本發(fā)明屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種呱西替柳的合成方法和精制方法。
背景技術(shù)：
：呱西替柳是水楊酸類衍生物，結(jié)構(gòu)式如下。呱西替柳由德國(guó)拜耳公司于1979年研發(fā)成功，1982年在意大利上市，是一種非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，兼具消炎、鎮(zhèn)咳和祛痰作用，臨床上用于治療伴有發(fā)熱、疼痛的急慢性呼吸道炎癥及粘膜炎癥等。制備呱西替柳的方法文獻(xiàn)報(bào)道主要有三種。方法一，以乙酰水楊酸為原料，制備乙酰水楊酰氯，同愈創(chuàng)木酚鈉進(jìn)行酯化得到呱西替柳，見合成路線1(cn1337391；呱西替柳的合成工藝改進(jìn)，張大永，華西藥學(xué)雜志，1998,1(3)：182-183)合成路線1此路線合成步驟長(zhǎng)，所用起始原料乙酰水楊酸(阿司匹林)價(jià)格比水楊酸高。反應(yīng)用到氯化亞砜或者光氣為酰氯化試劑。光氣為有毒氣體，損害呼吸道，可導(dǎo)致化學(xué)性支氣管炎、肺炎、肺水腫。氯化亞砜具有強(qiáng)揮發(fā)性，對(duì)人體呼吸道刺激也比較強(qiáng)烈。反應(yīng)形成乙酰水楊酰氯，必須引入惰性氣體避水保存，在工業(yè)中對(duì)設(shè)備密封要求高。此外乙酰水楊酰氯與愈創(chuàng)木酚鈉反應(yīng)為兩相反應(yīng)，需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行以提高收率。方法二，以水楊酸和愈創(chuàng)木酚為起始原料，進(jìn)行酯化反應(yīng)得到水楊酸愈創(chuàng)木酚酯，然后對(duì)羥基進(jìn)行乙酰化得到呱西替柳，見合成路線2(呱西替柳的合成，孫長(zhǎng)安，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì)，1990,21(9)；呱西替柳合成方法的改進(jìn)，趙書清，黑龍江大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào)，1993年3月，第10卷第1期；cn104744261)合成路線2該路線水楊酸與愈創(chuàng)木酚酯化反應(yīng)需要的溫度高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，能耗大，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高。且酯化反應(yīng)用三氯氧磷為酯化劑，刺激性較強(qiáng)，后處理需要外循環(huán)冷水降低體系溫度，否則放熱大導(dǎo)致溫度過高，易發(fā)生危險(xiǎn)。方法三，以乙酰水楊酸為原料，經(jīng)cdi活化后與愈創(chuàng)木酚反應(yīng)得到呱西替柳，見合成路線3(journalofchemicalandpharmaceuticalresearch,2012,4(1):580-582)合成路線3該路線簡(jiǎn)短，反應(yīng)條件溫和。但起始原料阿司匹林價(jià)格較水楊酸高，且反應(yīng)后處理需要濃縮高沸點(diǎn)溶劑dmf，需要的溫度和真空度高，能耗大。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明采用價(jià)格低廉的水楊酸為起始原料，經(jīng)n,n’-羰基二咪唑活化后與愈創(chuàng)木酚反應(yīng)得到水楊酸愈創(chuàng)木酚酯，再進(jìn)行羥基乙?；磻?yīng)得到呱西替柳。本發(fā)明在已有合成路線的基礎(chǔ)上對(duì)合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，避免使用三氯氧磷、氯化亞砜、光氣等毒性較大、強(qiáng)刺激性的試劑，同時(shí)無需使用相轉(zhuǎn)移催化劑，使反應(yīng)條件溫和，操作更加簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度更高。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)意外發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明的制備方法得到了呱西替柳的一種新晶型，相對(duì)已有晶型提高了呱西替柳水溶性及其穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)含量顯著降低，大大提高了用藥的安全性。為了達(dá)到上述目的，采用的技術(shù)方案為：本發(fā)明提供一種呱西替柳的制備方法，包括如下步驟：s1：酯化反應(yīng)：以水楊酸為起始原料，經(jīng)n,n’-羰基二咪唑(cdi)活化后與愈創(chuàng)木酚反應(yīng)得到中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯；s2：羥基乙?