發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的經(jīng)取代的二環(huán)吡唑并嘧啶化合物，這些化合物具有抗病毒活性，具體而言是對(duì)呼吸道合胞病毒(rsv)的復(fù)制具有抑制活性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及此類(lèi)新穎化合物的制備、包含這些化合物的組合物、以及這些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用。

背景

人rsv或呼吸道合胞病毒是一種大的rna病毒，連同牛rsv病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亞科的成員。人rsv是造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是嬰兒期和幼兒期下呼吸道疾病的主要原因。超過(guò)一半的嬰兒在他們出生后第一年遭遇rsv，并且?guī)缀跛袐雰涸谒麄兂錾箢^兩年內(nèi)遭遇rsv。在幼兒中的感染可以引起持續(xù)多年的肺損害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性氣喘、哮喘)。大齡兒童和成人在rsv感染時(shí)經(jīng)常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且rsv涉及了老年人中許多肺炎的爆發(fā)，導(dǎo)致顯著的死亡率。

被來(lái)自給定亞群的病毒感染并不會(huì)在下一個(gè)冬季中保護(hù)免于隨后被來(lái)自相同亞群的rsv分離株所感染。因此盡管僅存在兩種亞型(a和b)，但是再次感染rsv是常見(jiàn)的。

當(dāng)今僅有三種藥被批準(zhǔn)用于對(duì)抗rsv感染。第一種是病毒唑(一種核苷類(lèi)似物)，它提供一種用于住院兒童嚴(yán)重rsv感染的氣溶膠治療。氣溶膠給予途徑、毒性(致畸性風(fēng)險(xiǎn))、成本和高度可變的效力限制了它的用途。其他兩種藥，(rsv-ig)和(帕利珠單抗)，多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，均旨在以預(yù)防性方式使用。兩者均很昂貴，并且需要腸胃外給予。

迄今為止開(kāi)發(fā)安全并有效的rsv疫苗的其他嘗試均遭遇失敗。滅活疫苗不能保護(hù)免受疾病，并且事實(shí)上在一些情況中在后續(xù)感染期間增強(qiáng)疾病。已經(jīng)嘗試減毒活疫苗，獲得有限的成功。清楚地，存在一種針對(duì)rsv復(fù)制有效無(wú)毒并且易于給予藥物的需求。特別優(yōu)選的是提供對(duì)抗rsv復(fù)制的、可以經(jīng)口服給予的藥物。

wo-2011/163518、wo-2013/096681和wo-2013/158776中披露了展示出抗rsv活性的化合物。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(i)的化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中

r¹是氫、羥基、c1-4烷基、單-或二(c1-4烷基)氨基或雜環(huán)基¹；

r²是氫或c1-4烷基；

r³是c1-4烷基、鹵素、c3-6環(huán)烷基、單-或二(c1-4烷基)氨基或雜環(huán)基²；

r⁴是氫、c1-6烷基、羥基或鹵素；

雜環(huán)基¹是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎琳基；其中每個(gè)雜環(huán)基¹任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：c1-4烷基、羥基、鹵素、多鹵代c1-4烷基、c1-4烷基氧基羰基、氨基、c1-4烷基氨基羰基或c1-4烷基磺?；?/p>

雜環(huán)基²是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎琳基；其中每個(gè)雜環(huán)基²任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：c1-4烷基、羥基、鹵素、多鹵代c1-4烷基、c1-4烷基氧基羰基、氨基、c1-4烷基氧基羰基氨基或c1-4烷基磺?；?；

het選自呋喃基、苯硫基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、9h-嘌呤基、噻唑并[5,4-d]嘧啶基、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或噻吩并[3,2-d]嘧啶基；其中每個(gè)het任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素、c1-4烷基、c1-4烷基氧基、c1-4烷硫基、羥基、氨基、單-或二(c1-4烷基)氨基、羥基羰基、c1-4烷基氧基羰基、c1-4烷基磺?；被?、氨基羰基、三氟甲基、c1-4烷基氧基羰基氨基、二(c1-4烷基氧基羰基)氨基、c1-4烷基磺?；被驶?、c1-4烷基氨基羰基、c1-4烷基氧基c1-6烷基氧基羰基氨基、二(c1-4烷基)氨基磺酰基氨基羰基、c3-6環(huán)烷基磺酰基氨基羰基、ho-nh-(c＝nh)-；各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代的噁唑基或三唑基；

或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。

如在前述的定義中使用的：

-鹵素是氟、氯、溴和碘的通稱(chēng)；

-c1-4烷基定義了具有1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如像，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及類(lèi)似物；

-c1-6烷基意為包括c1-4烷基及其具有5或6個(gè)碳原子的更高級(jí)的同系物，例如像2-甲基丁基、戊基、己基等等；

-c3-6環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的通稱(chēng)；

-多鹵代c1-4烷基定義為多鹵素取代的c1-4烷基，特別是經(jīng)2至6個(gè)鹵素原子取代的c1-4烷基(如上文所定義的)，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及類(lèi)似物。

如在此使用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”意指包括具有化學(xué)式(i)的化合物及其鹽和溶劑化物。

如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如r，s)的化學(xué)式，考慮每個(gè)可能的立體異構(gòu)體，或者兩個(gè)或更多個(gè)立體異構(gòu)體的混合物。

