技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種坦度螺酮化合物，主要涉及坦度螺酮的馬來酸鹽，具體涉及該化合物的晶體形式，以及該化合物晶體的制備方法、藥物組合物和用途。
背景技術(shù)：
坦度螺酮的化學(xué)名為(3aα,4β,7β,7aα)-六氫-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，屬于氮雜螺酮類藥，最早由日本住友制藥株式會(huì)社研制而成，于1996年在日本獲準(zhǔn)上市。坦度螺酮是第3代抗焦慮藥，主要用于治療焦慮或其他伴焦慮狀態(tài)的疾病。與傳統(tǒng)的抗焦慮藥物不同，它是一種高選擇性的5-羥色胺受體激動(dòng)劑，通過對(duì)5-HT1A受體的選擇性結(jié)合，抑制亢進(jìn)的5-羥色胺能神經(jīng)活動(dòng)，從而發(fā)揮抗焦慮作用。相較于原形藥物氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環(huán)酮，它具有更高的選擇性抗焦慮作用，這種作用與地西泮相近，但在神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。由于作用機(jī)制的特異性，它具有用藥安全性高、副反應(yīng)少、無松弛肌肉和鎮(zhèn)靜作用、無依賴性和停藥戒斷現(xiàn)象、長(zhǎng)期應(yīng)用無體內(nèi)蓄積等優(yōu)點(diǎn)，適于長(zhǎng)期用藥。
現(xiàn)有研究表明，坦度螺酮及其鹽除了抗焦慮作用外，在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療或輔助性治療方面也有非常好的應(yīng)用。坦度螺酮及其鹽具有抗抑郁的作用，對(duì)于混合有焦慮和抑郁的病人療效顯著，而且可以通過抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)改善植物神經(jīng)癥狀，如腸激惹綜合征、功能性消化不良、術(shù)后惡心和嘔吐等。它還是治療中樞性神經(jīng)系統(tǒng)共濟(jì)失調(diào)的有效藥物，可以明顯改善患者小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀。它還能有效提高患神經(jīng)衰弱、老年癡呆或精神分裂等病癥病人的記憶力，治療增齡性記憶障礙，顯著改善陳述性記憶、邏輯記憶和口語成對(duì)聯(lián)想等。對(duì)于一些軀體疾病如高血壓、冠心病、糖尿病、消化性潰瘍等，聯(lián)用坦度螺酮可以起到極好的輔助性治療效果。此外，研究表明作為5-羥色胺受體激動(dòng)劑的坦度螺酮及其鹽還具有降眼壓的活性，可以用于治療由于內(nèi)皮細(xì)胞增殖、炎癥、血管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜水腫、青光眼等等。坦度螺酮及其鹽具有非常好的臨床治療優(yōu)勢(shì)和廣闊的市場(chǎng)前景。
臨床用藥中，有近一半的藥物分子都是以鹽的形式存在和給藥的。用帶相反電荷的分子或離子與藥物成鹽，可以有效改善藥物某些不理想的物理化學(xué)或生物藥學(xué)性質(zhì)，如改變藥物的溶解度、降低吸濕性、提高穩(wěn)定性、改變?nèi)埸c(diǎn)、改善研磨性能、便于制備純化、提高滲透性、提高生物利用度、改善依從性、減少不良反應(yīng)等等。坦度螺酮的水溶性差，成鹽后可以有效改善其水溶性和物理化學(xué)穩(wěn)定性，提高生物利用度，因此，坦度螺酮鹽在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中往往比其原形藥物坦度螺酮具有更大的優(yōu)勢(shì)，有利于最大限度的發(fā)揮出藥物的作用。目前市場(chǎng)上銷售的為坦度螺酮的枸櫞酸鹽，即枸櫞酸坦度螺酮，通常以片劑或者膠囊劑的形式廣泛應(yīng)用于焦慮癥或相關(guān)疾病的治療，具有比較成熟的臨床應(yīng)用研究。盡管如此，在眼科疾病的應(yīng)用中，文獻(xiàn)報(bào)道枸櫞酸坦度螺酮因其鹽基會(huì)對(duì)眼部造成強(qiáng)烈的刺激，所以在開發(fā)眼科制劑時(shí)通常不會(huì)首先考慮選擇其枸櫞酸鹽。鑒于此，開發(fā)坦度螺酮其它類型的鹽具有很高的藥物臨床價(jià)值，比如馬來酸鹽。
馬來酸是一種常用的有機(jī)酸，具有很高的臨床使用價(jià)值，可與堿性藥物成鹽解決難溶性問題。目前，針對(duì)坦度螺酮鹽的研究，專利US4507303、US4818756、CN101362751A等中報(bào)道了枸櫞酸坦度螺酮的制備方法。另外，專利CN101880274A、US4507303、EP0082402等中公開了鹽酸坦度螺酮的制備方法。就目前公開的文獻(xiàn)中，還未見關(guān)于坦度螺酮馬來酸鹽形式的制備方法和/或晶型的相關(guān)報(bào)道。
眾所周知，對(duì)于藥物而言，不同成鹽形式的化合物可能具有不同的晶型，同一種成鹽形式化合物還可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的顏色、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率等等，這些性質(zhì)會(huì)直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、生物利用度等，并由此導(dǎo)致藥品質(zhì)量和臨床藥效的差異。因此，對(duì)于坦度螺酮的各種結(jié)晶鹽的制備與研究是非常有意義的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性良好的馬來酸坦度螺酮化合物。
本發(fā)明還提供了馬來酸坦度螺酮化合物的制備方法，藥物組合物和用途。