；磻?yīng)：中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯與乙酰氯反應(yīng)，發(fā)生羥基乙?；磻?yīng)，得到產(chǎn)物呱西替柳粗品；反應(yīng)式如下：s3：將呱西替柳粗品溶于乙醇，加熱溶解后，加入不良溶劑析出固體，繼續(xù)降溫析晶得到呱西替柳晶型；包括如下步驟：1)將呱西替柳粗品溶于乙醇，加熱至60～70℃溶解，得到溶液a；2)加入活性炭，攪拌30min，過濾得到溶液b；3)60℃下滴加不良溶劑至析出固體，繼續(xù)降溫至10℃析晶1小時(shí)；4)過濾，乙醇淋洗得到白色固體；5)將步驟4)所得固體置于真空干燥箱，抽真空，干燥，得到呱西替柳晶型。優(yōu)選地，s1中，水楊酸：cdi：愈創(chuàng)木酚的摩爾比為1:1.05～1.2:1.0～1.2；反應(yīng)溫度為10～35℃。優(yōu)選地，s1所用反應(yīng)溶劑為thf、dmf或dcm中的一種。優(yōu)選地，s2中水楊酸愈創(chuàng)木酚酯在縛酸劑作用下與乙酰氯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～30℃；水楊酸愈創(chuàng)木酚酯：乙酰氯：縛酸劑的摩爾比為1:1.0～1.2:1.1～1.5。優(yōu)選地，s2所用的縛酸劑選自三乙胺、二異丙基乙胺、二乙胺、二異丙基胺中的一種或幾種。優(yōu)選地，s2中所用的反應(yīng)溶劑為dcm、thf或dmf中的一種。優(yōu)選地，s3中步驟1)中呱西替柳粗品：乙醇質(zhì)量體積比為1:1.5-2.5(g/ml)；步驟5)所述的干燥在30-50℃條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，s3中步驟3)滴加的不良溶劑為正己烷。本發(fā)明的制備方法是在已有合成路線的基礎(chǔ)上對(duì)合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，避免使用三氯氧磷、氯化亞砜、光氣等毒性較大、強(qiáng)刺激性的試劑，同時(shí)無需使用相轉(zhuǎn)移催化劑，使反應(yīng)條件溫和，操作更加簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度更高。本發(fā)明中，所述的呱西替柳粗品可以為待進(jìn)一步純化的呱西替柳固體混合物。呱西替柳粗品也可以為市售原料或通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到，所得的晶型結(jié)果均在誤差范圍內(nèi)，均為新晶型b。一個(gè)原料藥的不同晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當(dāng)化合物存在多晶型時(shí)，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性，因此在制備的過程中，了解在各個(gè)劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過程應(yīng)用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的?，F(xiàn)有技術(shù)中已有大量的文獻(xiàn)及專利報(bào)道了呱西替柳的合成方法，大多數(shù)采用乙醇重結(jié)晶或精制，得到晶體：如陳小全，仇玉芹等.超聲波作用下合成藥物呱西替柳.醫(yī)藥農(nóng)藥.2009年第02期；陳立欽,白崇榮,高鎖.呱西替柳的催化合成.武漢化工學(xué)院學(xué)報(bào),2001年第23卷第4期；孫長(zhǎng)安,黃建軍.呱西替柳的合成.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.1990年21卷第9期；張大永,徐鳴夏.呱西替柳的合成工藝改進(jìn).華西藥學(xué)雜志,1998年13卷第3期；王秋芬，鄭更修等.呱西替柳的合成工藝改進(jìn)；趙書清,邢有權(quán)等.呱西替柳合成方法的改進(jìn).黑龍江大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào).1993年第10卷第1期；祁鐵流,薛榮,韋瑋.呱西替柳合成方法的改進(jìn).海軍醫(yī)高專學(xué)報(bào),1997年第19卷第3期；cn104744261a，一種呱西替柳的生產(chǎn)方法，張?jiān)?。也有使用chcl3析出晶體：如《醋柳愈酯的相轉(zhuǎn)移催化合成》天津化工，2001年第1期，何明華，林家遜。cn103102271b公開了一種呱西替柳的工業(yè)化制備方法，其創(chuàng)新在于向反應(yīng)液中滴加溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或異丁醇，冷卻直接析出產(chǎn)品，是將常規(guī)處理中把反應(yīng)液倒入冰水中和再次用乙醇重結(jié)晶兩步合并一步，簡(jiǎn)化操作，提高了安全性。