本發(fā)明涉及屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種索非布韋中間體N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯的制備方法。

背景技術：

索非布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)，由Pharmasset公司研制后被吉利德收購，用于治療慢性丙肝。2013年12月6日經美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。索非布韋的結構如下：

國際專利WO2010135569，US2011251152，WO2011123645以及文獻“J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319”中報道了索非布韋的合成方法：中間體I N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸異丙酯與中間體IV(2’R)-2’-脫氧-2’-氟-2’-甲基尿苷在堿的作用下生成索非布韋。

對于索非布韋合成中的關鍵中間體I，目前報道的合成方法主要可以分為以下三種：

方法一：國際專利WO2010135569中公開的路線如下：

該路線以二氯磷酸五氟苯酯為原料，在-78℃下，首先與苯酚拼接生成相應的產物，隨后在0℃下，加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，生成外消旋的(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；彼岙惐ィ菍τ钞悩嬻w比例1:1。該路線需要在-78℃下進行，反應條件極為苛刻。

方法二：WO2011123645,US20110251152,WO2012142085等國際專利,文獻“J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319”以及CN104151352A等國內專利公開的路線如下：

該路線以苯基二氯磷酸酯為起始原料，于-55℃～-78℃下，先與L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽拼接生成相應的產物，隨后在0℃下，加入五氟苯酚，反應結束后，通過重結晶的方式，得到目標化合物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯。該條路線，第一步反應溫度仍然較為苛刻，且會產生二取代副產物，收率較低。

方法三：國內專利CN104761582公開的路線如下：

該路線仍以苯基二氯磷酸酯為起始原料，與上述路線不同的，苯基二氯磷酸酯首先在加熱回流的條件下與五氟苯酚對接，隨后在室溫下與L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽反應，經重結晶后，得到目標產物。該條路線反應條件溫和。

綜上所述，已報道的路線中仍存在反應條件苛刻，設備要求高以及收率低等問題，又鑒于近些年來丙肝的感染率在逐年上升，丙肝治療藥物也越來越受到科學家的關注，因此開發(fā)一種更為簡便、適用于工業(yè)化生產的索非布韋關鍵中間體I的合成路線是十分必要的。

技術實現(xiàn)要素：

為了解決上述技術中存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種整體路線反應條件溫和、反應收率高、后處理簡單方便、適合工業(yè)化大規(guī)模生產的索非布韋中間體N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸異丙酯的制備方法。

為實現(xiàn)上述技術目的，本發(fā)明采用以下的技術方案：

索非布韋中間體N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯的制備方法，包括如下合成路線：

所述制備方法具體包括如下步驟：

a)將式III所示的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與三氯氧磷在有機溶劑中、堿性條件、-5～5℃條件下反應1～3小時，過濾除去不溶物，濾液濃縮得到式II所示的粗產品，粗產品不做進一步處理，直接用于下一步反應；

b)將步驟a)所得的式II所示的粗產品，溶于有機溶劑，堿性條件下，首先-5～5℃條件下加入苯酚，室溫下攪拌反應1～5小時；隨后-5～5℃條件下加入五氟苯酚與堿性物質的有機溶液，室溫下反應1～8小時；萃取，減壓濃縮濾液；

或者，將步驟a)所得的式II所示的粗產品，溶于有機溶劑，堿性條件下，首先-5～5℃條件下加入五氟苯酚，室溫下攪拌反應1～8小時；隨后-5～5℃條件下加入苯酚與堿性物質的有機溶液，室溫下反應1～5小時；萃取，減壓濃縮濾液；

c)將步驟b)濃縮所得的殘渣進行重結晶處理，得到式I所示的目標產物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯。

其中，步驟a)中，所述有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑，優(yōu)選乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚。

步驟a)中，L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與三氯氧磷的投料摩爾比為1:1～3:1，優(yōu)選1:1～1.3:1；L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與堿的投料摩爾比為1:1～10:1，優(yōu)選1:1～5:1。

