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一種(E)?β,γ?烯基羧酸衍生物及其制備方法與流程

文檔序號:11685560閱讀:523來源:國知局

本發(fā)明涉及一種(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物及其制備方法。



背景技術(shù):

在催化條件下高區(qū)域選擇性地固定二氧化碳合成羧酸類化合物一直是合成化學(xué)里非常重要的挑戰(zhàn)之一。二氧化碳是通過燃燒或呼吸產(chǎn)生的最終產(chǎn)物,在工業(yè)生產(chǎn)中能產(chǎn)生大量co2副產(chǎn)物,如制備氫氣和氨氣、糧食發(fā)酵、燒制石灰、備水泥燒制石灰、備水泥冶鐵等。其中碳具有最高價(jià)態(tài)正四價(jià),因而二氧化碳極為穩(wěn)定,其活化具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)性。金屬試劑與二氧化碳的羧基化反應(yīng)提供了一條途徑來制備羧酸類化合物。在過去的十幾年里,過渡金屬催化條件下區(qū)域選擇性地固定二氧化碳合成羧酸類化合物一直是研究的熱點(diǎn)之一,可參考下述非專利文獻(xiàn)報(bào)道:(a)liu,q.;wu,l.;jackstell,r.;beller,m.naturecommun.2015,6,5933.(b)aresta,m.;dibenedetto,a.;angelini,a.chem.rev.2014,114,1709.(c)cokoja,m.;bruckmeier,c.;rieger,b.;herrmann,w.a.;kühn,f.e.angew.chem.,int.ed.2011,50,8510.(d)m.;moragas,t.;gallego,d.;martin,r.acscatal.2016,6,6739.(e)yu,d.;teong,s.p.;zhang,y.coord.chem.rev.2015,293,279.(f)yeung,c.s.;dong,v.m.topcatal.2014,57,1342.(g)tsuji,y.;fujihara,t.chem.commun.2012,48,9956.(h)huang,k.;sun,c.-l.;shi,z.-j.chem.soc.rev.2011,40,2435.(i)duong,h.a.;huleatt,p.b.;tan,q.-w.;shuying,e.l.org.lett.2013,15,4034.(j)wu,j.;hazari,n.chem.commun.2011,47,1069.(k)hruszkewycz,d.p.;wu,j.;hazari,n.;incarvito,c.d.j.am.chem.soc.2011,133,3280.(l)johansson,r.;wendt,o.f.daltontrans.2007,4,488.(m)shi,m.;nicholas,k.m.j.am.chem.soc.1997,119,5057.(n)miao,b.;ma,s.org.chem.front.2015,2,65.(o)miao,b.;ma,s.chem.commun.2014,50,3285.(p)medeiros,m.j.;pintaric,c.;olivero,s.;dunach,e.electrochim.acta2011,56,4384.(q)torii,j.;tanaka,h.;hamatani,t.;morisaki,k.;jutand,a.;pfluger,f.;fauvarque,j.-f.chem.lett.1986,169.

這些轉(zhuǎn)化方法為固定二氧化碳合成羧酸類化合物提供了新的途徑,然而這些方法需要用到高活性的底物如烯丙基鹵代物、烯丙基硼試劑、烯丙基錫試劑、芳基鹵代物、芐基鹵代物等,或者需要用到如二乙基鋅、三甲基鋁等高活性還原劑,成為這類轉(zhuǎn)化在實(shí)際應(yīng)用中的不利因素,因?yàn)橹苽溥@些底物需要額外的步驟,且在反應(yīng)后會產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物,原子經(jīng)濟(jì)性差,高活性還原劑價(jià)格昂貴,反應(yīng)條件苛刻,官能團(tuán)兼容性非常有限等。因此,在ni(ii)催化二氧化碳羧化反應(yīng)體系中,發(fā)展廉價(jià)底物與還原劑的反應(yīng)體系一直是化學(xué)家們致力解決的一個(gè)問題。

烯丙醇本質(zhì)上是一種活性醇化合物,只要在合適催化劑的作用下,可以作為親電試劑的前驅(qū)體,直接與親核試劑作用生成烯丙基化產(chǎn)物,而且生成的副產(chǎn)物只有水,不產(chǎn)生污染環(huán)境的廢棄物,很顯然這是一種綠色的烯丙基化合成方法。目前,環(huán)境友好型的烯丙醇作為一種替代傳統(tǒng)烯丙基化試劑正在逐步得到大家的重視,近年來在該領(lǐng)域發(fā)表了大量的相關(guān)文章,可參考如下述非專利文獻(xiàn)報(bào)道:(a)sundararaju,b.;achard,m.;bruneau,c.chem.soc.rev.2012,41,4467.(b)bandini,m.;cera,g.;chiarucci,m.synthesis2012,44,504.(c)tamaru,y.;kimura,m.pureappl.chem.2008,80,979.(d)muzart,j.eur.j.org.chem.2007,3077.(e)kita,y.;kavthe,r.d.;oda,h.;mashima,k.angew.chem.,int.ed.2016,55,1098.(f)azizi,m.s.;edder,y.;karim,a.;sauthier,m.eur.j.org.chem.2016,3796.(g)kita,y.;sakaguchi,h.;hoshimoto,y.;nakauchi,d.;nakahara,y.;carpentier,j.-f.;ogoshi,s.;mashima,k.chem.eur.j.2015,21,14571.(h)matsubara,r.;jamison,t.f.j.am.chem.soc.2010,132,6880.(i)bricout,h.;carpentier,j.-f.;mortreux,a.j.mol.cat.1998,136,243.(j)alvarez,e.;cuvigny,t;julia,m.j.organomet.chem.1988,339,199.(k)yamamoto,t.;ishizu,j.;yamamoto,a.j.am.chem.soc.1981,103,6863.

