本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度尼羅替尼的制備工藝。

背景技術(shù)：

尼羅替尼(Nilotinib)，化學名為4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，其分子量為529.5，結(jié)構(gòu)式如下：

尼羅替尼是由瑞士諾華制藥公司研發(fā)的高選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑，其單鹽酸鹽一水合物于2007年10月獲美國FDA批準上市，商品名為達希納(Tasigna)，臨床用于治療甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate)失效的難治性白血病。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)尼羅替尼還能夠改善帕金森氏癥和路易體癡呆患者的認知、運動能力，市場潛力很大。

目前已報導的尼羅替尼制備方法產(chǎn)物純度偏低，雜質(zhì)含量偏高，而且產(chǎn)率很低，難以達到原料藥級別的工業(yè)化生產(chǎn)要求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對上述缺陷，提供一種高純度尼羅替尼的制備方法。

為達到上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

1)將化合物Ⅰ與化合物Ⅱ按1∶1的摩爾比溶解在非質(zhì)子性溶劑中形成混合物，然后在氮氣氛圍中和冰浴條件下向混合物中滴加強堿，滴加完畢后恢復至室溫反應10～30小時；

2)將反應液用0.5～2倍體積的乙酸乙酯稀釋，然后用飽和NaCl溶液洗滌并萃取有機層，減壓濃縮，干燥，然后將所得固體上硅膠層析柱，用二氯甲烷/甲醇混合溶液進行洗脫，洗脫液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并萃取有機層，減壓濃縮，干燥，最后將所得固體用異丙醇進行重結(jié)晶，過濾，干燥后即為高純度尼羅替尼，

其中，化合物Ⅰ的結(jié)構(gòu)式為：

化合物Ⅱ的結(jié)構(gòu)式為：

優(yōu)選地，所述非質(zhì)子性溶劑為四氫呋喃。

優(yōu)選地，所述強堿為叔丁醇鉀。

優(yōu)選地，所述二氯甲烷/甲醇混合溶液中，二氯甲烷與甲醇的體積比為10～25∶1。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明制備的尼羅替尼純度大于99.5％，單個雜質(zhì)含量小于0.1％，產(chǎn)率達65％以上，具有生產(chǎn)成本低、反應條件溫和等特點，產(chǎn)品符合原料藥級別要求，可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

以下通過實施例對本發(fā)明進行詳細地說明。

實施例1

(1)尼羅替尼的合成：6.6kg化合物Ⅰ和5kg化合物Ⅱ(摩爾比為1∶1)以及125L四氫呋喃加入到1000L密閉反應釜中，攪拌均勻，并通入氮氣置換空氣形成氮氣氛，在氮氣保護下，冰浴降溫到-5℃，緩慢加入叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(12.7kg叔丁醇鉀溶于125L四氫呋喃)，加入完畢后，體系保持室溫反應24小時，得反應液240L。

(2)化合物的純化：向反應液中加入乙酸乙酯120L稀釋，然后用飽和NaCl溶液洗滌并萃取有機層，減壓濃縮，干燥，然后將所得固體上硅膠層析柱(柱長：0.3m，固定相：200-300目硅膠)，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)混合溶液進行洗脫，洗脫液用200L飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并萃取有機層，減壓濃縮，干燥，最后將所得固體用80L異丙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，得高純度尼羅替尼7.3kg，產(chǎn)率67％，產(chǎn)品熔點235℃，HPLC檢測：產(chǎn)品純度99.58％，七個雜質(zhì)，含量分別為：0.04％，0.09％，0.03％，0.08％，0.05％，0.07％，0.06％。

實施例2

(1)尼羅替尼的合成：6.6kg化合物Ⅰ和5kg化合物Ⅱ以及200L四氫呋喃加入到1000L密閉反應釜中，攪拌均勻，并通入氮氣置換空氣形成氮氣氛，在氮氣保護下，冰浴降溫到-5℃，緩慢加入叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(12.7kg叔丁醇鉀溶于125L四氫呋喃)，加入完畢后，體系保持室溫反應30小時，得反應液310L。

(2)化合物的純化：向反應液中加入乙酸乙酯155L稀釋，然后用飽和NaCl溶液洗滌并萃取有機層，減壓濃縮，干燥，然后將所得固體上硅膠層析柱(柱長：0.3m，固定相：200-300目硅膠)，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)混合溶液進行洗脫，洗脫液用150L飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并萃取有機層，減壓濃縮，干燥，最后將所得固體用100L異丙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，得高純度尼羅替尼7.4kg，產(chǎn)率68％，產(chǎn)品熔點235℃，HPLC檢測：產(chǎn)品純度99.73％。

實施例3

(1)尼羅替尼的合成：6.6kg化合物Ⅰ和5kg化合物Ⅱ以及100L四氫呋喃加入到1000L密閉反應釜中，攪拌均勻，并通入氮氣置換空氣形成氮氣氛，在氮氣保護下，冰浴降溫到-5℃，緩慢加入叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(12.7kg叔丁醇鉀溶于125L四氫呋喃)，加入完畢后，體系保持室溫反應10小時，得反應液200L。

(2)化合物的純化：向反應液中加入乙酸乙酯400L稀釋，然后用飽和NaCl溶液洗滌并萃取有機層，減壓濃縮，干燥，然后將所得固體上硅膠層析柱(柱長：0.3m，固定相：200-300目硅膠)，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷/甲醇＝25∶1)混合溶液進行洗脫，洗脫液用300L飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并萃取有機層，減壓濃縮，干燥，最后將所得固體用60L異丙醇重結(jié)晶，過濾，干燥，得高純度尼羅替尼7.1kg，產(chǎn)率65％，產(chǎn)品熔點235℃，HPLC檢測：產(chǎn)品純度99.63％。