步驟b)中，所述有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷。

步驟b)中，投料順序可以為先加入苯酚，再加入五氟苯酚；或者先加入五氟苯酚，再加入苯酚。

步驟b)中，式II所示粗產品與苯酚的投料摩爾比為1:1～3:1，優(yōu)選1:1～1.5:1；式II所示粗產品與五氟苯酚的投料摩爾比為1:1～5:1，優(yōu)選1:1～2:1。

步驟a)、b)中，提供堿性條件的物質為有機堿或無機堿；所述有機堿為N,N-二異丙基乙胺、N,N-二異丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一種或兩種以上任意比例的混合物；所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙二胺。

步驟c)中，重結晶處理時采用的溶劑為正庚烷與乙酸乙酯混合溶劑、正己烷與乙酸乙酯混合溶劑、正庚烷與二氯甲烷混合溶劑或正己烷與二氯甲烷混合溶劑。

作為優(yōu)選，步驟c)中，重結晶處理時采用的溶劑為正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，且正己烷與乙酸乙酯摩爾比為1:1～10:1，優(yōu)選1:1～5:1。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下創(chuàng)新點及有益效果：

(1)本發(fā)明首次以L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與三氯氧磷作為起始原料，制備了化合物II：N-二氯磷?；?L-丙氨酸異丙酯，該化合物再與苯酚、五氟苯酚在溫和的反應條件下完成拼接，得到目標產物I。本發(fā)明路線具有原創(chuàng)性。

(2)二氯磷酸五氟苯酯在室溫下與L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽反應，隨后也在室溫下完成與苯酚的拼接，有效的解決了報道路線中-78℃，極為苛刻的反應條件。步驟(a)中所得的產物，無需精制，直接用于下一步反應，最終產物經重結晶即可得到純品。整條路線，反應溫和，后處理簡單方便，適合工業(yè)化大規(guī)模生產。

具體實施方式

下面結合實施例，進一步闡述本發(fā)明。在下面的詳細描述中，只通過說明的方式描述了本發(fā)明的某些示范性實施例。毋庸置疑，本領域的普通技術人員可以認識到，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以用各種不同的方式對所描述的實施例進行修正。

實施例1：

第一部份：N-二氯磷?；?L-丙氨酸異丙酯(II)的制備

步驟a)、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(8.4g，50mmol)，加入乙醚100ml，冰浴降溫，控制溫度0℃，緩慢滴加三氯氧磷(7.7g，50mmol)，滴加完畢，再緩慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完畢，保溫反應1小時，反應結束后，逐漸升至室溫，抽濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到黃色固體(式II所示化合物)，該粗產品無需精制，直接用于下一步反應；

第二部分：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯的制備

步驟b)、將步驟a)中的式II所示化合物粗產品(12.4g，50mmol)，加入二氯甲烷50ml，冰浴降溫，控制溫度0℃，緩慢加入苯酚(4.7g，50mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完畢，再緩慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完畢，逐漸升至室溫，室溫下反應1小時，隨后反應液冰浴降溫，逐漸加入五氟苯酚(9.2g，50mmol)以及三乙胺(10.1g，100mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完畢，室溫反應5小時。反應結束后，向反應液中加入冰水100ml，分液萃取，二氯甲烷相再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，飽和食鹽水洗滌一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮去溶劑后得到粗品；

步驟c)、將濃縮后的粗品使用正己烷：乙酸乙酯(4:1)進行重結晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯10.8g，收率48％，HPLC純度99.3％。

實施例2：

第一部份：N-二氯磷?；?L-丙氨酸異丙酯(II)的制備

步驟a)、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(8.4g，50mmol)，加入四氫呋喃100ml，冰浴降溫，控制溫度0℃，緩慢滴加三氯氧磷(7.7g，50mmol)，滴加完畢，再緩慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完畢，保溫反應1小時，反應結束后，逐漸升至室溫，抽濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到黃色固體(式II所示化合物)，該粗產品無需精制，直接用于下一步反應；