目前,發(fā)展一種高效、環(huán)保、價(jià)格低廉的通過固定二氧化碳合成羧酸類化合物的制備方法具有重要的意義。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的固定二氧化碳合成羧酸類化合物的方法或需要用到高活性的底物如烯丙基鹵代物、烯丙基硼試劑、烯丙基錫試劑、芳基鹵代物、芐基鹵代物等,或需要用到如二乙基鋅、三甲基鋁等高活性還原劑等缺陷,其中,前者反應(yīng)原料的制備需要額外的步驟,且在反應(yīng)后會產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物,原子經(jīng)濟(jì)性差;而后者的高活性還原劑價(jià)格昂貴,反應(yīng)條件苛刻,官能團(tuán)兼容性非常有限,因而提供了一種(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物及其制備方法。本發(fā)明的制備方法選擇性高,原料試劑易得,具有高度化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性,收率高,純度好,生成成本低,更適合工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物的制備方法,其包括如下步驟:在有機(jī)溶劑中,在鎳催化劑、雙氮配體、還原劑和添加劑存在的條件下,將如式(ii)所示的烯丙醇類底物與二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng),即可;

其中,所述的如式(ii)所示的烯丙醇類底物中,以*標(biāo)記的碳原子表示其為(r)或(s)型的單一構(gòu)型手性碳或其任意比例混合物;以顯示的化學(xué)鍵表示其連接的雙鍵為(e)或(z)型的單一構(gòu)型或其任意比例混合物;r和r’中至少一個(gè)為h;當(dāng)r不為h時(shí),r為不以烯基或炔基直接與如式(ii)所示的烯丙醇類底物結(jié)構(gòu)中其他部分相連的取代基;當(dāng)r’不為h時(shí),r’為不以烯基或炔基直接與如式(ii)所示的烯丙醇類底物結(jié)構(gòu)中其他部分相連的取代基;所述的如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物中,r”為r和r’中不為h的那一個(gè),當(dāng)r和r’均為h時(shí),r”也為h。

本發(fā)明中,當(dāng)r不為h時(shí),r優(yōu)選為-(ch2)n-r1;其中,n選自1-12中的任一整數(shù),進(jìn)一步優(yōu)選為2-5中的任一整數(shù),如3或4;r1選自r1a、-o(-r1b)、-s(-r1c)或-n(-r1d)(-r1e)、-c(=o)(or1f)、-cn、鹵素或-no2;其中,r1a選自h、取代或未取代的c1-c30烷基、取代或未取代的c6-c20芳基、或取代或未取代的c2-c20雜芳基;其中,所述的鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘;所述的c1-c30烷基優(yōu)選為c1-c6烷基,進(jìn)一步優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基;所述的c6-c20芳基優(yōu)選為c6-c10芳基,進(jìn)一步優(yōu)選為苯基;所述的c2-c20雜芳基優(yōu)選為c2-c10雜芳基,進(jìn)一步優(yōu)選為噻吩基或吲哚基,更進(jìn)一步優(yōu)選所述的噻吩基為2-噻吩基,更進(jìn)一步優(yōu)選所述的吲哚基為1-吲哚基;

r1b選自h、取代或取代基的苯基、或本領(lǐng)域常規(guī)所用的醇羥基保護(hù)基;所述的醇羥基保護(hù)基優(yōu)選為使所述的醇羥基形成醚、羧酸酯、縮醛或縮酮類衍生物的醇羥基保護(hù)基,進(jìn)一步優(yōu)選為-ac、-bz、或-tbs;

r1c選自h、取代或未取代的苯基、或本領(lǐng)域常規(guī)所用的巰基保護(hù)基;所述的巰基保護(hù)基優(yōu)選為使所述的巰基形成硫醚、硫縮醛或硫醇酯類衍生物的巰基保護(hù)基,進(jìn)一步優(yōu)選為-bn;

r1d和r1e各自獨(dú)立地選自h或本領(lǐng)域常規(guī)所用的氨基保護(hù)基、或二者共同構(gòu)成本領(lǐng)域常規(guī)所用的氨基保護(hù)基,所述的氨基保護(hù)基優(yōu)選為使所述的氨基形成酰胺類、氨基甲酸酯類或烴基類衍生物的氨基保護(hù)基,更進(jìn)一步優(yōu)選為-cbz、-boc、-fmoc、-phth、-ts、-pmb或-bn。

r1f選自c1-c10烷基,所述的c1-c10烷基優(yōu)選c1-c6烷基,進(jìn)一步優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

上述各基團(tuán)中所述的取代基各自獨(dú)立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基或酯基,所述的c1-c6烷基優(yōu)選為c1-c3烷基,進(jìn)一步優(yōu)選為甲基或乙基;所述的c1-c6烷氧基優(yōu)選為c1-c3烷氧基,進(jìn)一步優(yōu)選為甲氧基或乙氧基;所述的c1-c6鹵代烷基優(yōu)選為c1-c3鹵代烷基,進(jìn)一步優(yōu)選為-cf3;所述的酯基優(yōu)選為-coome。

本發(fā)明中,當(dāng)r’不為h時(shí),r’優(yōu)選為-(ch2)n’-r2;其中,n’選自1-12中的任一整數(shù),進(jìn)一步優(yōu)選為2-5中的任一整數(shù),如3或4;r2選自r2a、-o(-r2b)、-s(-r2c)或-n(-r2d)(-r2e)、-c(=o)(or2f)、-cn、鹵素或-no2;其中,所述的鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘;r2a選自h、取代或未取代的c1-c30烷基、取代或未取代的c6-c20芳基、或取代或未取代的c2-c20雜芳基;所述的c1-c30烷基優(yōu)選為c1-c6烷基,進(jìn)一步優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基;所述的c6-c20芳基優(yōu)選為c6-c10芳基,進(jìn)一步優(yōu)選為苯基;所述的c2-c20雜芳基優(yōu)選為c2-c10雜芳基,進(jìn)一步優(yōu)選為噻吩基或吲哚基,更進(jìn)一步優(yōu)選所述的噻吩基為2-噻吩基,更進(jìn)一步優(yōu)選所述的吲哚基為1-吲哚基;

r2b選自h、取代或取代基的苯基、或本領(lǐng)域常規(guī)所用的醇羥基保護(hù)基;所述的醇羥基保護(hù)基優(yōu)選為使所述的醇羥基形成醚、羧酸酯、縮醛或縮酮類衍生物的醇羥基保護(hù)基,進(jìn)一步優(yōu)選為-ac、-bz、或-tbs;

r2c選自h、取代或未取代的苯基、或本領(lǐng)域常規(guī)所用的巰基保護(hù)基;所述的巰基保護(hù)基優(yōu)選為使所述的巰基形成硫醚、硫縮醛或硫醇酯類衍生物的巰基保護(hù)基,進(jìn)一步優(yōu)選為-bn;

r2d和r2e各自獨(dú)立地選自h或本領(lǐng)域常規(guī)所用的氨基保護(hù)基、或二者共同構(gòu)成本領(lǐng)域常規(guī)所用的氨基保護(hù)基,所述的氨基保護(hù)基優(yōu)選為使所述的氨基形成酰胺類、氨基甲酸酯類或烴基類衍生物的氨基保護(hù)基,更進(jìn)一步優(yōu)選為-cbz、-boc、-fmoc、-phth、-ts、-pmb或-bn。

r2f選自c1-c10烷基,所述的c1-c10烷基優(yōu)選c1-c6烷基,進(jìn)一步優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