晶體的形成機(jī)理很復(fù)雜，一個(gè)新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時(shí)不同的溶劑、在不同的結(jié)晶條件下會(huì)產(chǎn)生相同的晶體結(jié)構(gòu)。某些特定晶型也并非一定會(huì)獲得更加有利的理化性質(zhì)。藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性、生物活性、毒性等性質(zhì)會(huì)因晶型的不同而產(chǎn)生巨大的差異。研究表明，在x—射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。本申請(qǐng)進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用現(xiàn)有技術(shù)的方法用乙醇或chcl3重結(jié)晶或采用cn1337391a方法用石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶或采用cn103102271b的方法用甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或異丁醇冷卻析晶，或?qū)⒓状?、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇及chcl3兩種、三種或多種溶劑混合結(jié)晶或降溫析晶或采用現(xiàn)有技術(shù)的工藝制備晶體，均得到晶型a化合物，且晶型a化合物均存在水溶性不好，總雜及單雜含量高。本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，驚喜地發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明的制備方法得到了一種與現(xiàn)有技術(shù)晶型a具有明顯不同峰的相對(duì)位置的新的呱西替柳晶型b化合物。本發(fā)明的呱西替柳新晶型b化合物相對(duì)已有晶型提高了呱西替柳水溶性及其穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)含量顯著降低，大大提高了用藥的安全性。下面通過對(duì)本發(fā)明提供的呱西替柳晶型b化合物進(jìn)行研究來解釋和說明本發(fā)明技術(shù)方案：1、晶型檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的呱西替柳結(jié)晶b，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在5.0486°、8.3928°、9.4999°、11.0938°、13.0428°、15.4407°、16.1385°、16.9587°、17.4526°、17.9250°、19.8174°、20.1244°、20.7524°、21.9069°、22.2502°、23.5129°、24.0635°、24.9467°、25.6333°、26.5561°、27.4492°、28.5748°、29.0483°、29.8173°、30.5616°、30.8142°、31.3825°、32.2431°、32.8643°、33.2108°、33.7183°、34.4484°、35.3625°、36.4592°、37.7823°、39.1404°、42.1802°、43.1244°、44.4461°、45.4795°、46.7445°、47.9937°、49.5318°、50.1831°、52.8140°、53.7477°處顯示有特征峰。2、差熱分析及熱重分析對(duì)本發(fā)明制備的呱西替柳晶體進(jìn)行差熱和熱重分析，結(jié)果如附圖2所示；結(jié)果表明，本品在100℃處有吸熱峰。本品經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)定：99～102℃，從側(cè)面證明了其為一種不同的晶型。3、水分分析采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，本發(fā)明的呱西替柳結(jié)晶的含水量為0.02％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明的合成方法避免了使用三氯氧磷、氯化亞砜、光氣等毒性較大、強(qiáng)刺激性的試劑，且大大降低了反應(yīng)溫度，使反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單。(2)本發(fā)明的制備方法得到了呱西替柳的一種新晶型b，相對(duì)已有晶型提高了呱西替柳水溶性及其穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)含量顯著降低，大大提高了用藥的安全性。附圖說明圖1為本發(fā)明制備的呱西替柳晶型b化合物的射線粉末衍射圖譜；圖2本發(fā)明制備的呱西替柳晶型b化合物的tg-dsc圖譜。