本發(fā)明提供了一種馬來酸坦度螺酮的制備方法，它包括如下操作工序：
A、取坦度螺酮和馬來酸，加入溶劑，攪拌，待反應(yīng)完全，反應(yīng)液備用；
B、反應(yīng)液自然冷卻至室溫，分離固體，干燥，即得馬來酸坦度螺酮。
進(jìn)一步地，步驟A中，坦度螺酮與馬來酸的摩爾比小于或等于1:1，坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比為1:1～30kg/L，所述溶劑為水、低級(jí)有機(jī)溶劑的任意一種或其組合，其中，所述低級(jí)有機(jī)溶劑為乙腈或者碳原子數(shù)小于7的醇類、醚類、酮類、酯類溶劑。
其中，坦度螺酮與馬來酸的摩爾比優(yōu)選為1:(1～3)。
其中，坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1:3～25kg/L。
其中，所述溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、環(huán)己酮、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、乙醚、異丙醚的任意一種或其組合。
進(jìn)一步地，步驟A中反應(yīng)過程適當(dāng)加熱，優(yōu)選加熱溫度為室溫至溶劑回流，更優(yōu)選30℃至溶劑回流。
本發(fā)明提供了一種馬來酸坦度螺酮化合物，該化合物的特征在于它是以晶型Ⅱ的形式存在，本發(fā)明化合物晶型Ⅱ采用Cu Kα輻射源進(jìn)行X射線粉末衍射時(shí)，其X射線粉末衍射圖中，2θ衍射角在7.2±0.2、14.4±0.2、21.8±0.2度有特征吸收峰。
進(jìn)一步地，所述化合物晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖中，2θ衍射角還在20.3±0.2、21.3±0.2度有特征吸收峰。
進(jìn)一步地，所述馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖中，2θ衍射角度特征峰的相對(duì)強(qiáng)度I％≥5％的主要峰有：
更進(jìn)一步地，該化合物晶型的X射線粉末衍射中，具有基本如圖1所示的X射線粉末衍射圖特征。
本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式為：
其中，所述化合物的熔點(diǎn)為159.0～160.5℃。
本發(fā)明還提供了上述馬來酸坦度螺酮化合物的制備方法，它包括如下操作工序：
a、取馬來酸坦度螺酮，加入溶劑，加熱溶解，制得馬來酸坦度螺酮溶液；
b、自然冷卻至室溫析晶，分離晶體，干燥，即得馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ。
進(jìn)一步地，步驟a中，加熱溶解溫度為30℃至溶劑回流，馬來酸坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比為1:1～30g/mL，所述溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃的任意一種或其組合。
其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為45℃至溶劑回流。
其中，馬來酸坦度螺酮與溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1:1～25g/mL，更優(yōu)選為1:3～20g/mL。
其中，所述溶劑優(yōu)選乙腈、乙腈與水的混合溶液、四氫呋喃與水的混合溶液、乙腈與四氫呋喃的混合溶液、乙腈與四氫呋喃與水的混合溶液的任意一種。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以上述馬來酸坦度螺酮化合物晶型Ⅱ?yàn)榛钚猿煞?，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的載體，為本領(lǐng)域熟知的用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料?？诜苿┗蛲庥弥苿┏Ｓ玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(稀釋劑)、潤(rùn)滑劑(助流劑或抗粘著劑)、分散劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、淀粉漿、聚維酮、纖維素類衍生物等等；填充劑如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、無機(jī)鈣鹽、甘露醇、瓊脂粉等等；潤(rùn)滑劑如微粉硅膠、硬脂酸及其鹽類、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類等等；崩解劑如淀粉及其衍生物、交聯(lián)聚維酮、纖維素類衍生物等等；潤(rùn)濕劑如水、醇類或其他有機(jī)溶劑等等。所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、丁二基苯酸等等；抑菌劑如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等等；調(diào)節(jié)劑如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、緩沖劑等等；乳化劑如聚山梨酯-80、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶劑如吐溫-80、膽汁、甘油等等。此外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體，按照本領(lǐng)域所熟知的緩控釋制劑的制備方法制成緩控釋制劑。
