色瑞替尼中間體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及色瑞替尼中間體及其制備方法，以及該中間 體在合成色瑞替尼中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 色瑞替尼由諾華公司研制，商品名為Zykadia，化學(xué)名為5-氯-N2-(2-異丙氧 基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N 4- (2-(丙烷-2-磺酸基）-苯基）嘧啶-2, 4-二氨， 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 色瑞替尼是 ALK 抑制劑（Anaplastic Lymphoma Kinase)，于 2014 年 4 月 29 日經(jīng) 美國FDA批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)克唑替尼治療后病情惡化或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿拈g變性淋巴瘤 激酶陽性（ALK+)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的治療。在每日至少接受400mg色瑞 替尼治療的NSCLC患者中，無進(jìn)展生存期為7個(gè)月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括 接受克唑替尼治療后已有疾病進(jìn)展的患者，無論是否出現(xiàn)ALK耐藥突變，色瑞替尼均高度 有效。
[0005] 目前有關(guān)色瑞替尼的合成方法主要是W02008073687公開的方法，其報(bào)道的工藝 路線如下：
[0006] 以2-氯-4-氟甲苯為原料，經(jīng)硝化、異丙醇取代后得中間體11。中間體11與吡 啶-4-硼酸經(jīng)Suzuki反應(yīng)，得中間體15。中間體15經(jīng)催化氫化后，再Boc保護(hù)得中間體 12。中間體12與由2-異丙基磺?；桨放c2, 4, 5-三氯嘧啶發(fā)生取代反應(yīng)得到的中間體 III通過Buchwald-Hartwig反應(yīng)得到中間體14。最后中間體14經(jīng)三氟乙酸脫Boc保護(hù)基得 到色瑞替尼。
[0007]
[0008] 上述路線第三步的Suzuki反應(yīng)需要使用催化劑三（二亞芐基丙酮）二鈀和配體 2-二環(huán)己基膦-2 ' -6 ' -二甲氧基聯(lián)苯，這兩種試劑不僅價(jià)格昂貴，而且使用量大，與底物的 重量百分比分別達(dá)到了 40%和45% ;第四步的催化氫化反應(yīng)也需用重量比高達(dá)40%的催 化劑氧化鉬，造成原料成本過高。另外Suzuki反應(yīng)需要150°C的高溫，且對(duì)設(shè)備的密封性能 要求高，反應(yīng)條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 因此本領(lǐng)域尚需研發(fā)生產(chǎn)成本低、條件溫和、操作簡(jiǎn)便的色瑞替尼的制備方法

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)成本低、條件溫和、操作簡(jiǎn)便的色瑞替尼制備方 法及制備簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低的色瑞替尼中間體和其制備方法
[0011] 本發(fā)明的第一方面，提供一種色瑞替尼中間體，結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0012]
[0013] 式中，R 為-N02、-NH2、-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz 或-NH-Fmoc ;
[0014] R2SH或甲氧基。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，R2為苯環(huán)上鄰位、對(duì)位或間位單取代的甲氧基。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，R為-N02 ;R2為H。
[0017] 本發(fā)明的第二方面，提供第一方面所述的色瑞替尼中間體的制備方法，包括以下 步驟：
[0019] i)式1化合物與芐鹵類化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，得式2化合物；
[0020] ii)式2化合物進(jìn)行還原反應(yīng)得到式I化合物，即色瑞替尼中間體，
[0021] 各式中，X為鹵素；R、R2的定義如權(quán)利要求1所述。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述方法具有以下一個(gè)或多個(gè)特征：
[0023] (1)式1化合物與芐鹵類化合物的摩爾比為1:0. 5~3. 0 ;
[0024] (2)步驟i)反應(yīng)溫度為50~80°C ;
[0025] (3)所述取代反應(yīng)在乙腈或四氫呋喃或兩者的混合溶劑中進(jìn)行；
[0026] (4)所述還原反應(yīng)所用的還原劑為醋酸硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉中的一 種或兩種以上的組合。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，式1化合物通過以下步驟合成得到：
[0028]
[0029] 1)式3化合物經(jīng)硝化反應(yīng)生成式4化合物；
[0030] 2)式4化合物與異丙醇反應(yīng)生成式5化合物；
[0031] 3)式5化合物與4-吡啶硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成式la所示的式1化合物； 以及任選地
[0032] 4)式la所示的式1化合物經(jīng)硝基還原生成式lb所示的式1化合物；以及任選地
[0033] 5)式lb所示的式1化合物經(jīng)氨基保護(hù)生成式lc所示的式1化合物，式lc中，R3 為-Bn、-Boc、-Cbz 或-Fmoc〇
[0034] 且各式中，X表示鹵素。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述制備方法具有以下一個(gè)或多個(gè)特征：