上述各基團(tuán)中所述的取代基各自獨(dú)立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基或酯基,所述的c1-c6烷基優(yōu)選為c1-c3烷基,進(jìn)一步優(yōu)選為甲基或乙基;所述的c1-c6烷氧基優(yōu)選為c1-c3烷氧基,進(jìn)一步優(yōu)選為甲氧基或乙氧基;所述的c1-c6鹵代烷基優(yōu)選為c1-c3鹵代烷基,進(jìn)一步優(yōu)選為-cf3;所述的酯基優(yōu)選為-coome。

本發(fā)明中,所述的如式(ii)所示的烯丙醇類底物進(jìn)一步優(yōu)選選自下列化合物:

本發(fā)明中,所述的鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)可在本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)的常規(guī)反應(yīng)環(huán)境下進(jìn)行,本發(fā)明優(yōu)選在無水無氧條件下進(jìn)行。

本發(fā)明中,所述的有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)常規(guī)所用的有機(jī)溶劑,本發(fā)明優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑,進(jìn)一步優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(dmi)和六甲基磷酰三胺(hmpa)中的一種或多種,更進(jìn)一步優(yōu)選為dmf。

本發(fā)明中,所述的有機(jī)溶劑的用量為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)常規(guī)所用,本發(fā)明優(yōu)選所述的如式(ii)所示的烯丙醇類底物在所述的有機(jī)溶劑中摩爾濃度為0.05-1.0mol/l,進(jìn)一步優(yōu)選為0.125-0.250mol/l。

本發(fā)明中,所述的鎳催化劑為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)常規(guī)所用的鎳催化劑,包括本領(lǐng)域中各種常見的鎳(0)催化劑和/或鎳(ii)催化劑。其中,所述的鎳(0)催化劑優(yōu)選為乙酰丙酮鎳(ni(acac)2)和/或雙-(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(ni(cod)2);所述的鎳(ii)催化劑優(yōu)選為氯化鎳、溴化鎳和碘化鎳中的一種或多種;本發(fā)明中進(jìn)一步優(yōu)選為乙酰丙酮鎳。

本發(fā)明中,所述的鎳催化劑的用量為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)常規(guī)所用,并不需要進(jìn)行特別限定。本發(fā)明優(yōu)選所述的鎳催化劑與所述的如式(ii)所示的烯丙醇類底物的摩爾比為0.005:1-0.2:1,進(jìn)一步優(yōu)選為0.01:1-0.1:1。

本發(fā)明中,所述的雙氮配體在所述的鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)中適配于所述的鎳催化劑并輔助進(jìn)行所述羧化反應(yīng),其為如下式所示的鄰二氮菲類配體l1、l2、l3和聯(lián)吡啶類配體l4中的一種或多種,進(jìn)一步優(yōu)選為l1。

本發(fā)明中,所述的雙氮配體的用量為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)時(shí)常規(guī)所用,本發(fā)明優(yōu)選所述的雙氮配體與所述的鎳催化劑的摩爾比為2:1-4:1,進(jìn)一步優(yōu)選2.2:1-2.4:1。

本發(fā)明中,所述的還原劑為錳和/或鋅,優(yōu)選錳。

本發(fā)明中,所述的還原劑的用量為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)時(shí)常規(guī)所用,本發(fā)明優(yōu)選所述的還原劑與所述的如式(ii)所示的烯丙醇類底物的摩爾比為1:1-3:1,進(jìn)一步優(yōu)選為2:1。

本發(fā)明中,所述的添加劑為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)時(shí)常規(guī)所用的醋酸鹽添加劑,包括堿金屬醋酸鹽和/或季銨醋酸鹽;其中,所述的堿金屬醋酸鹽優(yōu)選為醋酸鉀、醋酸鋰和醋酸銫中的一種或多種,所述的季銨醋酸鹽優(yōu)選為四丁基醋酸銨和/或四甲基醋酸銨;本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選為四丁基醋酸銨。

本發(fā)明中,所述的添加劑的用量為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)時(shí)常規(guī)所用,本發(fā)明優(yōu)選所述的添加劑與所述的如式(ii)所示的烯丙醇類底物的摩爾比為1:1-4:1,進(jìn)一步優(yōu)選為2:1-3:1。

本發(fā)明中,所述的如式(ii)所示的烯丙醇底物可由本領(lǐng)域此類化合物常規(guī)所用的制備方法制備得到,本發(fā)明優(yōu)選由其對應(yīng)的炔丙醇類化合物直接通過還原反應(yīng)制備得到。

本發(fā)明中,優(yōu)選所述的如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物的制備方法,其進(jìn)一步還包括如下步驟:將由如式(iii)所示的炔丙醇類底物進(jìn)行還原反應(yīng),得到所述的如式(ii)所示的烯丙醇底物,即可;

其中,所述的如式(iii)所示的炔丙醇類底物中,r和r’的限定均如上所述;所述的還原反應(yīng)可采用本領(lǐng)域中能夠?qū)⑷脖碱惢衔镞€原為其對應(yīng)的烯丙醇類化合物的常規(guī)還原反應(yīng)的常規(guī)反應(yīng)條件和參數(shù)進(jìn)行。

本發(fā)明進(jìn)一步還提供了一種如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物的制備方法,其包括如下步驟:在有機(jī)溶劑中,在鎳催化劑、雙氮配體、還原劑和添加劑存在的條件下,將如式(iii)所示的炔丙醇底物與二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng),即可;

