混合物。將所得漿液在20℃下攪拌8小時，然后冷卻至2℃持續(xù)另外1.5小時。通過過濾分離產(chǎn)物，用冷乙醇洗滌兩次，然后在75℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到白色結(jié)晶呋咯地辛hcl(約50g)。

盡管已經(jīng)詳細地并且參考具體實施方案描述了本發(fā)明，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對其進行多種改變和修改。此外，本文中描述的所有實施方案被認為是廣泛適用的，并且適當(dāng)時可與任何和所有其他一致性實施方案組合。