本發(fā)明涉及一類(lèi)用作抗癲癇藥的苯并二氧雜環(huán)衍生物。
背景技術(shù)：
：癲癇是一組以大腦神經(jīng)元異常放電所引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突發(fā)性、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。臨床應(yīng)用中已有多種抗癲癇藥可使用，如苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸。盡管這些藥物都能夠在不同程度上保護(hù)患者不發(fā)生各種癲癇性驚厥，但其存在副作用和耐受性，從而阻止了在長(zhǎng)期治療中應(yīng)用它們。為了改善治療效果和消除或降低副反應(yīng)，需要具有新的結(jié)構(gòu)特征和新的作用機(jī)理的新型化合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為解決如上問(wèn)題的不足，本發(fā)明提供一種具有毒性小，并顯示出價(jià)值的作為抗癲癇藥的苯并二氧雜環(huán)衍生物在制備抗癲癇藥的用途。本發(fā)明是以如下方式實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明提供由通式I表示的化合物：（I）其中R選自：噻唑烷二酮基；2-硫代-4-噻唑烷酮基；2,4,6-嘧啶三酮基；2-硫代巴比妥酸基；2,4-咪唑烷二酮基；2,4-哌啶二酮基；2-吡咯烷酮基；2,5-吡咯烷二酮基；1-氮雜環(huán)辛-2-酮基；4-羥基-4-甲基吡咯烷-2-酮；高哌嗪-5-酮基；1,4-苯并噁嗪酮；4,4-五亞甲基-2-吡咯烷；1,3-二氫-吲哚-2-酮及1,3-二氫-取代吲哚-2-酮衍生物。本發(fā)明還提供一種以上述發(fā)明化合物為活性成分，同時(shí)含有一種或幾種藥學(xué)上可以接受的載體或輔劑的藥物組合物。本發(fā)明所指藥學(xué)上可以接受的載體或輔劑，可選自藥物制劑中常用的賦形劑、輔料或溶劑。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素的低級(jí)烷基醚玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、樹(shù)膠、糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、單硬脂脂酸甘油酯、二硬脂脂酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸胺、著色劑、防腐劑、矯味劑、水、乙醇、丙醇、生理鹽水、葡萄糖溶液等。制備本發(fā)明中由通式I所示物的方法，該方法是以通式II為起始物質(zhì)：(Ⅱ)化合物(Ⅱ)與一系列環(huán)內(nèi)酰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到通式I所示的化合物。該類(lèi)化合物合成方法簡(jiǎn)單，合理，生產(chǎn)成本低。由通式I表示的化合物以及其藥物組合物可以用于抗癲癇藥物的制備。本發(fā)明化合物具有抗驚厥活性，從而使得它們可用作抗癲癇藥物。本發(fā)明中的優(yōu)選化合物5-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(化合物Ib)的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。腹腔注射給藥時(shí)化合物Ib的半數(shù)有效量為9.8mg/kg，半數(shù)中毒劑量為229.4mg/kg，保護(hù)指數(shù)PI即神經(jīng)毒性與有效劑量的比值高達(dá)23.4。而對(duì)照藥卡馬西平在腹腔注射給藥時(shí)的半數(shù)有效量為11.7mg/kg，半數(shù)中毒劑量為71.6mg/kg，保護(hù)指數(shù)為6.1。化合物Ib抗驚厥活性強(qiáng)于卡馬西平，較卡馬西平神經(jīng)毒性低3.2倍(229.4/71.6)，保護(hù)指數(shù)是卡馬西平的3.8倍多?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的抗癲癇藥的最大不良反應(yīng)就是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。所以現(xiàn)開(kāi)發(fā)新的抗癲癇藥時(shí)，神經(jīng)毒性已經(jīng)是極其重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本發(fā)明的化合物最大優(yōu)點(diǎn)是抗驚厥活性強(qiáng)、神經(jīng)毒性低，保護(hù)指數(shù)明顯高于臨床藥物卡馬西平。具體實(shí)施方式以下通過(guò)優(yōu)選化合物Ib合成實(shí)例和藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)例的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實(shí)例。制備例1：以5-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(化合物Ib)為例介紹化合物I的合成通法在圓底燒瓶中，加入醋酸鈉(2.7mmol)、醋酸(25mL)和化合物Ⅱ(1.7mmol)，加熱攪拌至溶解，然后加入2-硫代-4-噻唑烷酮(1.77mmol)攪拌回流，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)物倒入100mL冷水中攪拌0.5小時(shí)抽濾得到粗產(chǎn)物，水洗、正己烷洗以及乙醇重結(jié)晶得淺黃色固體化合物Ib純品。熔點(diǎn)301.1-302.1℃，收率87%。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ6.15(s,2H,CH2),7.10-7.19(m,3H),7.59(s,1H),13.78(br,1H).13C-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ102.63,109.79,109.99,123.38,127.19,127.65,132.41,148.80,150.16,169.88,195.88.實(shí)施例A：抗驚厥藥理實(shí)驗(yàn)和神經(jīng)毒性實(shí)驗(yàn)以5-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(化合物Ib)為例，藥理實(shí)驗(yàn)方法采用最大電休克實(shí)驗(yàn)(MES)評(píng)價(jià)化合物的抗驚厥活性。取9只昆明小鼠(雌雄不分)分成3組，每組3只，分別腹腔注射給藥30mg/kg，100mg/kg，300mg/kg劑量的化合物Ib，0.5小時(shí)后對(duì)受試小鼠進(jìn)行電刺激，觀察化合物對(duì)電刺激誘導(dǎo)驚厥的保護(hù)情況。以后肢不強(qiáng)直定為有效。對(duì)于100mg/kg劑量下百分之百有效的化合物，按Bliss法進(jìn)一步評(píng)價(jià)其半數(shù)有效量。測(cè)得化合物Ib的半數(shù)有效量為9.8mg/kg。小鼠旋轉(zhuǎn)棒運(yùn)動(dòng)失調(diào)試驗(yàn)用以評(píng)價(jià)化合物的神經(jīng)毒性，將腹腔注射給藥0.5小時(shí)后的小鼠放置在疲勞轉(zhuǎn)棒儀上，以每分鐘6轉(zhuǎn)的速度進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，小鼠能夠維持平衡1分鐘而不掉落下來(lái)認(rèn)為沒(méi)有神經(jīng)毒性，反之則有神經(jīng)毒性。同樣按Bliss法進(jìn)一步評(píng)價(jià)其半數(shù)神經(jīng)毒性，進(jìn)而計(jì)算出保護(hù)指數(shù)PI值(見(jiàn)表1)。表1：化合物Ib抗驚厥藥理實(shí)驗(yàn)和神經(jīng)毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(mg/kg，腹腔注射)藥品ED50(MES)TD50PIIb9.8229.423.4卡馬西平11.771.66.3以上所述的僅是本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專(zhuān)利范圍的限制，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出其它若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3