圖3cn1337391a方法制備的呱西替柳hplc檢測(cè)圖譜。圖4journalofchemicalandpharmaceuticalresearch,2012,4(1):580-582方法制備的呱西替柳hplc檢測(cè)圖譜。圖5cn103102271a方法制備的呱西替柳hplc檢測(cè)圖譜。圖6吉林金恒制藥股份有限公司精制品，批號(hào)140225056呱西替柳hplc檢測(cè)圖譜。圖7本發(fā)明實(shí)施例1制備的呱西替柳hplc檢測(cè)圖譜。圖8本發(fā)明實(shí)施例2制備的呱西替柳hplc檢測(cè)圖譜。具體實(shí)施例以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來決定。實(shí)施例1第一步：中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯的制備將水楊酸(138g,1.0mol)和愈創(chuàng)木酚(136.6g,1.1mol)加入到1000mlthf中，攪拌溶解后分批加入cdi(194.6g,1.2mol)。加完室溫下反應(yīng)3小時(shí)。濃縮除去溶劑后加入600ml乙酸乙酯，分別以飽和碳酸氫鈉溶液(2×400ml)和水(400ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇400ml濃縮至350ml，冷卻析晶，過濾，濾餅于45℃下真空干燥得到中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(171g，收率70％，hplc純度大于98％)。第二步：呱西替柳的制備將中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(97.7g，400mmol)溶于350ml干燥的dcm中，加入tea(60.7g,600mmol)，冰浴降溫30min后滴加乙酰氯(33.0g,420mmol)。滴完室溫下攪拌反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分別以5％hcl溶液(2×200ml)、純化水(200ml)和食鹽水(150ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇200ml濃縮至170ml，冷卻析晶，過濾，45℃真空干燥得到呱西替柳(100.8g，收率88％，hplc純度大于99％)。第三步：呱西替柳的精制將上步所得呱西替柳50g溶于100ml乙醇，加熱至60-70℃溶解，加入0.5g活性炭脫色后過濾，濾液于60℃下滴加正己烷至固體析出，繼續(xù)降溫至10℃析晶1小時(shí)后過濾，乙醇淋洗，45℃真空干燥得到47.2g呱西替柳，hplc純度99.8％。實(shí)施例2第一步：中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯的制備將水楊酸(138g,1.0mol)和愈創(chuàng)木酚(124.1g,1.0mol)加入到1000mldmf中，攪拌溶解后分批加入cdi(170.3g,1.05mol)。加完室溫下反應(yīng)3小時(shí)。濃縮除去溶劑后加入600ml乙酸乙酯，分別以飽和碳酸氫鈉溶液(2×400ml)和水(400ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇400ml濃縮至350ml，冷卻析晶，過濾，濾餅于45℃下真空干燥得到中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(158.8g，收率65％，hplc純度大于98％)。第二步：呱西替柳的制備將中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(97.7g，400mmol)溶于350ml干燥的thf中，加入dipea(56.9g,440mmol)，冰浴降溫30min后滴加乙酰氯(34.5g,439mmol)。滴完室溫下攪拌反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分別以5％hcl溶液(2×200ml)、純化水(200ml)和食鹽水(150ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇200ml濃縮至170ml，冷卻析晶，過濾，45℃真空干燥得到呱西替柳(98.6g，收率86％，hplc純度大于99％)。第三步：呱西替柳的精制將上步所得呱西替柳50g溶于75ml乙醇，加熱至60-70℃溶解，加入0.5g活性炭脫色后過濾，濾液于60℃下滴加正己烷至固體析出，繼續(xù)降溫至10℃析晶1小時(shí)后過濾，乙醇淋洗，50℃真空干燥得到46.9g呱西替柳，hplc純度99.8％。實(shí)施例3第一步：中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯的制備將水楊酸(138g,1.0mol)和愈創(chuàng)木酚(149g,1.2mol)加入到1000mldcm中，攪拌溶解后分批加入cdi(178.4g,1.1mol)。