本發(fā)明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種6,8-二氯辛酸乙酯的制備方法。

背景技術：

6,8-二氯辛酸乙酯是以己二酸為起始原料制備硫辛酸的關鍵中間體，其中以6-羥基-8-氯辛酸乙酯通過氯化制備6,8-二氯辛酸乙酯。硫辛酸具有強大的抗氧化能力，在國內主要用于糖尿病周圍神經病變的治療；在國外除作為藥品外，也作為膳食補充劑及化妝品原料廣泛使用。

6-羥基-8-氯辛酸乙酯氯化制備6,8-二氯辛酸乙酯工藝有多種。

如文獻[zhuran1obshcheikhimii，1964，34，3662]，報道了6-羥基-8-氯辛酸乙酯與氯化亞砜在催化量吡啶存在下在苯中回流反應1小時，制備6,8-二氯辛酸乙酯，由于苯作為溶劑在國內嚴格使用，上述工藝不具備商業(yè)生產的可能。

生產上比較成熟的工藝是6-羥基-8氯辛酸乙酯溶解于dmf，冰浴中，在攪拌下滴加氯化亞砜有機溶劑溶液，滴完緩慢升溫，反應若干小時，經堿水中和，處理獲得6,8-二氯辛酸乙酯。

專利zl200710156217.1，公布了一種制備6,8-二氯辛酸乙酯的化學合成方法，是把6-羥基-8氯辛酸乙酯溶解于dmf中，冰水浴條件下在攪拌下滴加雙（三氯甲基）碳酸酯的有機溶劑溶液，滴完緩慢升溫到50℃～90℃反應2～8小時，反應完畢反應液經堿液中和處理得6,8-二氯辛酸乙酯。

本反應為親核取代反應，反應中一般加入弱堿類物質作催化劑。如上述文獻中使用的吡啶，與生成的氯化氫反應可大量放熱并迅速生成沉淀的特點對本反應提供熱力學支持。但由于吡啶氣味難聞、毒性較大，實際生產中已很少作為催化劑使用。目前使用較多的是dmf、三乙胺等有機胺類，它們在反應中使氯化亞砜/雙（三氯甲基）碳酸酯生成活性很強的亞磺酰氯烯胺中間體且有助溶作用，特別的，dmf也作為反應溶劑使用。但最終堿化中和后水洗層由于含吡啶、dmf、三乙胺等成分，腐蝕性較強，且與水互溶形成共沸物，實際生產中無法通過蒸餾等方式回收，只能依靠大量稀釋后再做無害化處理，是一種難處理的工業(yè)廢水。

我們希望通過尋找其他方式促進反應進程，特別是規(guī)避吡啶、dmf、三乙胺類催化劑的使用，避免產生含上述成分的難處理工業(yè)污水。所以有必要尋求一種新的6,8-二氯辛酸乙酯制備方法，達到簡化操作，減少環(huán)境污染，降低生產成本的目的，對于促進6,8-二氯辛酸乙酯乃至硫辛酸原料藥的經濟技術發(fā)展都有著重要的現(xiàn)實意義。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種新的的制備方法，該制備方法簡便、經濟和環(huán)保，有利于該產品的工業(yè)化生產，并能促進6,8-二氯辛酸乙酯乃至硫辛酸原料藥的經濟技術發(fā)展。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

在冰水浴條件下，6-羥基-8-氯辛酸乙酯緩慢滴加入溶有氯化亞砜或者雙（三氯甲基）碳酸酯的有機溶劑中，同時通入干燥氣體持續(xù)鼓泡，2～6小時滴畢，后升溫到30～35℃，保溫1～2小時，再升溫至90～110℃，停止鼓泡，保溫1～2小時后，反應完畢反應液用堿液中和至中性，常壓蒸去溶劑，真空蒸餾得6，8-二氯辛酸乙酯。

所述的6-羥基-8-氯辛酸乙酯：氯化亞砜的質量比為1:0.55～0.65

所述的6-羥基-8-氯辛酸乙酯：雙（三氯甲基）碳酸酯的質量比為1:0.45～0.55

所述的有機溶劑為下列一種或兩種任意比例的混合物：甲苯、二氯乙烷。

所述的有機溶劑為氯化亞砜或者雙（三氯甲基）碳酸酯質量的3～5倍

所述的通入連續(xù)鼓泡干燥氣體為干燥空氣、干燥氮氣，通入干燥氣體流量按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯優(yōu)選控制在0.012l/min～0.024l/min。

相比于現(xiàn)有技術，本發(fā)明所涉及的的制備方法，其優(yōu)點主要是合成步驟簡潔，從源頭上規(guī)避吡啶、dmf、三乙胺類催化劑的使用，避免產生含上述成分的難處理工業(yè)污水，且反應條件溫和易控，反應充分完全，產品收率及產品純度高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產。

具體實施方式

實施例1：

在冰水浴條件下，將297kg氯化亞砜及1485kg甲苯投入3000l反應釜中，緩慢滴加540kg6-羥基-8-氯辛酸乙酯，同時通入干燥空氣持續(xù)鼓泡，并控制空氣流量為6.48l/min（即按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯空氣流量控制在0.012l/min），2小時滴畢，后升溫到30～35℃，保溫1小時，再升溫至約90～100℃，停止鼓泡，保溫2小時后，反應完畢反應液用20%碳酸鈉水溶液中和至中性，分層，有機層常壓蒸去溶劑，在真空度5mmhg條件下收集170～180℃餾分，得480kg6，8-二氯辛酸乙酯，純度98.3%。