其中,所述的取代基r、r’和r”的定義、所述的鎳催化劑、所述的雙氮配體、所述的還原劑和所述的添加劑以及所述的羧化反應(yīng)的反應(yīng)條件與參數(shù)均如前所述;特別地,所述的還原劑與所述的底物的摩爾比優(yōu)選為3:1-5:1,進(jìn)一步優(yōu)選為4:1;所述的添加劑與所述的底物的摩爾比優(yōu)選為1:1-6:1,優(yōu)選為3:1-5:1。

本發(fā)明中,所述的如式(iii)所示的炔丙醇底物進(jìn)一步優(yōu)選選自下列化合物:

本發(fā)明中,當(dāng)本發(fā)明的羧化反應(yīng)的反應(yīng)物為如式(ii)所示的烯丙醇類底物時(shí),所述的如式(ii)所示的烯丙醇類底物、所述的鎳催化劑、所述的配體、所述的還原劑和所述的添加劑的加料量摩爾比優(yōu)選為1:0.1:0.2:2.0:3.0;當(dāng)本發(fā)明的羧化反應(yīng)的反應(yīng)物為如式(iii)所示的炔丙醇類底物時(shí),所述的如式(iii)所示的炔丙醇類底物、所述的鎳催化劑、所述的配體、所述的還原劑和所述的添加劑的加料量摩爾比優(yōu)選為1:0.1:0.2:4.0:5.0。

本發(fā)明中,所述的如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物的制備方法可采用本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)時(shí)常規(guī)所用的加料順序,本發(fā)明優(yōu)選:先將所述的鎳催化劑、所述的配體、所述的還原劑和所述的添加劑加入反應(yīng)體系中,加入順序不做特別限定,再沖入二氧化碳?xì)怏w,最后加入所述的如式(ii)所示的烯丙醇類底物或如式(iii)所示的炔丙醇類底物和所述的有機(jī)溶劑。

本發(fā)明中,所述的二氧化碳作為反應(yīng)物之一,可采用本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)時(shí)常規(guī)所用的二氧化碳源引入反應(yīng)體系中,本發(fā)明優(yōu)選直接將二氧化碳?xì)怏w通入,更優(yōu)選在所述的反應(yīng)體系為真空狀態(tài)下直接將二氧化碳?xì)怏w通入,上述通入操作為更徹底地對反應(yīng)體系的空氣進(jìn)行置換可重復(fù)1-4次,如3次。

本發(fā)明中,所述的羧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為本領(lǐng)域進(jìn)行鎳催化的二氧化碳羧化反應(yīng)時(shí)常規(guī)所用,本發(fā)明優(yōu)選所述的反應(yīng)溫度為10-60℃,進(jìn)一步優(yōu)選為20-25℃。

本發(fā)明中,所述的羧化反應(yīng)的反應(yīng)進(jìn)程可采用本領(lǐng)域常規(guī)測試方法(例如tlc、gc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測,一般以反應(yīng)底物不再參與反應(yīng)時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)。當(dāng)以gc或hplc進(jìn)行反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)測時(shí),進(jìn)一步以反應(yīng)體系中如式(ii)所示的烯丙醇類底物或如式(iii)所示的炔丙醇底物的含量(gc%或hplc%)<0.5%時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)。

本發(fā)明中,所述的羧化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10-24h,進(jìn)一步優(yōu)選為12-15h。

本發(fā)明中,所述的如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物的制備方法進(jìn)一步還包括后處理步驟,本發(fā)明優(yōu)選所述的后處理步驟為:在所述的羧化反應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后,加入有機(jī)溶劑如乙酸乙酯稀釋,并加入無機(jī)酸如1m氯化氫水溶液進(jìn)行酸化;用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取,所得的有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,即可得粗產(chǎn)品。

本發(fā)明中,所述的如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物的制備方法在所述的后處理步驟結(jié)束后,優(yōu)選還包括所述的粗產(chǎn)品純化過程,所述的粗產(chǎn)品純化過程可采用本領(lǐng)域常規(guī)分離純化方法進(jìn)行分離純化,具體手段包括重結(jié)晶、薄層層析、柱層析等。本發(fā)明優(yōu)選柱層析純化,進(jìn)一步優(yōu)選在極性較大的展開劑條件下快速通過硅膠柱層析,以獲得純的如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物。其中,所述的展開劑優(yōu)選為甲醇與二氯甲烷的混合溶劑,并加入少量乙酸。

本發(fā)明中,所述的羧化反應(yīng)具有高度優(yōu)異的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性,當(dāng)本發(fā)明的羧化反應(yīng)的反應(yīng)物為如式(ii)所示的烯丙醇類底物時(shí),在反應(yīng)結(jié)束后得到以e構(gòu)型為主的產(chǎn)物,e/z選擇性介于10:1-20:1甚至高于20:1,如13:1、14:1、16:1、17:1、18:1、19:1等;當(dāng)本發(fā)明的羧化反應(yīng)的反應(yīng)物為如式(iii)所示的炔丙醇底物時(shí),在反應(yīng)結(jié)束后得到以直鏈(linear,l)的e構(gòu)型為主的產(chǎn)物,e/z選擇性介于10:1-20:1甚至高于20:1,如11:1、13:1、14:1、17:1等;l/b選擇性介于7:1-20:1甚至高于20:1,如7:1、8:1、14:1、15:1等。

本發(fā)明進(jìn)一步還提供了一種如式(i)所示的(e)-β,γ-烯基羧酸衍生物、如式(ii)所示的烯丙醇類底物或如式(iii)所示的炔丙醇類底物:

其中,r、r’和r”的限定均如前所述。

在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上,上述各優(yōu)選條件,可任意組合,即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于:

1)本發(fā)明發(fā)展了一種二氧化碳羧化方法,首次發(fā)現(xiàn)鎳催化的烯丙醇以及炔丙醇的羧化反應(yīng),制備了一系列具有高區(qū)域選擇性的β,γ-不飽和羧酸;

2)本發(fā)明的制備方法原料簡單易得、制備方便、反應(yīng)溫和、操作簡單、產(chǎn)物易分離純化;

3)本發(fā)明的制備方法底物普適性廣、官能團(tuán)兼容性好;