[0036] (1)步驟1)硝化反應(yīng)所用的硝化試劑為濃硫酸和硝酸鉀、濃硫酸和濃硝酸、濃硫 酸和發(fā)煙硝酸、或者冰乙酸和濃硝酸；
[0037] (2)步驟2)在堿作用下進(jìn)行反應(yīng)，所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、鈉氫、叔丁 醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或兩種以上的組合；
[0038] (3)步驟3)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述的有機(jī)溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、二甲基 乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1，4-二氧六環(huán)與水的混合物中的一種或兩種以上的組 合；
[0039] (4)步驟3)的反應(yīng)在催化劑作用下進(jìn)行，所述的催化劑選自PdCl2 (dppf) 2、 Pd (PPh3) 4、Pd2 (dba) 3中的一種或兩種以上的組合。
[0040] 本發(fā)明的第三方面，提供一種色瑞替尼的制備方法，包括以下步驟：
[0041]
[0042] a) R為-N02、-NH2、-NH-Bn、或-NH-Cbz，式I化合物在催化氫化條件下反應(yīng)得到式 Π 化合物；或者，R為-NH-Boc或-NH-Fmoc，式I化合物在催化氫化條件下反應(yīng)后，再脫氨基 保護(hù)得到式II化合物；
[0043] b)式II化合物與式III化合物在酸性條件下反應(yīng)，得到色瑞替尼，
[0044] 式I中，R2為Η或甲氧基。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，R2為苯環(huán)上鄰位、對(duì)位或間位單取代的甲氧基。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，所述制備方法具有以下一個(gè)或多個(gè)特征：
[0047] (1)所述催化加氫是指在Pd/C或Raney Ni催化下，通入氫氣進(jìn)行加氫；
[0048] (2)步驟a)中式I化合物溶于醇類溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述醇類溶劑為甲醇或乙醇 或兩者的混合溶劑；
[0049] (3)所述催化加氫條件所用的催化劑的重量為式I化合物重量的10wt % _20wt %;
[0050] (4)所述酸性條件使用的酸為三氟乙酸、乙酸、鹽酸或硫酸或其混合物；
[0051] (5)步驟b)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑為異丙醇、異戊醇、N，N_二甲基甲酰 胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種以上的組合。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，式III化合物通過以下步驟合成：
[0054] i) 2, 4, 6-三氯嘧啶與2-(異丙硫基）苯胺反應(yīng)得到式8化合物；
[0055] ii)式8化合物氧化得到式III化合物。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，式III化合物的合成具有以下一個(gè)或多個(gè)特征：
[0057] (1)步驟i)在醇類溶劑中進(jìn)行，所述醇類溶劑為乙醇，正丙醇或異丙醇中的一種 或兩種以上的組合；
[0058] (2)步驟i)在有機(jī)胺作用下進(jìn)行，所述有機(jī)胺為二乙胺，二丙胺，三乙胺，三丙胺， N-甲基-N-乙基胺，N-乙基-N-丙基胺，N, N-二異丙基乙胺中的一種或兩種以上的組合；
[0059] (3)步驟i)的反應(yīng)溫度為60_90°C ;
[0060] (4)步驟ii)在鹵代烴溶劑中進(jìn)行，所述的鹵代烴溶劑為二氯甲燒，1，1-二氯乙 烷，1，2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一種或兩種以上的組合；
[0061] (5)步驟ii)中氧化所用的氧化劑為過氧化氫，過氧甲酸，過氧乙酸，過氧苯甲酸， 間氯過氧苯甲酸中的一種或兩種以上的組合。
[0062] 本發(fā)明提供的色瑞替尼的制備方法，反應(yīng)試劑價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn) 便，通過本發(fā)明的方法得到的產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0063] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0064] 本申請(qǐng)的發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究，首次意外研發(fā)出一種新型的色瑞替尼中 間體，其制備簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低，使用該中間體制備色瑞替尼，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，反 應(yīng)原料廉價(jià)易得，且可得到高純度的產(chǎn)品，適合工業(yè)化生產(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[0065] 色瑞替尼中間體
[0066] 本發(fā)明中，色瑞替尼中間體、式I化合物、如式I所示的化合物、式I所示的化合 物、式I所示的中間體具有相同的含義，均是指結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物：
[0067]
[0068] 式中，R 為-N〇2、_NH2、_NH_Bn、_NH _Boc、_NH_Cbz 或-NH_Fmoc，優(yōu)選硝基；
[0069] R2表示H或甲氧基。
[0070] 在另一優(yōu)選例中，R2為Η或苯環(huán)上鄰位、對(duì)位或間位單取代的甲氧基。
[0071] 本發(fā)明中，Bn表示芐基；Β。。表示叔丁氧羰基；Cbz表示芐氧羰基；Fmoc表示芴甲氧 撰基。
[0072] R為-NH2的式I化合物（lb)可通過R為-N02的式I化合物用鐵粉或、氯化亞錫 還原制得，R為-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc(lc