本發(fā)明涉及一種有機(jī)合成中間體手性α-氟代β-氨基酮的制備方法。
背景技術(shù)：
氟原子的引入往往能夠提高生物活性分子的親脂性，增強(qiáng)其代謝穩(wěn)定性，改善其生物可利用度。在此背景下，β-氟代胺結(jié)構(gòu)單元尤其引人關(guān)注，因?yàn)檫@種結(jié)構(gòu)存在于許多生物活性分子中。研究認(rèn)為，氟取代能夠降低相鄰氨基的堿性，從而能夠調(diào)控分子的生物活性。因此，發(fā)展高效的合成β-氟代胺的方法，對于藥物研發(fā)有著重要的意義。
目前，利用α-氟代酮不對稱合成β-氟代胺結(jié)構(gòu)單元，一種方案是利用活化的α-氟代酮作為含氟親核試劑，通過與亞胺的Mannich反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，比如利用α-氟代β-二羰基化合物((a)Pan,Y.；Zhao,Y.；Ma,T.；Yang,Y.；Liu,H.；Jiang,Z.；Tan,C.-H.Chem.Eur.J.2010,16,779–782；(b)Kang,Y.K.；Kim,D.Y.Tetrahedron Lett.2011,52,2356–2358；(c)Han,X.；Kwiatkowski,J.；Xue,F.；Huang,K.-W.；Lu,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,7604–7607)，以及α-氟代β-羰基偕二醇化物((a)Xie,C.；Dai,Y.；Mei,H.；Han,J.；Soloshonok,V.A.；Pan,Y.Chem.Commun.,2015,51,9149–9152；(b)Liu,X.；Zhang,J.；Zhao,L.；Ma,S.；Yang,D.；Yan,W.；Wang,W.J.Org.Chem.,2015,80,12651–12658.)。但這種方法由于需要活化的α-氟代酮，從其限制了其實(shí)用性。
另外一種方案是利用常規(guī)的α-氟代酮作為原料進(jìn)行Mannich反應(yīng)。目前僅有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了其手性合成，但適用的底物局限于環(huán)狀結(jié)構(gòu)的α-氟代酮((a)Zhao,Y.；Pan,Y.；Liu,H.；Yang,Y.；Jiang,Z.；Tan,C.-H.Chem.Eur.J.2011,17,3571–3574；(b)Trost,B.M.；Saget,T.；Lerchen,A.；Hung,C.-I.Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,781–784)。對于利用氟甲基酮以及鏈狀α-氟代酮作為反應(yīng)原料構(gòu)建相應(yīng)的α-氟代β-氨基酮，仍缺乏高效的合成方法。
考慮到α-氟代β-氨基酮的重要性以及目前方法的局限性，發(fā)展簡潔高效的合成方法具有重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種手性α-氟代β-氨基酮的制備方法，該制備方法條件溫和，方法高效，且制備得到的α-氟代β-氨基酮的光學(xué)純度高。
本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
一種制備手性α-氟代β-氨基酮的方法，在有機(jī)溶劑中，手性(Rs)-N-(叔丁基亞磺酰)亞胺、α-氟代酮以及堿在-80℃～30℃溫度下，反應(yīng)0.5～5個(gè)小時(shí)，得到手性α-氟代β-氨基酮；
其中，(Rs)-N-(叔丁基亞磺酰)亞胺具有如下結(jié)構(gòu)式：
其中：R為C1-12的烷基、C2-12的烯基、C4-12的芳基或C4-16的取代芳基；
所述的取代芳基為C1-6的烷基取代的芳基、C1-8的烷氧基取代的芳基、鹵代芳基、酯基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；
所述的芳基為苯基或呋喃基。
所述的α-氟代酮具有如下結(jié)構(gòu)式：
其中R1為C4-C10的烷基、苯基或取代苯基；
所述的取代苯基為C1-6的烷基取代的苯基或C1-8的烷氧基取代的苯基；
R2為氫原子、C1-C8的烷基或苯基；
n＝0,1或2；
X＝CH2或O原子。
所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基)硅基氨基鈉、雙(三甲基)硅基氨基鉀或二(異丙基)胺基鋰。
(Rs)-N-(叔丁基亞磺酰)亞胺、α-氟代酮以及堿的摩爾比為1：(1～2.5):(1～2.5)。
所述的有機(jī)溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
典型反應(yīng)如下：
上述式(1)中(Rs)-N-(叔丁基亞磺酰)亞胺可利用相應(yīng)的醛酮與商品化的叔丁基亞磺酰胺縮合制備(Liu,G.；Cogan,D.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.；Ellman,J.A.J.Org.Chem.1999,64,1278)。
上述式(2)中所示的α-氟代酮可采用常規(guī)的合成方法進(jìn)行制備。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用α-氟代酮(包括環(huán)狀結(jié)構(gòu)的α-氟代酮，鏈狀結(jié)構(gòu)的α-氟代酮以及氟甲基酮)作為起始原料，通過與手性(Rs)-N-(叔丁基亞磺酰)亞胺發(fā)生加成反應(yīng)，得到手性α-氟代β-氨基酮。這種方法簡潔高效，普適性高。
本發(fā)明制備手性α-氟代β-氨基酮的方法，用到的原料經(jīng)濟(jì)易得，制備的工藝條件溫和、方法高效且制備得到的α-氟代β-氨基酮光學(xué)純度高。本發(fā)明制備得到的手性α-氟代β-氨基酮，為一種潛在的生物活性分子合成砌塊，有望在不對稱合成以及醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域得到應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
以下實(shí)施例中，反應(yīng)的產(chǎn)率指的是分離收率；dr指的是反應(yīng)的非對映異構(gòu)體比例。
實(shí)施例1