加完室溫下反應(yīng)3小時(shí)。濃縮除去溶劑后加入600ml乙酸乙酯，分別以飽和碳酸氫鈉溶液(2×400ml)和水(400ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇400ml濃縮至350ml，冷卻析晶，過濾，濾餅于45℃下真空干燥得到中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(153.8g，收率63％，hplc純度大于98％)。第二步：呱西替柳的制備將中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(97.7g，400mmol)溶于350ml干燥的dmf中，加入二乙胺(35.1g,480mmol)，冰浴降溫30min后滴加乙酰氯(33.0g,400mmol)。滴完室溫下攪拌反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分別以5％hcl溶液(2×200ml)、純化水(200ml)和食鹽水(150ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇200ml濃縮至170ml，冷卻析晶，過濾，45℃真空干燥得到呱西替柳(95.1g，收率83％，hplc純度大于98％)。第三步：呱西替柳的精制將上步所得呱西替柳50g溶于90ml乙醇，加熱至60-70℃溶解，加入0.5g活性炭脫色后過濾，濾液于60℃下滴加正己烷至固體析出，繼續(xù)降溫至10℃析晶1小時(shí)后過濾，乙醇淋洗，30℃真空干燥得到46.3g呱西替柳，hplc純度99.5％。實(shí)施例4第一步：中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯的制備將水楊酸(138g,1.0mol)和愈創(chuàng)木酚(130.4g,1.05mol)加入到1000mlthf中，攪拌溶解后分批加入cdi(186.5g,1.15mol)。加完室溫下反應(yīng)3小時(shí)。濃縮除去溶劑后加入600ml乙酸乙酯，分別以飽和碳酸氫鈉溶液(2×400ml)和水(400ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇400ml濃縮至350ml，冷卻析晶，過濾，濾餅于45℃下真空干燥得到中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(183g，收率75％，hplc純度大于98％)。第二步：呱西替柳的制備將中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(97.7g，400mmol)溶于350ml干燥的thf中，加入二異丙基胺(56.7g,560mmol)，冰浴降溫30min后滴加乙酰氯(37.7g,480mmol)。滴完室溫下攪拌反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分別以5％hcl溶液(2×200ml)、純化水(200ml)和食鹽水(150ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇200ml濃縮至170ml，冷卻析晶，過濾，45℃真空干燥得到呱西替柳(97.3g，收率85％，hplc純度大于99％)。第三步：呱西替柳的精制將上步所得呱西替柳50g溶于110ml乙醇，加熱至60-70℃溶解，加入0.5g活性炭脫色后過濾，濾液于60℃下滴加正己烷至固體析出，繼續(xù)降溫至10℃析晶1小時(shí)后過濾，乙醇淋洗，40℃真空干燥得到48.5g呱西替柳，hplc純度99.8％。實(shí)施例5第一步：中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯的制備將水楊酸(138g,1.0mol)和愈創(chuàng)木酚(142.8g,1.15mol)加入到1000mldcm中，攪拌溶解后分批加入cdi(194.6g,1.2mol)。加完室溫下反應(yīng)3小時(shí)。濃縮除去溶劑后加入600ml乙酸乙酯，分別以飽和碳酸氫鈉溶液(2×400ml)和水(400ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇400ml濃縮至350ml，冷卻析晶，過濾，濾餅于45℃下真空干燥得到中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(166g，收率68％，hplc純度大于98％)。第二步：呱西替柳的制備將中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(97.7g，400mmol)溶于350ml干燥的dmf中，加入tea(52.6g,520mmol)，冰浴降溫30min后滴加乙酰氯(36.1g,460mmol)。