4)在炔丙醇的還原羧化反應(yīng)中,我們通過機(jī)理研究發(fā)現(xiàn),水提供還原反應(yīng)中的質(zhì)子,可以非常高效地進(jìn)行還原反應(yīng),也為后續(xù)的反應(yīng)探索提供了許多可能。

除非另有說明,在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的以下術(shù)語具有下述含義:

除非另有規(guī)定,術(shù)語“烷基”表示直鏈的或支鏈或環(huán)狀的原子團(tuán)或它們的組合,可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的,可以包括二價(jià)和多價(jià)原子團(tuán)。飽和烴原子團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基,以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團(tuán)的同系物或異構(gòu)體。不飽和烷基具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵,其實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基,3-丁炔基,以及更高級的同系物和異構(gòu)體。

除非另有規(guī)定,術(shù)語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基,可以是單取代、二取代或多取代的,它可以是單環(huán)或多環(huán)(優(yōu)選1至3個(gè)環(huán)),它們稠合在一起或共價(jià)連接。術(shù)語“雜芳基”是指含有一至四個(gè)雜原子的芳基(或環(huán))。在一個(gè)示范性實(shí)例中,雜原子選自b、n、o和s,其中氮和硫原子任選地被氧化,氮原子任選地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其余部分。芳基或雜芳基的非限制性實(shí)施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個(gè)芳基和雜芳基環(huán)系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。

除非另有規(guī)定,為簡便起見,芳基在與其他術(shù)語聯(lián)合使用時(shí)(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環(huán)。因此,術(shù)語“芳烷基”意在包括芳基附著于烷基的那些原子團(tuán)(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等),包括其中碳原子(如亞甲基)已經(jīng)被例如氧原子代替的那些烷基,例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。

術(shù)語“氨基保護(hù)基”是指適合用于阻止氨基氮位上副反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。代表性的氨基保護(hù)基包括但不限于:甲?;?;?;?,例如鏈烷?;?如乙酰基、三氯乙?;蛉阴;?;烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基(boc);芳基甲氧羰基,如芐氧羰基(cbz)和9-芴甲氧羰基(fmoc);芳基甲基,如芐基(bn)、三苯甲基(tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基;甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(tms)和叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)等等。

術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指適合用于阻止羥基副反應(yīng)的保護(hù)基。代表性羥基保護(hù)基包括但不限于:烷基,如甲基、乙基和叔丁基;?;?,例如鏈烷?;?如乙酰基);芳基甲基,如芐基(bn),對甲氧基芐基(pmb)、9-芴基甲基(fm)和二苯基甲基(二苯甲基,dpm);甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(tms)和叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)等等。

除非另有規(guī)定,鹵代烷基的實(shí)例包括但不僅限于:三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基,和五氯乙基?!巴檠趸贝硗ㄟ^氧橋連接的具有特定數(shù)目碳原子的上述烷基。c1-6烷氧基包括c1、c2、c3、c4、c5和c6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和s-戊氧基。

除非另有規(guī)定,本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來制備,包括下面列舉的具體實(shí)施方式、其與其他化學(xué)合成方法的結(jié)合所形成的實(shí)施方式以及本領(lǐng)域技術(shù)上人員所熟知的等同替換方式,優(yōu)選的實(shí)施方式包括但不限于本發(fā)明的實(shí)施例。

除非另有規(guī)定,對于每個(gè)單個(gè)步驟最佳的反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所采用的具體反應(yīng)物和所用的反應(yīng)物中存在的取代基而變化。除非另有說明,溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。具體方法提供在合成實(shí)施例部分。反應(yīng)可以以常規(guī)的方式進(jìn)行后處理,例如通過從殘余物中除去溶劑并根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法學(xué)進(jìn)一步純化,所述方法學(xué)例如,但不限于,結(jié)晶、蒸餾、萃取、研制和色譜。除非另有說明,所述原料和試劑可商購獲得或可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用化學(xué)文獻(xiàn)中描述的方法由可商購獲得的材料制備。

除非另有規(guī)定,常規(guī)實(shí)驗(yàn),包括反應(yīng)條件、試劑和合成路線順序的適當(dāng)操作,與反應(yīng)條件不能相容的任何化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù),和在該方法的反應(yīng)順序中在適當(dāng)?shù)狞c(diǎn)的脫保護(hù)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的保護(hù)基團(tuán)和使用這些合適的保護(hù)基團(tuán)用于保護(hù)和脫保護(hù)不同取代基的方法,是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的,其實(shí)例可見于t.greene和p.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis(3rded.),johnwiley&sons,ny(1999),其通過引用方式以其整體并入本文。本發(fā)明化合物的合成可以通過類似于在上文中描述的合成反應(yīng)路線和具體實(shí)施例中所述方法來完成。

除非另有規(guī)定,原料如果不能商購,可通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù),類似于合成已知的、結(jié)構(gòu)類似的化合物的技術(shù),或類似于上述反應(yīng)路線或在合成實(shí)施例部分中所述的方法來制備。

除非另有規(guī)定,當(dāng)需要化合物的旋光形式時(shí),它可以通過進(jìn)行本文所述的方法之一使用光學(xué)活性的原料(例如通過不對稱誘導(dǎo)合適的反應(yīng)步驟來制備)來獲得,或通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法(如色譜分離、重結(jié)晶或酶拆分)拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體混合物來獲得。

除非另有規(guī)定,當(dāng)需要化合物的純幾何異構(gòu)體時(shí),它可以通過進(jìn)行上述方法之一,使用純幾何異構(gòu)體作為原料,或通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法,如色譜分離來拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體的混合物來制備。

除非另有規(guī)定,本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

除非另有規(guī)定,本發(fā)明的化合物經(jīng)手工或者軟件命名,市售化合物采用供應(yīng)商目錄名稱。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述,但并不意味著對本發(fā)明任何不利限制。本文已經(jīng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明,其中也公開了其具體實(shí)施例方式,對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言,在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下針對本發(fā)明具體實(shí)施方式進(jìn)行各種變化和改進(jìn)將是顯而易見的。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法,按照常規(guī)方法和條件,或按照商品說明書選擇。

實(shí)施例1

50ml溶劑存儲瓶加入ni(acac)2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、mn(27.5mg,0.5mmol)、nbu4noac(226mg,0.75mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物1a和dmf(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,86%產(chǎn)率(來自于1a),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例2

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2b,93%產(chǎn)率(來自于1b),12:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.68-5.43(m,2h),3.06(dd,j=6.6,0.8hz,2h),2.02(dt,j=7.3,3.7hz,2h),1.41-1.33(m,2h),1.31-1.23(m,4h),0.88(t,j=6.9hz,3h).