在-80℃下，LiHMDS(1.0mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代酮(164毫克，1.0mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)、以及3ml無水THF的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，低溫下加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5aa(265毫克)，產(chǎn)率為76％(283毫克)，dr為92：5：3。
化合物5aa的表征數(shù)據(jù)：
白色固體,m.p.91.5-92.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),7.40–7.31(m,4H),7.24(d,J＝3.8Hz,1H),4.80(d,J＝23.6Hz,2H),3.12–2.93(m,2H),2.37–2.20(m,1H),2.04–1.88(m,1H),1.18(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-172.19(dt,J＝23.3,11.8Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.77(d,J＝18.1Hz),142.50,135.96,134.71,130.60,129.71,128.99,128.74,128.59,128.48,127.44,95.18(d,J＝193.4Hz),58.67(d,J＝19.2Hz),55.81,31.04(d,J＝21.7Hz),25.38(d,J＝10.1Hz),22.56.IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H25FNO2S+[M+H]+374.1585,found 374.1585.
實(shí)施例2
在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3b)所示氟代酮(232毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml乙醚的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，低溫下加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ba(281毫克)，產(chǎn)率為90％(338毫克)，dr為94：6。
化合物5ba的表征數(shù)據(jù)：
白色固體,m.p.83.5-85.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),7.40–7.31(m,4H),7.24(d,J＝3.8Hz,1H),4.80(d,J＝23.6Hz,2H),3.12–2.93(m,2H),2.37–2.20(m,1H),2.04–1.88(m,1H),1.18(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-172.19(dt,J＝23.3,11.8Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.77(d,J＝18.1Hz),142.50,135.96,134.71,130.60,129.71,128.99,128.74,128.59,128.48,127.44,95.18(d,J＝193.4Hz),58.67(d,J＝19.2Hz),55.81,31.04(d,J＝21.7Hz),25.38(d,J＝10.1Hz),22.56.IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:376.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23FNO3S+[M+H]+376.1377,found 376.1380.
實(shí)施例3
在-20℃下，NaHMDS(2.5mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3c)所示氟代酮(356毫克，2.0mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml二氯甲烷的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮?dú)獗Ｗo(hù)。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時(shí)，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ca，產(chǎn)率為73％(283毫克)，dr為15：1。
化合物5ca的表征數(shù)據(jù)
白色固體,m.p.94.9-95.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68–7.57(m,1H),7.41(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.38–7.29(m,6H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.00(dd,J＝21.8,7.1Hz,1H),4.30(d,J＝7.0Hz,1H),3.15(dd,J＝16.1,10.4Hz,1H),2.93(dd,J＝16.6,7.3Hz,1H),1.74(dt,J＝14.2,9.8Hz,2H),1.37–1.21(m,2H),1.13(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-166.82.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝203.76(d,J＝29.9Hz),141.27(s),137.24(s),136.86(s),131.54(s),129.22(s),129.10(s),129.03(s),128.43(s),128.23(s),126.58(s),104.18(d,J＝190.8Hz),63.02(d,J＝20.3Hz),56.07(s),34.63(d,J＝21.8Hz),33.45(s),23.49(s),22.35(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:410.2[M+Na]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H26FNNaO2S+[M+Na]+410.1560,found 410.1556.
