本發(fā)明涉及一種抗消化性潰瘍藥鹽酸哌侖西平關(guān)鍵中間體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的合成方法，尤其涉及一種以1,3-二氫-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮為起始原料，在酸性催化劑作用下，合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

鹽酸哌倫西平為一種具有選擇性的抗膽堿藥物，對(duì)胃壁細(xì)胞的毒蕈堿受體有高度親和力，而對(duì)平滑肌，心肌和唾液腺等的毒蕈堿受體的親和力低。主要適用于治療胃和十二指腸潰瘍，亦可用于應(yīng)激性潰瘍。近期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，哌侖西平能抑制近視的發(fā)生和發(fā)展，因此，一旦研制成功，哌侖西平原料藥的需求將大大增加。通過(guò)大量的文獻(xiàn)調(diào)研和仔細(xì)分析研究發(fā)現(xiàn)，合成哌侖西平的關(guān)鍵就是要先得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮。因此，如果能研制出一條高收率、高質(zhì)量、低成本的合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的合成方法將有著較好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。但是，目前，5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的合成工藝存在反應(yīng)步驟繁瑣，原輔料種類繁多，污染重，收率低等缺陷。反應(yīng)如下式：

反應(yīng)式1 5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的傳統(tǒng)合成方法

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述問(wèn)題，即反應(yīng)步驟繁瑣，原輔料種類繁多，污染重，收率低等問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單的合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的方法。

本方法提供一種安全、高效、高收率的合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的方法。見反應(yīng)式2。

本發(fā)明合成的反應(yīng)式如下：

反應(yīng)式2 5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的合成

本發(fā)明5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的合成方法，按照下述步驟進(jìn)行：

氬氣保護(hù)，往四口燒瓶中加入適量酸，攪拌，加熱至90-100℃維持10分鐘；然后分批加入1,3-二氫-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮，升高溫度反應(yīng)。TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完，稍冷，邊攪拌邊倒入適量冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸回收溶劑，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品，用無(wú)水乙醇和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮成品。

所述的酸為95％的硫酸(質(zhì)量濃度)、多聚磷酸。

所述的1,3-二氫-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮與酸加入量的重量體積1g/12-15mL。1,3-二氫-3-苯基-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮可由尿素和2-氯-3-氨基吡啶反應(yīng)制得。

所述的反應(yīng)溫度為160-180℃，反應(yīng)時(shí)間為9-11小時(shí)。

所述的無(wú)水乙醇與石油醚加入量體積比為5:1。

所述的試劑及原料市場(chǎng)上均有售。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于提出了比較新穎的合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)步驟繁瑣，原輔料種類繁多，污染重等諸多不足，步驟簡(jiǎn)單，只需一步重排反應(yīng)，收率高達(dá)99％以上；加入的酸既是反應(yīng)溶劑，也是催化劑，后處理后可以回收它用；乙酸乙酯溶劑可回收重復(fù)使用，大大節(jié)約了成本和保護(hù)了環(huán)境，具有良好的工業(yè)化前景。

具體實(shí)施方式

以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明的保護(hù)范圍并不以具體實(shí)施方式為限，而是由權(quán)利要求加以限定。

對(duì)比實(shí)例1：一種合成鹽酸哌侖西平的方法:中國(guó),CN201210388731.9[P].2013-4-17.

(1)在反應(yīng)容器中加入300毫升甲苯，將257克的2-氯-3-氨基吡啶溶解在甲苯中，用機(jī)械攪拌器攪拌均勻。慢慢的將292克的叔丁醇鉀加入其中，加入速度為5％用量/分鐘，攪拌均勻。然后將393克的鄰氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反應(yīng)溶劑中，滴加速度為3％用量/分鐘。在50℃的條件下反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，再加入400毫升甲苯，4.49克醋酸鈀和12.5克聯(lián)萘二苯磷，升高反應(yīng)溫度到110℃反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，抽濾得到白色固體，再用50％的丙酮和水的混合溶劑600毫升進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾并用石油醚洗滌，干燥得到環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮401克，產(chǎn)品收率為95％，純度為99％。

對(duì)比實(shí)例2：一種合成鹽酸哌倫西平中間體的新方法:中國(guó),CN201510075537.9[P].2015-9-9.