本發(fā)明所述藥物組合物的制劑形式，可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制劑，優(yōu)選芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膠囊劑、膜劑、軟膏劑、栓劑、糊劑等常用劑型。
本發(fā)明還提供了上述馬來酸坦度螺酮化合物晶型Ⅱ在制備治療5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
其中，所述的藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和眼部疾病的藥物，優(yōu)選為治療焦慮癥、抑郁癥、神經(jīng)衰弱、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、注意力不集中癥、恐慌癥、孤獨(dú)癥、自閉癥、失眠癥、精神分裂癥、增齡性記憶障礙、老年癡呆、強(qiáng)迫觀念和行為綜合征、肥胖、神經(jīng)性食欲過盛或缺乏、圖雷特綜合癥、慢性疲勞綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因或酒精成癮、性功能障礙、邊界人格障礙、雷諾綜合癥、尿失禁、疼痛癥、帕金森氏癥、癲癇、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性或視網(wǎng)膜水腫的藥物。
進(jìn)一步地，上述馬來酸坦度螺酮化合物晶型Ⅱ在制備5-羥色胺調(diào)節(jié)劑中的用途。
其中，所述5-羥色胺調(diào)節(jié)劑為治療焦慮癥、抑郁癥或失眠癥的藥物。
本發(fā)明提供的馬來酸坦度螺酮化合物，填補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的空白；與現(xiàn)有產(chǎn)品枸櫞酸坦度螺酮相比，本發(fā)明提供的馬來酸坦度螺酮化合物，其性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性良好，生物利用度顯著增加，為提高藥物的安全性和有效性提供了一種有效的解決途徑；另外，本發(fā)明化合物的制備工藝簡(jiǎn)單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說明
圖1本發(fā)明實(shí)施例3所得馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖譜。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明中所用原料坦度螺酮是參照現(xiàn)有的制備工藝合成得到，例如CN101362751A、US5521313等專利文獻(xiàn)中報(bào)道的方法。當(dāng)然，除了通過現(xiàn)有方法合成以外，本發(fā)明所用坦度螺酮也可以通過購(gòu)買市售商品得到。
實(shí)施例1馬來酸坦度螺酮的制備
稱取1kg坦度螺酮和303g馬來酸，加入6L乙醇，加熱至溶劑回流，攪拌至反應(yīng)完全后，停止加熱，自然冷至室溫，過濾收集固體，干燥，即得1.30kg馬來酸坦度螺酮，收率為99.8％，質(zhì)譜顯示其ESI m/z：383(M+)。
實(shí)施例2馬來酸坦度螺酮的制備
按照實(shí)施例1的方法制備馬來酸坦度螺酮，具體條件參見表1，坦度螺酮的投料量均為1kg。各條件下所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果與實(shí)施例1的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果無明顯差異。
表1、馬來酸坦度螺酮的制備條件
表中混合溶劑比例均為體積比。
實(shí)施例3馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ的制備
取200g馬來酸坦度螺酮，加入900mL乙腈和300mL水，加熱至溶劑回流，攪拌至溶解完全，停止加熱，自然冷至室溫析晶，過濾收集晶體，干燥，即得193g白色粉末狀馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ，收率為96.5％，質(zhì)譜顯示其ESI m/z：383(M+)，測(cè)得其熔點(diǎn)為159.0～160.5℃。
采用Cu Kα輻射，測(cè)得本發(fā)明的馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射結(jié)果如圖1所示，其相關(guān)衍射數(shù)據(jù)見表2。
表2、晶型Ⅱ的X-粉末衍射結(jié)果
其中，相對(duì)強(qiáng)度I％≥5％的主要相關(guān)衍射數(shù)據(jù)見表3。
表3、晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射結(jié)果
實(shí)施例4馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ的制備
按照實(shí)施例3的方法制備馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ，具體條件參見表4，馬來酸坦度螺酮的投料量均為200g。各項(xiàng)條件下所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例3無明顯差異，確定其為馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ。
表4、馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ的制備
表中混合溶劑比例均為體積比。
以下通過試驗(yàn)例說明本發(fā)明的有益效果。
試驗(yàn)1溶解性試驗(yàn)
試驗(yàn)組：本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ；