實(shí)施例4
在10℃下，tBuONa(1.0mmol,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3d)所示氟代酮(210毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml無水THF的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮?dú)獗Ｗo(hù)。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時(shí)，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5da，產(chǎn)率為90％(323毫克)，dr為93：7。
化合物5da的表征數(shù)據(jù)
白色固體,m.p.104.9-105.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.22(dd,J＝6.2,2.9Hz,2H),7.15–7.10(m,3H),5.01(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.52–3.23(m,2H),1.21(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.76–-159.13(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.31(d,J＝18.7Hz),149.66(d,J＝4.7Hz),136.25(s),135.00(s),134.86(d,J＝6.1Hz),128.92(s),128.60(s),128.43(s),128.16(s),126.15(s),124.22(s),97.41(d,J＝195.3Hz),63.41(d,J＝25.0Hz),56.14(s),36.95(d,J＝23.6Hz),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:360.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23FNO2S+[M+H]+360.1428,found 360.1424.
實(shí)施例5
在-40℃下，KHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3e)所示氟代酮(210毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml無水DMF的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮?dú)獗Ｗo(hù)。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時(shí)，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5ea，產(chǎn)率為65％(233毫克)，dr為85：10：5。
化合物5ea的表征數(shù)據(jù)
類白色固體,m.p.94.2-95.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.42–7.25(m,2H),7.23(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.16(dd,J＝7.3,4.6Hz,4H),5.10–4.96(m,1H),4.76(d,J＝18.8Hz,1H),3.56–3.25(m,2H),2.56(s,1H),2.06(s,1H),1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-158.92–-159.23(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.92–-159.23(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.29(d,J＝18.8Hz),149.64(d,J＝4.7Hz),136.23(s),135.04(s),134.86(d,J＝6.2Hz),128.94(s),128.62(s),128.17(s),128.07(s),126.14(s),124.25(s),97.42(d,J＝195.3Hz),63.45(d,J＝24.9Hz),56.17(s),36.99(d,J＝23.6Hz),22.55(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:360.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23FNO2S+[M+H]+360.1428,found 360.1425.
實(shí)施例6
在30℃下，tBuOK(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3f)所示氟代酮(213毫克，1.4mmol)、式(4b)所示的亞胺(223毫克，1mmol)以及3ml無水THF的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮?dú)獗Ｗo(hù)。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時(shí)，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品5fb，產(chǎn)率為75％(281mg)，dr為88：10：2。
化合物5fb的表征數(shù)據(jù)
類白色至白色結(jié)晶固體,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.42–7.25(m,2H),7.23(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.16(dd,J＝7.3,4.6Hz,4H),5.10–4.96(m,1H),4.76(d,J＝18.8Hz,1H),3.56–3.25(m,2H),2.56(s,1H),2.06(s,1H),1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-158.92–-159.23(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.92–-159.23(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.29(d,J＝18.8Hz),149.64(d,J＝4.7Hz),136.23(s),135.04(s),134.86(d,J＝6.2Hz),128.94(s),128.62(s),128.17(s),128.07(s),126.14(s),124.25(s),97.42(d,J＝195.3Hz),63.45(d,J＝24.9Hz),56.17(s),36.99(d,J＝23.6Hz),22.55(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:376.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H27FNO2S+[M+H]+376.1741,found 376.1743.
實(shí)施例7
在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3g)所示氟代酮(213毫克，1.4mmol)、式(4b)所示的亞胺(223毫克，1mmol)以及3ml無水THF的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮?dú)獗Ｗo(hù)。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時(shí)，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品3gb，產(chǎn)率為90％(338mg)，dr為94：6。
化合物3gb的表征數(shù)據(jù)
類白色固體,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),7.20(dd,J＝13.5,7.4Hz,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),5.72(dd,J＝48.0,5.4Hz,1H),4.98(dt,J＝16.2,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝3.9Hz,1H),2.32(s,6H),1.25(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-187.81(dd,J＝48.0,16.2Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝198.84(d,J＝20.6Hz),139.19(s),138.42(s),135.05(s),133.15(s),132.10(s),131.89(s),129.30(s),128.81(d,J＝4.6Hz),128.23(s),125.44(s),94.62(d,J＝193.2Hz),59.41(d,J＝20.0Hz),55.99(s),22.56(s),21.12(s),20.60(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:398.1[M+Na]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26FNaNO2S+[M+Na]+398.1560,found 398.1556.