(1)在1000毫升的反應(yīng)瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升濃硫酸，回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)溫度為80℃，冷卻至室溫，過(guò)濾，用丙酮洗滌，50-60℃真空干燥得淡黃色固體產(chǎn)物98克，收率98％，純度99％。

實(shí)例1

氬氣保護(hù)，往500mL四口燒瓶中加入多聚磷酸253.2mL，攪拌，加熱至90-100℃，保持10分鐘。然后分批加入1,3-二氫-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升溫至160℃，攪拌反應(yīng)9小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)畢，稍冷，邊攪拌邊倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層依次用水和食鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品，用無(wú)水乙醇和石油醚的混合溶劑240mL(體積比5:1)重結(jié)晶，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮成品20.8g，收率98.6％，純度99.5％(GC)。

實(shí)例2

氬氣保護(hù)，往500mL四口燒瓶中加入質(zhì)量濃度為95％的硫酸274.3mL，攪拌，加熱至90-100℃，保持10分鐘。然后分批加入1,3-二氫-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升溫至170℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)畢，稍冷，邊攪拌邊倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層依次用水和食鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品，用無(wú)水乙醇和石油醚的混合溶劑240mL(體積比5:1)重結(jié)晶，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮成品20.89g，收率99.00％，純度99.4％(GC)。

實(shí)例3

氬氣保護(hù)，往500mL四口燒瓶中加入多聚磷酸295.4mL，攪拌，加熱至90-100℃，保持10分鐘。然后分批加入1,3-二氫-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升溫至180℃，攪拌反應(yīng)11小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)畢，稍冷，邊攪拌邊倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層依次用水和食鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品，用無(wú)水乙醇和石油醚的混合溶劑240mL(體積比5:1)重結(jié)晶，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮成品20.99g，收率99.48％，純度99.7％(GC)。

實(shí)例4

氬氣保護(hù)，往500mL四口燒瓶中加入質(zhì)量濃度為95％的硫酸316.5mL，攪拌，加熱至90-100℃，保持10分鐘。然后分批加入1,3-二氫-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升溫至180℃，攪拌反應(yīng)11小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)畢，稍冷，邊攪拌邊倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層依次用水和食鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品，用無(wú)水乙醇和石油醚的混合溶劑240mL(體積比5:1)重結(jié)晶，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮成品21.04g，收率99.72％，純度99.9％(GC)。

實(shí)例5

氬氣保護(hù)，往500mL四口燒瓶中加入多聚磷酸316.5mL，攪拌，加熱至90-100℃，保持10分鐘。然后分批加入1,3-二氫-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升溫至180℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)畢，稍冷，邊攪拌邊倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層依次用水和食鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品，用無(wú)水乙醇和石油醚的混合溶劑240mL(體積比5:1)重結(jié)晶，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮成品21.00g，收率99.52％，純度99.7％(GC)。

實(shí)例6

氬氣保護(hù)，往500mL四口燒瓶中加入質(zhì)量濃度為95％的硫酸316.5mL，攪拌，加熱至90-100℃，保持10分鐘。然后分批加入1,3-二氫-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮21.1g(100mmol)，升溫至170℃，攪拌反應(yīng)9小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)畢，稍冷，邊攪拌邊倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層依次用水和食鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品，用無(wú)水乙醇和石油醚的混合溶劑240mL(體積比5:1)重結(jié)晶，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮成品20.97g，收率99.38％，純度99.8％(GC)。

實(shí)施例4與對(duì)比實(shí)例1-2對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)比實(shí)例1是以2-氯-3-氨基吡啶和鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮，反應(yīng)中使用了價(jià)格昂貴且不易獲得的醋酸鈀和聯(lián)萘二苯磷，增加了合成成本；總反應(yīng)時(shí)間大于24小時(shí)，能耗高，收率僅有95％，收率低。對(duì)比實(shí)例2是對(duì)傳統(tǒng)合成路線進(jìn)行了改進(jìn)，是以2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺為起始原料，雖然改進(jìn)后的工藝克服了原有工藝中高溫、后處理復(fù)雜、收率低等缺陷，但是起始原料2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺不是大宗工業(yè)化產(chǎn)品，合成是以3-氨基吡啶為起始原料，經(jīng)氯化、?；?、還原三步反應(yīng)得到(張?jiān)?一種哌侖西平的生產(chǎn)方法:江蘇,CN104744457A[P].2015-07-01)，反應(yīng)中原輔料種類多，操作復(fù)雜，成本高，收率低，這就增加了5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的工業(yè)化生產(chǎn)成本。實(shí)施例4以1,3-二氫-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮起始原料，一步反應(yīng)得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮，收率高達(dá)99.72％，明顯高于現(xiàn)有合成方法；反應(yīng)中酸既是反應(yīng)溶劑，也是催化劑，既可以使原料1,3-二氫-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮反應(yīng)完全，提高反應(yīng)收率，也避免了使用其它溶劑帶來(lái)的成本增加和環(huán)境污染，后處理后酸鹽可以回收使用，大大節(jié)約了成本和保護(hù)了環(huán)境。因此，通過(guò)和現(xiàn)有技術(shù)的對(duì)比，就可以明顯的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的諸多不足，一步反應(yīng)得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮，收率高，反應(yīng)的原輔料價(jià)廉易得，反應(yīng)易于操作，溶劑可回收利用，是一條操作性強(qiáng)的生產(chǎn)工藝。