滴完室溫下攪拌反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分別以5％hcl溶液(2×200ml)、純化水(200ml)和食鹽水(150ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇200ml濃縮至170ml，冷卻析晶，過濾，45℃真空干燥得到呱西替柳(103.1g，收率90％，hplc純度大于99％)。第三步：呱西替柳的精制將上步所得呱西替柳50g溶于125ml乙醇，加熱至60-70℃溶解，加入0.5g活性炭脫色后過濾，濾液于60℃下滴加正己烷至固體析出，繼續(xù)降溫至10℃析晶1小時(shí)后過濾，乙醇淋洗，45℃真空干燥得到47.0g呱西替柳，hplc純度99.8％。實(shí)施例6第一步：中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯的制備將水楊酸(138g,1.0mol)和愈創(chuàng)木酚(136.6g,1.1mol)加入到1000mlthf中，攪拌溶解后分批加入cdi(194.6g,1.2mol)。加完室溫下反應(yīng)3小時(shí)。濃縮除去溶劑后加入600ml乙酸乙酯，分別以飽和碳酸氫鈉溶液(2×400ml)和水(400ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇400ml濃縮至350ml，冷卻析晶，過濾，濾餅于45℃下真空干燥得到中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(171g，收率70％，hplc純度大于98％)。第二步：呱西替柳的制備將中間體水楊酸愈創(chuàng)木酚酯(97.7g，400mmol)溶于350ml干燥的dcm中，加入tea(60.7g,600mmol)，冰浴降溫30min后滴加乙酰氯(33.0g,420mmol)。滴完室溫下攪拌反應(yīng)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分別以5％hcl溶液(2×200ml)、純化水(200ml)和食鹽水(150ml)洗滌。濃縮去溶劑，加乙醇200ml濃縮至170ml，冷卻析晶，過濾，45℃真空干燥得到呱西替柳(99.9g，收率87％，hplc純度大于99％)。第三步：呱西替柳的精制將上步所得呱西替柳50g溶于100ml95％乙醇，加熱至60℃溶解，加入0.5g活性炭脫色后過濾，濾液冷卻析晶后繼續(xù)降溫至10℃養(yǎng)晶1小時(shí)后過濾，95％乙醇淋洗，45℃真空干燥得到46.5g呱西替柳，hplc純度99.7％。下面通過實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明：對(duì)比1：cn1337391a將乙酰水楊酸溶于苯，加入催化劑dmf，再加入液體光氣制備乙酰水楊酰氯的苯溶液；取愈創(chuàng)木酚溶于15％氫氧化鈉溶液，再加入苯，然后將制備的乙酰水楊酰氯的苯溶液加到所述愈創(chuàng)木酚的苯-水混合液中。酯化完成后分出有機(jī)層，濃縮得到粗品，石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶得到純品。對(duì)比2：呱西替柳的合成，孫長(zhǎng)安，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990,21(9)水楊酸愈創(chuàng)木酚酯的制備同對(duì)比文件2。將水楊酸愈創(chuàng)木酚酯、醋酐、濃硫酸按摩爾比1:5:0.04的比例混合，60℃反應(yīng)完成后攪拌下滴入冰鹽水中，放置2-3小時(shí)，待析晶完全后過濾，水洗至中性，乙醇精制得到呱西替柳。對(duì)比3：journalofchemicalandpharmaceuticalresearch,2012,4(1):580-582以乙酰水楊酸為原料，經(jīng)cdi活化后與愈創(chuàng)木酚反應(yīng)得到呱西替柳粗品，95％乙醇精制得到純品。對(duì)比4：cn103102271a催化劑dmap存在下，加入三氯氧磷使水楊酸和愈創(chuàng)木酚在60℃左右縮合，制得水楊酸愈創(chuàng)木酚酯后以醋酸酐乙?；频眠晌魈媪制?，加入異丙醇淬滅反應(yīng)并以異丙醇精制得到純品。對(duì)比5：吉林金恒制藥股份有限公司精制品，批號(hào)140225056。對(duì)比6：參照文獻(xiàn)(陳小全，仇玉芹等.超聲波作用下合成藥物呱西替柳.醫(yī)藥農(nóng)藥.2009年第02期)制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比7：參照文獻(xiàn)(陳立欽，白崇榮，高鎖.呱西替柳的催化合成.武漢化工學(xué)院學(xué)報(bào).2001年第23卷第4期)制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比8：參照文獻(xiàn)(孫長(zhǎng)安,黃建軍.呱西替柳的合成.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.1990年第21卷第9期)制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比9：參照文獻(xiàn)(張大永,徐鳴夏.