對(duì)照組：參照現(xiàn)有文獻(xiàn)(CN101880274A)公開的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。
稱取供試品2g，置于25±2℃的20mL水中，每隔1分鐘強(qiáng)力振搖10秒鐘，觀察3分鐘內(nèi)的溶解情況。如無目視可見的溶質(zhì)顆粒，即視為完全溶解；若有目視可見的溶質(zhì)顆粒，則補(bǔ)加供試品重量的5倍體積的水(即10mL水)，重復(fù)前述操作，直至完全溶解。記錄總用水量與時(shí)間，結(jié)果見表5。
表5溶解性比較結(jié)果
表5中的試驗(yàn)結(jié)果表明，相較于現(xiàn)有的枸櫞酸坦度螺酮產(chǎn)品，本發(fā)明制備得到的馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ在水中的總用水量明顯減少，溶解時(shí)間明顯縮短，溶解度大大提高。通常情況下，好的水溶性不僅為藥物療效和安全性提供了有力的保證，而且還可以減少臨床用藥時(shí)產(chǎn)生的刺激，提高病人的依從性，這種優(yōu)勢(shì)在注射劑和眼部制劑的應(yīng)用中尤為突出。
試驗(yàn)2穩(wěn)定性試驗(yàn)
試驗(yàn)組：本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ；
對(duì)照組：參照現(xiàn)有文獻(xiàn)(CN101880274A)公開的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。
穩(wěn)定性考察條件包括：1)熱降解：取供試品約200mg，置于60℃干燥箱中放置；2)光降解：取供試品約200mg，置于光照度為4500±5001x的環(huán)境中放置；3)高濕降解：取供試品約200mg，置于放有KNO3飽和溶液的干燥器中室溫放置。供試樣品在各條件下分別放置10天，于第5天和第10天取樣檢測(cè)，并與0天樣品比較，試驗(yàn)結(jié)果見表6。
表6穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
由表6中的試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備得到的馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ，在高溫、高濕、光照的條件下純度均無明顯變化。這說明本發(fā)明提供的馬來酸坦度螺酮化合物不僅純度高，而且質(zhì)量穩(wěn)定可控，適合藥物制劑的制造和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
試驗(yàn)3生物利用度試驗(yàn)：
試驗(yàn)組：本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ；
對(duì)照組：參照現(xiàn)有文獻(xiàn)(CN101880274A)公開的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。
將健康雄性SD大鼠隨機(jī)分為2組，每組6只，每組分別口服給予相當(dāng)于10mg/kg(按坦度螺酮堿計(jì))劑量的枸櫞酸坦度螺酮和馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ。將受試樣品在給藥前配置成1mg/mL濃度的水溶液。大鼠在給藥前禁食12小時(shí)，并于給藥4小時(shí)后恢復(fù)進(jìn)食。給藥前取空白血，并于給藥后的0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、10和24小時(shí)預(yù)設(shè)時(shí)間間隔眼緣取血0.5mL置于含肝素的離心管中，以4000轉(zhuǎn)/min離心10min分離血漿，取上清液，測(cè)定血漿中坦度螺酮的濃度，計(jì)算出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果見表7。各組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較使用單因素方差分析(One-Way ANOVA)，以P<0.05或P<0.01認(rèn)為具有顯著性差異。
表7藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較結(jié)果
與枸櫞酸坦度螺酮比較，#P<0.05，##P<0.01。
由表7中的試驗(yàn)結(jié)果顯示，與現(xiàn)有產(chǎn)品枸櫞酸坦度螺酮相比較，馬來酸坦度螺酮晶型Ⅱ的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)縮短了20％，峰濃度(Cmax)提高了超過4倍，平均血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)值提高了近3倍?？梢姡景l(fā)明化合物的Tmax值明顯縮短，Cmax和AUC值顯著增加，說明本發(fā)明化合物比現(xiàn)有產(chǎn)品起效時(shí)間更快，能更迅速的發(fā)揮作用；而且具有更高的生物利用度，能更好的發(fā)揮藥用效果。
綜上所述，與現(xiàn)有產(chǎn)品枸櫞酸坦度螺酮相比，本發(fā)明提供的馬來酸坦度螺酮化合物晶型Ⅱ，其性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性良好，生物利用度顯著提高，為提高藥物的安全性和有效性提供了一種有效的解決途徑；另外，本發(fā)明化合物的制備工藝簡(jiǎn)單，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。