實(shí)施例3

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2c,80%產(chǎn)率(來自于1c),17:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.62-5.47(m,2h),3.64(t,j=6.5hz,2h),3.06(d,j=5.8hz,2h),2.07(dd,j=13.4,6.8hz,2h),1.66-1.51(m,2h),1.51-1.36(m,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.40,134.84,121.35,62.69,37.70,32.06,31.94,25.09.ir(neat):3434,2933,1706,968cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc8h14nao3[m+na]+:181.0835,found:181.0832.

實(shí)施例4

操作參考例1。

得固體產(chǎn)物2d,m.p.=40-41℃,85%產(chǎn)率(來自于1d),14:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(ddd,j=7.3,2.9,1.6hz,2h),7.57-7.51(m,1h),7.47-7.40(m,2h),5.66-5.48(m,2h),4.32(t,j=6.6hz,2h),3.10-3.03(m,2h),2.18-2.07(m,2h),1.82-1.73(m,2h),1.60-1.49(m,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.35,166.70,134.71,132.85,130.37,129.53,128.32,121.42,64.87,37.73,32.04,28.18,25.53.ir(neat):2936,1690,1276,1224,1115,969,917,709cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc15h18nao4[m+na]+:285.1097,found:285.1098.

實(shí)施例5

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2e,52%產(chǎn)率(來自于1e),16:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.65-5.44(m,2h),3.60(t,j=6.4hz,2h),3.06(d,j=6.3hz,2h),2.05(q,j=6.8hz,2h),1.56-1.46(m,2h),1.41(ddd,j=16.5,9.4,6.1hz,2h),0.89(s,9h),0.04(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.39,135.20,120.97,63.05,37.80,32.21,32.19,25.96,25.30,18.36,-5.29.ir(neat):2929,2857,1711,1098,833,773cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc14h29o3si[m+h]+:273.1880,found:273.1881.

實(shí)施例6

操作參考例1。

得固體產(chǎn)物2f,m.p.=49-50℃,94%產(chǎn)率(來自于1f),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15-7.06(m,2h),6.88-6.79(m,2h),5.72-5.48(m,2h),3.80(s,3h),3.08(d,j=6.5hz,2h),2.71-2.61(m,2h),2.35(dd,j=14.9,7.2hz,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.52,157.73,134.52,133.77,129.32,121.43,113.71,55.24,37.80,34.61,34.52.ir(neat):2934,2843,1709,1511,1238,1175,1026,970,907,811cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc13h16nao3[m+na]+:243.0992,found:243.0982.

實(shí)施例7

操作參考例1。

得固體產(chǎn)物2g,m.p.=36-37℃,66%產(chǎn)率(來自于1g),17:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.85(dt,j=3.0,1.9hz,2h),5.71-5.51(m,2h),3.09(d,j=5.9hz,2h),2.66(t,j=7.6hz,2h),2.38(dd,j=14.2,7.1hz,2h),2.25(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.67,153.50,150.29,134.07,121.66,105.77,105.59,37.77,31.02,27.73,13.48.ir(neat):2924,1698,1218,965,930,783cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc11h15o3[m+h]+:195.1016,found:195.1015.

實(shí)施例8

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2h,86%產(chǎn)率(來自于1h),20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j=7.7hz,1h),7.63(d,j=7.8hz,1h),7.55(t,j=7.6hz,1h),7.36(t,j=7.6hz,1h),5.66-5.47(m,2h),4.68(s,2h),3.53(t,j=6.5hz,2h),3.07(d,j=6.3hz,2h),2.08(dd,j=13.9,6.8hz,2h),1.72-1.58(m,2h),1.49(dt,j=9.9,7.5hz,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.49,137.45(q,j=1.5hz),135.01,131.90,128.68,127.54,127.18,125.61(q,j=11.8,6.0hz),124.34(q,j=273hz),121.14,70.75,68.62(q,j=2.8hz),37.78,32.21,29.13,25.64.19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-60.20.ir(neat):2935,2861,1709,1312,1160,1114,1098,1037,768cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc16h23f3no3[m+nh4]+:334.1625,found:334.1623.

實(shí)施例9

操作參考例1。得固體產(chǎn)物2i,m.p.=86-87℃,61%產(chǎn)率(來自于1i),19:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(dt,j=6.9,3.5hz,2h),7.73-7.61(m,2h),5.60-5.40(m,2h),3.64(t,j=7.2hz,2h),3.02(d,j=5.4hz,2h),2.05(dd,j=13.2,6.5hz,2h),1.64(dt,j=15.1,7.4hz,2h),1.45-1.31(m,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.03,168.44,134.52,133.85,132.05,123.15,121.44,37.77,37.67,31.92,27.99,26.24.ir(neat):2927,2853,1693,1396,716cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc16h17nnao4[m+na]+:310.1050,found:310.1047.

實(shí)施例10

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2j,88%產(chǎn)率(來自于1j),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j=7.9hz,1h),7.42-7.30(m,1h),7.25-7.19(m,1h),7.14-7.09(m,1h),7.09(d,j=3.2hz,1h),6.49(dd,j=3.1,0.6hz,1h),5.66-5.50(m,2h),4.18(t,j=7.2hz,2h),3.06(d,j=5.2hz,2h),2.59(dd,j=12.7,6.7hz,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.77,135.82,131.02,128.59,127.70,123.91,121.42,120.98,119.28,109.31,101.11,46.05,37.62,33.32.ir(neat):2923,1704,1311,967,737cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc14h16no2[m+h]+:230.1176,found:230.1173.