呱西替柳的合成工藝改進(jìn).華西藥學(xué)雜志.1998年13卷第3期)制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比10：參照文獻(xiàn)(王秋芬,鄭更修等.呱西替柳的合成工藝改進(jìn))制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比11：參照文獻(xiàn)(趙書清,邢有權(quán)等.呱西替柳合成方法的改進(jìn).黑龍江大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào).1993年第10卷第1期)制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比12：參照文獻(xiàn)(祁鐵流,薛榮,韋瑋.呱西替柳合成方法的改進(jìn).海軍醫(yī)高專學(xué)報(bào).1997年第19卷第3期)制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比13：參照專利cn104744261a制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比14：參照文獻(xiàn)(何明華,林家遜.醋柳愈酯的相轉(zhuǎn)移催化合成.天津化工.2001年第1期)制備的呱西替柳晶型a。對(duì)比15：參照專利103102271b制備的呱西替柳晶型a。實(shí)驗(yàn)例1：晶型化合物制備試驗(yàn)條件篩選采用本發(fā)明的精制方法操作，具體如下：將呱西替柳粗品溶于溶劑a，加熱至溶解，加入活性炭脫色后過濾，滴加不良溶劑b至固體析出，降溫至析晶完全，過濾，45℃真空干燥得到呱西替柳。表1-1試驗(yàn)條件篩選結(jié)果表1-2試驗(yàn)條件篩選結(jié)果表1-3試驗(yàn)條件篩選結(jié)果實(shí)驗(yàn)例2：溶解度測(cè)定參照中國(guó)藥典2015年版二部凡例測(cè)定其溶解性，方法：取本品適量，分別加入水，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，即得，結(jié)果見表2。表2本發(fā)明的晶型和對(duì)照品在水中溶解性試驗(yàn)結(jié)果將上述實(shí)施例1-3溶解的水溶液樣品在25℃恒溫?cái)嚢?2小時(shí)，取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液20μl測(cè)定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結(jié)果見表3：表3本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型在水中的溶解度對(duì)比從表2-3可以看出，25℃下，本發(fā)明呱西替柳晶型b化合物的在水中的溶解度與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高，取得了意料不到的技術(shù)效果。實(shí)驗(yàn)例3：有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)檢測(cè)方法：所用儀器：高效液相色譜儀、十八烷基硅烷鍵合硅膠柱、分析天平、燒杯、容量瓶。流動(dòng)相：甲醇-水(75:50)；檢測(cè)波長(zhǎng)：240nm。供試品溶液：取本品約10mg，精密稱定，置25ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液適量，加流動(dòng)相制成每1ml中含4μg的溶液，作為對(duì)照溶液。雜質(zhì)對(duì)照品溶液：取水楊酸、愈創(chuàng)木酚及水楊酸愈創(chuàng)木酚酯對(duì)照品各適量，精密稱定，分別加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中分別含水楊酸2μg、愈創(chuàng)木酚2μg及水楊酸愈創(chuàng)木酚酯4μg的溶液，作為雜質(zhì)對(duì)照品溶液。操作方法：取對(duì)照溶液5μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％-25％。記錄色譜圖，理論板數(shù)按呱西替柳峰計(jì)算應(yīng)不低于2500。出峰順序?yàn)樗畻钏?、愈?chuàng)木酚及水楊酸愈創(chuàng)木酚酯，三者的分離度應(yīng)符合要求。再分別量取供試品溶液、對(duì)照溶液及雜質(zhì)對(duì)照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。