實(shí)施例8
在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3h)所示氟代酮(274毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亞胺(209毫克，1mmol)以及3ml無水THF的反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系用氮?dú)獗Ｗo(hù)。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5小時(shí)，加入4ml氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱層析，得到產(chǎn)品3hb，產(chǎn)率為76％(308mg)，dr為96：4。
化合物3ha的表征數(shù)據(jù)
類白色固體,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.30(s,5H),5.38–5.21(m,1H),4.90(dd,J＝16.0,5.8Hz,1H),4.64(s,1H),1.90(d,J＝16.0Hz,3H),1.69–1.48(m,12H),1.21(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-187.34(d,J＝46.9Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝204.12(d,J＝16.0Hz),131.09(s),123.96(s),123.87(s),123.82(s),85.98(d,J＝190.1Hz),54.35(d,J＝19.9Hz),51.36(s),41.86(s),31.63(s),31.41(s),22.63(d,J＝12.3Hz),17.80(d,J＝35.2Hz).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:406.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26FNaNO2S+[M+H]+406.2211,found 406.2208.
實(shí)施例9
采用與實(shí)施例1相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3a，采用的亞胺為4c：產(chǎn)率為65％，dr為8:1。
化合物5ac的表征數(shù)據(jù)
白色固體,m.p.102.3-103.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝30.4,14.3,7.5Hz,6H),6.79(d,J＝15.9Hz,1H),6.16(dd,J＝15.9,9.0Hz,1H),4.70–4.51(m,1H),4.43(s,1H),3.22–3.03(m,2H),2.50(ddt,J＝18.2,13.9,5.7Hz,2H),1.26(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-170.67–-171.35(m)..13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.00(d,J＝18.1Hz),142.61(s),136.40(s),135.83(s),134.60(s),130.79(s),128.92(s),128.76(s),128.65(s),128.39(s),127.37(s),126.77(s),123.19(d,J＝3.2Hz),95.21(d,J＝190.5Hz),58.32(d,J＝20.5Hz),55.99(s),30.46(d,J＝21.6Hz),25.10(d,J＝9.3Hz),22.65(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:363.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23ClFNO3S+[M+H]+363.1304,found 363.1304
實(shí)施例10
采用與實(shí)施例3相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3a，采用的亞胺為4d：產(chǎn)率為77％，dr為6:1。
化合物5ad的表征數(shù)據(jù)
類白色固體,m.p.100.2-101.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝17.3,8.4Hz,2H),7.40–7.28(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),5.44(d,J＝27.0Hz,1H),4.93(s,1H),3.84(s,3H),3.40–3.24(m,1H),2.91(d,J＝17.5Hz,1H),2.27–2.14(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.16(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-171.14–-171.60(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝194.71(d,J＝18.1Hz),157.72(s),143.24(s),134.58(s),131.41(d,J＝4.3Hz),130.86(s),129.48(s),129.09(s),128.42(s),127.20(s),124.60(s),121.04(s),110.73(s),96.09(d,J＝193.6Hz),55.75(d,J＝3.6Hz),51.08(s),50.89(s),31.75(d,J＝21.3Hz),25.29(d,J＝10.4Hz),22.56(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:404.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H27FNO3S+[M+H]+404.1690,found404.1685.
實(shí)施例11
采用與實(shí)施例4相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3a，采用的亞胺為4e：產(chǎn)率為71％，dr為5:1。
化合物5ae的表征數(shù)據(jù)
無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15–7.99(m,1H),7.55(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),6.56–6.28(m,2H),5.14(dd,J＝19.5,3.4Hz,1H),4.43(d,J＝2.8Hz,1H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),2.56–2.37(m,1H),2.16(dd,J＝19.5,14.0Hz,1H),1.23(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-169.04(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝192.47(d,J＝18.2Hz),149.22(s),142.82(s),142.72(s),134.60(s),130.60(s),128.85(s),128.63(s),127.34(s),111.13(s),110.72(s),94.90(d,J＝191.6Hz),56.11(s),54.02(d,J＝21.6Hz),30.48(d,J＝21.5Hz),25.29(d,J＝8.9Hz),22.48(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:363.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23ClFNO3S+[M+H]+363.1304,found 363.1304.