第二部分：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯的制備

步驟b)、將步驟a)中的式II所示化合物粗產品(12.4g，50mmol)，加入二氯甲烷50ml，冰浴降溫，控制溫度0℃，緩慢加入五氟苯酚(9.2g，50mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完畢，再緩慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完畢，逐漸升至室溫，室溫下反應1小時，隨后反應液冰浴降溫，逐漸加入苯酚(4.7g，50mmol)以及三乙胺(10.1g，100mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完畢，室溫反應5小時。反應結束后，向反應液中加入冰水100ml，分液萃取，二氯甲烷相再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，飽和食鹽水洗滌一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮去溶劑后得粗品；

步驟c)、將濃縮后的粗品使用正己烷：乙酸乙酯(4:1)進行重結晶，乙酸乙酯(4:1)進行重結晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯10.4g，收率46％，HPLC純度99.2％。

實施例3：

第一部份：N-二氯磷?；?L-丙氨酸異丙酯(II)的制備

步驟a)、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(10.0g，50mmol)，加入四氫呋喃100ml，冰浴降溫，控制溫度0℃，緩慢滴加三氯氧磷(7.7g，50mmol)，滴加完畢，再緩慢滴加N,N-二異丙基乙二胺(14.4g，100mmol)，滴加完畢，保溫反應1小時，反應結束后，逐漸升至室溫，抽濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到黃色固體(式II所示化合物)，該粗產品無需精制，直接用于下一步反應；

第二部分：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯的制備

步驟b)、將步驟a)中的式II所示化合物粗產品(12.4g，50mmol)，加入二氯甲烷50ml，冰浴降溫，控制溫度0℃，緩慢加入五氟苯酚(9.2g，50mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完畢，再緩慢滴加N,N-二異丙基乙二胺(14.4g，100mmol)，滴加完畢，逐漸升至室溫，室溫下反應1小時，隨后反應液冰浴降溫，逐漸加入苯酚(4.7g，50mmol)以及N,N-二異丙基乙二胺(14.4g，100mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完畢，室溫反應5小時。反應結束后，向反應液中加入冰水100ml，分液萃取，二氯甲烷相再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，飽和食鹽水洗滌一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮去溶劑后得粗品；

步驟c)、將濃縮后的粗品使用正己烷：乙酸乙酯(4:1)進行重結晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯9.9g，收率44％，HPLC純度98.8％。

實施例4：

第一部份：N-二氯磷?；?L-丙氨酸異丙酯(II)的制備

步驟a)、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(10.0g，50mmol)，加入乙醚100ml，冰浴降溫，控制溫度0℃，緩慢滴加三氯氧磷(7.7g，50mmol)，滴加完畢，再緩慢滴加N,N-二異丙基乙二胺(14.4g，100mmol)，滴加完畢，保溫反應1小時，反應結束后，逐漸升至室溫，抽濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到黃色固體，該粗產品無需精制，直接用于下一步反應；

第二部分：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯(I)的制備

步驟b)、步驟a)中的式II所示化合物粗產品(12.4g，50mmol)，加入二氯甲烷50ml，冰浴降溫，控制溫度0℃，緩慢加入苯酚(4.7g，50mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完畢，再緩慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，滴加完畢，逐漸升至室溫，室溫下反應1小時，隨后反應液冰浴降溫，逐漸加入五氟苯酚(9.2g，50mmol)以及三乙胺(10.1g，100mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完畢，室溫反應5小時。反應結束后，向反應液中加入冰水100ml，分液萃取，二氯甲烷相再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，飽和食鹽水洗滌一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮去溶劑后得粗品。

步驟c)、將濃縮后的粗品使用正己烷：乙酸乙酯(4:1)進行重結晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷?；?L-丙氨酸異丙酯10.6g，收率47％，HPLC純度99.3％。

以上所述僅為本發(fā)明示意性的具體實施方式，并非用以限定本發(fā)明的范圍。任何本領域的技術人員，在不脫離本發(fā)明的構思和原則的前提下所作出的等同變化與修改，均應屬于本發(fā)明保護的范圍。