實(shí)施例11

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2a,88%產(chǎn)率(來自于1k),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例12

操作參考例1。

得固體產(chǎn)物2l,m.p.=70-71℃,89%產(chǎn)率(來自于1l),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(t,j=8.2hz,1h),6.54-6.49(m,2h),6.47(t,j=2.3hz,1h),5.76-5.63(m,2h),3.99(t,j=6.7hz,2h),3.79(s,3h),3.18-3.08(m,2h),2.61-2.48(m,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.29,160.76,160.03,130.79,129.84,123.54,106.66,106.37,100.98,67.15,55.22,37.77,32.37.ir(neat):2940,1703,1600,1581,1281,1195,1150,973,863,755,687cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc13h17o4[m+h]+:237.1121,found:237.1122.

實(shí)施例13

操作參考例1。

得固體產(chǎn)物2m,m.p.=52-53℃,61%產(chǎn)率(來自于1m),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j=6.3hz,2h),7.08(d,j=7.7hz,2h),5.70-5.46(m,2h),3.07(d,j=5.4hz,2h),2.89(t,j=7.3hz,2h),2.37-2.31(m,2h),2.30(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.53,136.27,132.85,132.27,130.34,129.66,122.71,37.57,33.96,32.23,21.01.ir(neat):2919,2848,1694,1493,1423,1400,1291,1226,1189,1091,968,927,795cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc13h16nao2s[m+na]+:259.0763,found:259.0763.

實(shí)施例14

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2n,56%產(chǎn)率(來自于1n),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.66(ddd,j=32.8,18.4,11.1hz,2h),3.11(d,j=6.5hz,2h),2.40(s,4h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.51,130.43,124.61,119.03,37.41,28.19,17.24.ir(neat):2922,2247,1707,1192,970cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc7h9nnao2[m+na]+:162.0525,found:162.0525.

實(shí)施例15

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2o,70%產(chǎn)率(來自于1o),13:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.69-5.50(m,2h),4.08(t,j=6.7hz,2h),3.08(d,j=6.3hz,2h),2.36(q,j=6.4hz,2h),2.03(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.14,171.13,130.26,123.84,63.46,37.54,31.79,20.91.ir(neat):2920,1726,1385,1238,1167,1040,972,645cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc8h12nao4[m+na]+:195.0628,found:195.0628.

實(shí)施例16

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2p,94%產(chǎn)率(來自于1p),18:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.65-5.45(m,2h),3.07(d,j=6.5hz,2h),2.01(q,j=6.8hz,2h),1.44-1.34(m,2h),0.89(t,j=7.4hz,3h).

實(shí)施例17

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2p,78%產(chǎn)率(來自于1q),10:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.65-5.45(m,2h),3.07(d,j=6.5hz,2h),2.01(q,j=6.8hz,2h),1.44-1.34(m,2h),0.89(t,j=7.4hz,3h).

實(shí)施例18

操作參考例1。

得液體產(chǎn)物2p,91%產(chǎn)率(來自于1r),14:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.65-5.45(m,2h),3.07(d,j=6.5hz,2h),2.01(q,j=6.8hz,2h),1.44-1.34(m,2h),0.89(t,j=7.4hz,3h).

實(shí)施例19

操作參考例1。

得固體產(chǎn)物2s,15%產(chǎn)率(來自于1s),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j=8.0hz,2h),7.35-7.29(m,2h),7.28-7.21(m,1h),6.53(d,j=15.9hz,1h),6.36-6.23(m,1h),3.32(dd,j=7.1,1.2hz,2h).

實(shí)施例20

操作參考例1。

得固體產(chǎn)物2t,25%產(chǎn)率(來自于1t),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,j=8.0hz,2h),7.45(d,j=8.0hz,2h),6.54(d,j=16.0hz,1h),6.44-6.32(m,1h),3.32(d,j=6.9hz,2h).19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.58.

實(shí)施例21

50ml溶劑存儲瓶加入ni(acac)2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、mn(55mg,1mmol)、nbu4noac(377mg,1.25mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物3a和dmf(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,80%產(chǎn)率(來自于3a),14:1e/z,8:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例22

操作參考例21。

得液體產(chǎn)物2a,58%產(chǎn)率(來自于3b),10:1e/z,>20:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例23

操作參考例21。

得液體產(chǎn)物2p,63%產(chǎn)率(來自于3c),17:1e/z,8:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.65-5.45(m,2h),3.07(d,j=6.5hz,2h),2.01(q,j=6.8hz,2h),1.44-1.34(m,2h),0.89(t,j=7.4hz,3h).

實(shí)施例24

操作參考例21。

得液體產(chǎn)物2c,66%產(chǎn)率(來自于3d),13:1e/z,>20:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.62-5.47(m,2h),3.64(t,j=6.5hz,2h),3.06(d,j=5.8hz,2h),2.07(dd,j=13.4,6.8hz,2h),1.66-1.51(m,2h),1.51-1.36(m,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.40,134.84,121.35,62.69,37.70,32.06,31.94,25.09.ir(neat):3434,2933,1706,968cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc8h14nao3[m+na]+:181.0835,found:181.0832.

實(shí)施例25

操作參考例21。

得液體產(chǎn)物2o,61%產(chǎn)率(來自于3e),13:1e/z,10:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.69-5.50(m,2h),4.08(t,j=6.7hz,2h),3.08(d,j=6.3hz,2h),2.36(q,j=6.4hz,2h),2.03(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.14,171.13,130.26,123.84,63.46,37.54,31.79,20.91.ir(neat):2920,1726,1385,1238,1167,1040,972,645cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc8h12nao4[m+na]+:195.0628,found:195.0628.

實(shí)施例26

操作參考例21。

得液體產(chǎn)物2e,54%產(chǎn)率(來自于3f),11:1e/z,15:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.65-5.44(m,2h),3.60(t,j=6.4hz,2h),3.06(d,j=6.3hz,2h),2.05(q,j=6.8hz,2h),1.56-1.46(m,2h),1.41(ddd,j=16.5,9.4,6.1hz,2h),0.89(s,9h),0.04(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.39,135.20,120.97,63.05,37.80,32.21,32.19,25.96,25.30,18.36,-5.29.ir(neat):2929,2857,1711,1098,833,773cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc14h29o3si[m+h]+:273.1880,found:273.1881.