實施例2：

在冰水浴條件下，將324kg氯化亞砜及1300kg甲苯投入3000l反應釜中，緩慢滴加540kg6-羥基-8-氯辛酸乙酯，同時通入干燥氮氣持續(xù)鼓泡，并控制氮氣流量為8.1l/min（即按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯氮氣流量控制在0.015l/min），2小時滴畢，后升溫到30～35℃，保溫1小時，再升溫至約90～100℃，停止鼓泡，保溫2小時后，反應完畢反應液用20%碳酸鈉水溶液中和至中性，分層，有機層常壓蒸去溶劑，在真空度5mmhg條件下收集170～180℃餾分，得490kg6，8-二氯辛酸乙酯，純度98.5%。

實施例3：

在冰水浴條件下，將350kg氯化亞砜及1050kg甲苯投入3000l反應釜中，緩慢滴加540kg6-羥基-8-氯辛酸乙酯，同時通入干燥空氣持續(xù)鼓泡，2小時滴畢，并控制空氣流量為8.1l/min（即按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯空氣流量控制在0.015l/min），后升溫到30～35℃，保溫1小時，再升溫至約90～100℃，停止鼓泡，保溫2小時后，反應完畢反應液用20%碳酸鈉水溶液中和至中性，分層，有機層常壓蒸去溶劑，在真空度5mmhg條件下收集170～180℃餾分，得485kg6，8-二氯辛酸乙酯，純度98.6%。

實施例4：

在冰水浴條件下，將243kg雙（三氯甲基）碳酸酯及1215kg甲苯投入3000l反應釜中，緩慢滴加540kg6-羥基-8-氯辛酸乙酯，同時通入干燥氮氣持續(xù)鼓泡，并控制氮氣流量為6.48l/min（即按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯空氣流量控制在0.012l/min），2小時滴畢，后升溫到30～35℃，保溫1小時，再升溫至約90～100℃，停止鼓泡，保溫2小時后，反應完畢反應液用20%碳酸鈉水溶液中和至中性，分層，有機層常壓蒸去溶劑，在真空度5mmhg條件下收集170～180℃餾分，得485kg6，8-二氯辛酸乙酯，純度98.4%。

實施例5：

在冰水浴條件下，將243kg雙（三氯甲基）碳酸酯及950kg甲苯投入3000l反應釜中，緩慢滴加540kg6-羥基-8-氯辛酸乙酯，同時通入干燥空氣持續(xù)鼓泡，并控制空氣流量為9.72l/min（即按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯空氣流量控制在0.018l/min），2小時滴畢，后升溫到30～35℃，保溫1小時，再升溫至約90～100℃，停止鼓泡，保溫3小時后，反應完畢反應液用20%碳酸鈉水溶液中和至中性，分層，有機層常壓蒸去溶劑，在真空度5mmhg條件下收集170～180℃餾分，得495kg6，8-二氯辛酸乙酯，純度98.8%。

實施例6：

在冰水浴條件下，將297kg雙（三氯甲基）碳酸酯及890kg甲苯投入3000l反應釜中，緩慢滴加540kg6-羥基-8-氯辛酸乙酯，同時通入干燥氮氣持續(xù)鼓泡，并控制氮氣流量為9.72l/min（即按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯氮氣流量控制在0.018l/min），2小時滴畢，后升溫到30～35℃，保溫1小時，再升溫至約90～100℃，停止鼓泡，保溫4小時后，反應完畢反應液用20%碳酸鈉水溶液中和至中性，分層，有機層常壓蒸去溶劑，在真空度5mmhg條件下收集170～180℃餾分，得493kg6，8-二氯辛酸乙酯，純度98.6%。

實施例7：

在冰水浴條件下，將300kg氯化亞砜及1100kg二氯乙烷投入3000l反應釜中，緩慢滴加540kg6-羥基-8-氯辛酸乙酯，同時通入干燥氮氣持續(xù)鼓泡，并控制氮氣流量為12.96l/min（即按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯氮氣流量控制在0.024l/min），2小時滴畢，后升溫到30～35℃，保溫1小時，再升溫至約90～100℃，停止鼓泡，保溫3小時后，反應完畢反應液用20%碳酸鈉水溶液中和至中性，分層，有機層常壓蒸去溶劑，在真空度5mmhg條件下收集170～180℃餾分，得492kg6，8-二氯辛酸乙酯，純度98.5%。

實施例8：

在冰水浴條件下，將300kg氯化亞砜及500kg甲苯和500kg二氯乙烷投入3000l反應釜中，緩慢滴加540kg6-羥基-8-氯辛酸乙酯，同時通入干燥空氣持續(xù)鼓泡，并控制空氣流量為12.96l/min（即按照每公斤6-羥基-8-氯辛酸乙酯氮氣流量控制在0.024l/min），2小時滴畢，后升溫到30～35℃，保溫1小時，再升溫至約90～100℃，停止鼓泡，保溫3小時后，反應完畢反應液用20%碳酸鈉水溶液中和至中性，分層，有機層常壓蒸去溶劑，在真空度5mmhg條件下收集170～180℃餾分，得490kg6，8-二氯辛酸乙酯，純度98.7%。

需要指出的是，上述較佳實施例僅為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發(fā)明的內容并據以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據本發(fā)明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。