檢測(cè)結(jié)果：見表4表4有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果總雜(％)單雜(％)得到的呱西替柳的晶型hplc圖譜對(duì)比11.330.641a圖3(結(jié)果分析見表5)對(duì)比30.990.519a圖4(結(jié)果分析見表6)對(duì)比41.120.599a圖5(結(jié)果分析見表7)對(duì)比50.760.406a圖6(結(jié)果分析見表8)實(shí)施例10.190.079b圖7(結(jié)果分析見表9)實(shí)施例20.170.078b圖8(結(jié)果分析見表10)表5對(duì)比1有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果分析保留時(shí)間(分鐘)面積(微伏*秒)高度(微伏)usp理論塔板數(shù)％面積11.67933301088109060.02027.4441702184114260.010310.5441615552713033951680098.668415.0863004180183180.018515.8515754307143880.035620.3904516209130590.028721.196835573336162780.510824.8381049833954194510.641943.94211250241183280.069表6對(duì)比3有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果分析保留時(shí)間(分鐘)面積(微伏*秒)高度(微伏)usp理論塔板數(shù)％面積11.67258223668318940.03627.1373080363145330.019310.0671608987813648331691699.007414.9893865237114860.024519.828642742750164570.396623.510843163368200620.519表7對(duì)比4有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果分析保留時(shí)間(分鐘)面積(微伏*秒)高度(微伏)usp理論塔板數(shù)％面積17.0953660414143270.020210.0091796620515223451670598.880313.98117671570.010414.18639902430.022514.8766885385137830.038618.7464667216136620.026719.6111088944643161470.599823.325561212220188820.309940.08517569346115490.097表8對(duì)比5有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果分析保留時(shí)間(分鐘)面積(微伏*秒)高度(微伏)usp理論塔板數(shù)％面積11.7283971134892030.023210.0641712559514469251673199.243319.759701103146169700.406423.449564892370212950.327表9實(shí)施例1有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果分析保留時(shí)間(分鐘)面積(微伏*秒)高度(微伏)usp理論塔板數(shù)％面積12.496125934873890.00927.270170216367330.012310.3101438044211667501578499.814411.15311101290.008515.46411628629037220.008620.63511409475163500.079724.22910210417182410.071表10實(shí)施例2有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果分析保留時(shí)間(分鐘)面積(微伏*秒)高度(微伏)usp理論塔板數(shù)％面積12.492163740795050.01127.2912125240151030.014310.3301493609612128391583999.827420.67010512443160920.070524.29911655452184650.078實(shí)驗(yàn)例4：穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取各對(duì)比文件和各實(shí)施例得到的樣品(編號(hào)為樣品1到樣品8，詳見表1)，模擬上市包裝，置于40℃/rh75％恒溫恒濕箱內(nèi)貯存，分別于第1、2、3、6個(gè)月取樣檢測(cè)，結(jié)果見表11。表11加速試驗(yàn)考察結(jié)果由表4、表11結(jié)果可以看出：本發(fā)明實(shí)施例1、2得到的呱西替柳穩(wěn)定性更好；實(shí)施例3-5的檢測(cè)結(jié)果與實(shí)施例1、2一致。而本發(fā)明實(shí)施例6采用已有的精制方法得到的呱西替柳其穩(wěn)定性與現(xiàn)有技術(shù)無差別。當(dāng)前第1頁(yè)12