實(shí)施例27

操作參考例21。

得液體產(chǎn)物2h,67%產(chǎn)率(來自于3g),14:1e/z,7:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j=7.7hz,1h),7.63(d,j=7.8hz,1h),7.55(t,j=7.6hz,1h),7.36(t,j=7.6hz,1h),5.66-5.47(m,2h),4.68(s,2h),3.53(t,j=6.5hz,2h),3.07(d,j=6.3hz,2h),2.08(dd,j=13.9,6.8hz,2h),1.72-1.58(m,2h),1.49(dt,j=9.9,7.5hz,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.49,137.45(q,j=1.5hz),135.01,131.90,128.68,127.54,127.18,125.61(q,j=11.8,6.0hz),124.34(q,j=273hz),121.14,70.75,68.62(q,j=2.8hz),37.78,32.21,29.13,25.64.19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-60.20.ir(neat):2935,2861,1709,1312,1160,1114,1098,1037,768cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc16h23f3no3[m+nh4]+:334.1625,found:334.1623.

實(shí)施例28

操作參考例21。

得固體產(chǎn)物2g,m.p.=36-37℃,80%產(chǎn)率(來自于3h),11:1e/z,8:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.85(dt,j=3.0,1.9hz,2h),5.71-5.51(m,2h),3.09(d,j=5.9hz,2h),2.66(t,j=7.6hz,2h),2.38(dd,j=14.2,7.1hz,2h),2.25(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.67,153.50,150.29,134.07,121.66,105.77,105.59,37.77,31.02,27.73,13.48.ir(neat):2924,1698,1218,965,930,783cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc11h15o3[m+h]+:195.1016,found:195.1015.

實(shí)施例29

操作參考例21。

得固體產(chǎn)物4i,m.p.=94-95℃,56%產(chǎn)率(來自于3i),>20:1e/z,14:1l/b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j=8.7hz,2h),6.87(d,j=8.7hz,2h),5.76-5.57(m,2h),4.01(t,j=6.6hz,2h),3.85(s,3h),3.15-3.04(m,2h),2.57-2.48(m,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.89,166.92,162.58,131.56,130.33,123.91,122.47,114.06,67.28,51.89,37.70,32.22.ir(neat):2955,2922,2870,1703,1602,1277,1241,1225,1171,1108,980,929,855,767,695,644cm-1.hrms(esi-tof)calcdforc14h16nao5[m+na]+:287.0890,found:287.0895.

實(shí)施例30:

50ml溶劑存儲瓶加入nicl2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、mn(27.5mg,0.5mmol)、nbu4noac(226mg,0.75mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物1a和dmf(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,82%產(chǎn)率(來自于1a),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例31:

50ml溶劑存儲瓶加入nibr2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、mn(27.5mg,0.5mmol)、nbu4noac(226mg,0.75mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物1a和dmf(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,83%產(chǎn)率(來自于1a),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例32:

50ml溶劑存儲瓶加入ni(cod)2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、mn(27.5mg,0.5mmol)、nbu4noac(226mg,0.75mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物1a和dmf(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,80%產(chǎn)率(來自于1a),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例33:

50ml溶劑存儲瓶加入ni(acac)2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、mn(27.5mg,0.5mmol)、nbu4noac(226mg,0.75mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物1a和dma(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,57%產(chǎn)率(來自于1a),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例34:

50ml溶劑存儲瓶加入ni(acac)2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、zn(27.5mg,0.5mmol)、nbu4noac(226mg,0.75mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物1a和dmf(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,76%產(chǎn)率(來自于1a),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例35:

50ml溶劑存儲瓶加入ni(acac)2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、mn(27.5mg,0.5mmol)、lioac(226mg,0.75mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物1a和dmf(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,68%產(chǎn)率(來自于1a),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

實(shí)施例36:

50ml溶劑存儲瓶加入ni(acac)2(6.4mg,0.025mmol)、neocuproine(10.4mg,0.05mmol)、mn(27.5mg,0.5mmol)、koac(226mg,0.75mmol),在油泵抽真空狀態(tài)下,充入二氧化碳?xì)怏w,如此反復(fù)三次,隨后加入底物1a和dmf(2ml),蓋上蓋子,將溶劑存儲瓶置于油浴25度加熱并攪拌,15小時(shí)后,反應(yīng)基本完全,慢慢加入乙酸乙酯稀釋,并加入1mhcl酸化,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和氯化銨洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,快速柱層析得液體產(chǎn)物2a,63%產(chǎn)率(來自于1a),>20:1e/z。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.22-7.14(m,3h),5.74-5.48(m,2h),3.08(dd,j=6.6,0.9hz,2h),2.76-2.66(m,2h),2.38(dd,j=14.8,7.0hz,2h).

對比例1:

將化合物1u置于與實(shí)施例1相同的反應(yīng)條件下,反應(yīng)不發(fā)生。

對比例2:

反應(yīng)底物、反應(yīng)條件參數(shù)均與實(shí)施例1相同,僅配體不同,反應(yīng)不發(fā)生。配體結(jié)構(gòu)如下:

對比例3:

反應(yīng)底物、反應(yīng)條件參數(shù)均與實(shí)施例1相同,僅配體不同,反應(yīng)不發(fā)生。配體結(jié)構(gòu)如下:

對比例4:

反應(yīng)底物、反應(yīng)條件參數(shù)均與實(shí)施例1相同,僅沒有鎳催化劑,反應(yīng)不發(fā)生。

對比例5:

反應(yīng)底物、反應(yīng)條件參數(shù)均與實(shí)施例1相同,僅沒有雙氮配體,反應(yīng)不發(fā)生。

對比例6:

反應(yīng)底物、反應(yīng)條件參數(shù)均與實(shí)施例1相同,僅沒有添加劑,反應(yīng)不發(fā)生。

對比例7:

反應(yīng)底物、反應(yīng)條件參數(shù)均與實(shí)施例1相同,僅沒有還原劑,反應(yīng)不發(fā)生。

對比例8:

反應(yīng)條件參數(shù)均與實(shí)施例1相同,僅底物結(jié)構(gòu)不同,反應(yīng)收率為26%。底物結(jié)構(gòu)如下:

最后,還需要注意的是,以上列舉的僅是本發(fā)明的具體實(shí)施例子。顯然,本發(fā)明不限于以上實(shí)施例子,還可以有許多變形。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形,均應(yīng)以為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。

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