實(shí)施例12
采用與實(shí)施例5相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3b，采用的亞胺為4f：產(chǎn)率為70％，dr為30:1。
化合物5bf的表征數(shù)據(jù)
無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.09(dd,J＝12.0,5.6Hz,2H),5.22(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.91–3.71(m,2H),1.75–1.35(m,4H),1.30(s,9H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.12(d,J＝23.6Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝189.66(d,J＝16.7Hz),160.99(s),136.85(s),127.58(s),122.28(s),119.44(s),118.19(s),93.47(d,J＝191.9Hz),69.03(d,J＝32.1Hz),57.19(s),56.62(d,J＝20.8Hz),29.68(s),22.92(s),19.23(s),13.56(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:342.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C17H25FNO3S+[M+H]+342,1534,found342.1533
實(shí)施例13
采用與實(shí)施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3h，采用的亞胺為4g：產(chǎn)率為75％，dr為5:1。
化合物5hg的表征數(shù)據(jù)
無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.27(dd,J＝47.3,5.6Hz,1H),4.91–4.79(m,1H),4.48(s,1H),1.95(s,3H),1.77–1.49(m,12H),1.20(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-188.56(dd,J＝47.2,16.4Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝208.87(d,J＝16.4Hz),135.38(s),131.69(s),130.33(s),122.60(s),91.16(d,J＝191.4Hz),58.33(d,J＝20.1Hz),55.96(s),46.72(s),36.52(s),34.32(s),27.41(s),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H32BrFNO2S+[M+H]+484.1316,found484.1308.
實(shí)施例14
采用與實(shí)施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3h，采用的亞胺為4h：產(chǎn)率為68％，dr為98：2。
化合物5hh的表征數(shù)據(jù)
無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.28–7.82(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(dd,J＝47.2,5.5Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),4.53(s,1H),3.89(s,1H),1.94(s,1H),1.90–1.48(m,5H),1.21(s,4H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-188.19(dd,J＝46.4,16.4Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝204.15(s),161.62(d,J＝47.7Hz),136.74(s),125.46(s),124.99(s),123.94(s),86.63(d,J＝191.9Hz),56.36(s),54.05(d,J＝20.1Hz),51.30(s),47.48(s),41.97(s),31.54(d,J＝28.0Hz),22.62(d,J＝11.0Hz),17.78(d,J＝33.3Hz).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:464.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H32BrFNO2S+[M+H]+464.2265,found 464.2262.
實(shí)施例15
采用與實(shí)施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3h，采用的亞胺為4i：產(chǎn)率為73％，dr為99：1。
化合物5hi的表征數(shù)據(jù)
白色固體,m.p.88.2-89.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),5.38(dd,J＝46.6,5.0Hz,1H),5.01(dt,J＝17.0,4.9Hz,1H),4.71(d,J＝3.9Hz,1H),1.98(s,3H),1.65(dt,J＝23.5,11.9Hz,12H),1.25(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.33(dd,J＝46.4,16.5Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝209.32(d,J＝17.0Hz),147.86(s),144.15(s),129.48(s),123.65(s),58.71(d,J＝20.6Hz),56.28(s),46.91(s),36.55(s),36.16(s),27.39(s),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:451.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H32FN2O4S+[M+H]+451.2061,found 451.2055.
實(shí)施例16
采用與實(shí)施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3h，采用的亞胺為4j：產(chǎn)率為78％，dr為99：1。
化合物5hj的表征數(shù)據(jù)
類白色至白色結(jié)晶固體,m.p.88.2-89.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),5.34(dd,J＝46.7,5.0Hz,1H),4.93(dt,J＝16.9,4.9Hz,1H),4.63(d,J＝3.5Hz,1H),1.96(s,3H),1.74–1.52(m,12H),1.22(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.18(dd,J＝46.4,16.0Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝209.29(d,J＝16.6Hz),142.13(s),132.24(s),129.29(s),118.36(s),112.38(s),91.73(d,J＝193.6Hz),58.83(d,J＝20.4Hz),56.18(s),46.87(s),36.51(s),36.15(s),27.38(s),22.52(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:431.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H31FN2O2S+[M+H]+431.2163,found 431.2156.
實(shí)施例17
采用與實(shí)施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮為3i，采用的亞胺為4a：產(chǎn)率為70％，dr為90：10。
化合物5ia的表征數(shù)據(jù)
無色液體；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.92(d,J＝47.8Hz,1H),3.77(s,1H),3.21(d,J＝9.5Hz,1H),1.85–1.75(m,1H),1.13(s,9H),0.97(dd,J＝6.4,2.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.57,168.32,90.89,89.01,57.33,57.13,56.36,42.20,24.45,22.55,22.46,22.15,-0.03.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-208.27(dd,J＝47.5,28.3Hz).IR(film)vmax＝1764,1365,1285,1159cm-1；MS(ESI)m/z:327.1[M+H+].HRMS calcd for C11H23FNO3S:327.1668,found327.1662.
上述的對實(shí)施例的描述是為便于該技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能理解和使用發(fā)明。熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的人員顯然可以容易地對這些實(shí)施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應(yīng)用到其他實(shí)施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動(dòng)。因此，本發(fā)明不限于上述實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進(jìn)和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。