在上文和下文中，術(shù)語(yǔ)“具有化學(xué)式(i)的化合物”和“化學(xué)式(i)的合成的中間體”意指包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。

在上文或下文中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)異構(gòu)形式”可互換使用。

本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物呈純立體異構(gòu)體形式或呈兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物形式的所有立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的1:1混合物是外消旋體或外消旋混合物。非對(duì)映體(diastereomer)(或非對(duì)映異構(gòu)體(diastereoisomer))為不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體，即它們不以鏡像形式相關(guān)。如果化合物包含一個(gè)雙鍵，那么這些取代基可以處于e或z構(gòu)型。在二價(jià)環(huán)(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)構(gòu)型，例如，如果化合物包含雙取代的環(huán)烷基，那么取代基可以處于順式或反式構(gòu)型。

因此，只要化學(xué)上可能，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物。

所有那些術(shù)語(yǔ)(即對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物)的含義對(duì)于熟練人員是已知的。

絕對(duì)構(gòu)型根據(jù)坎-殷高-普利洛(cahn-ingold-prelog)系統(tǒng)來(lái)指定。不對(duì)稱(chēng)原子處的構(gòu)型由r或s規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的經(jīng)過(guò)拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。舉例來(lái)說(shuō)，絕對(duì)構(gòu)型未知的經(jīng)過(guò)拆分的對(duì)映異構(gòu)體可以取決于它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體實(shí)質(zhì)上不含其他立體異構(gòu)體，即與少于50％、優(yōu)選地少于20％、更優(yōu)選地少于10％、甚至更優(yōu)選地少于5％、具體地少于2％并且最優(yōu)選地少于1％的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為(r)時(shí)，這意味著該化合物基本上無(wú)(s)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為e時(shí)，這意味著該化合物基本上無(wú)z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為順式時(shí)，這意味著該化合物基本上無(wú)反式異構(gòu)體。

一些根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物還能以它們的互變異構(gòu)形式存在。盡管在以上化學(xué)式(i)中未明確指示，但是此類(lèi)形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。

為了避免疑義，具有化學(xué)式(i)的化合物可以包含處于任何其天然或非天然同位素形式的闡述的原子。在這方面，本發(fā)明提及的實(shí)施例包括那些實(shí)施例，其中(a)具有化學(xué)式(i)的化合物對(duì)于該化合物的任何原子不是同位素富集的或不是標(biāo)記的；和(b)具有化學(xué)式(i)的化合物對(duì)于該化合物的一個(gè)或多個(gè)原子是同位素富集的或是標(biāo)記的。同位素富集的或被一個(gè)或多個(gè)穩(wěn)定同位素標(biāo)記的(對(duì)于該化合物的一個(gè)或多個(gè)原子)具有化學(xué)式(i)的化合物包括，例如同位素富集的或被一個(gè)或多個(gè)原子(例如氘、¹³c、¹⁴c、¹⁴n、¹⁵o或等)標(biāo)記的具有化學(xué)式(i)的化合物。

如上文所提及的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽意指包括式(i)化合物所能形成的治療活性的無(wú)毒酸加成鹽形式。這些藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以方便地通過(guò)用這種適當(dāng)?shù)乃醽?lái)處理堿形式來(lái)獲得。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類(lèi)似酸類(lèi)；或有機(jī)酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、雙羥萘酸以及類(lèi)似酸類(lèi)。

相反地，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。

具有化學(xué)式(i)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。在此所用的術(shù)語(yǔ)‘溶劑化物’描述了包括本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子的(如水或乙醇)的分子締合物。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)‘水合物’。

感興趣的具有化學(xué)式(i)的化合物是適用一個(gè)或多個(gè)下述限制的具有化學(xué)式(i)的那些化合物：

a)r¹是氫；或

b)r¹是c1-4烷基、單-或二(c1-4烷基)氨基或雜環(huán)基¹；或

c)r¹是雜環(huán)基¹；或

d)r²是氫；或

e)r²是c1-4烷基；或

f)r³是c3-6環(huán)烷基；或

g)r³是c1-4烷基、單-或二(c1-4烷基)氨基；或

h)r³是雜環(huán)基²；或

i)r⁴是氫；或

j)雜環(huán)基¹是任選地被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代的哌嗪基：c1-4烷基、羥基、鹵素、多鹵代c1-4烷基、c1-4烷基氧基羰基、氨基、c1-4烷基氨基羰基或c1-4烷基磺?；换?/p>

k)雜環(huán)基¹是任選地被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代的嗎琳基：c1-4烷基、羥基、鹵素、多鹵代c1-4烷基、c1-4烷基氧基羰基、氨基、c1-4烷基氨基羰基或c1-4烷基磺?；?；或

l)het是任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代的喹唑啉基：鹵素、c1-4烷基、c1-4烷基氧基、c1-4烷硫基、羥基、氨基、單-或二(c1-4烷基)氨基、羥基羰基、c1-4烷基氧基羰基、c1-4烷基磺酰基氨基、氨基羰基、三氟甲基、c1-4烷基氧基羰基-氨基、二(c1-4烷基氧基羰基)氨基、c1-4烷基磺酰基氨基羰基、c1-4烷基氨基羰基、c1-4烷基氧基c1-6烷基氧基羰基氨基、二(c1-4烷基)氨基磺?；被驶?、c3-6環(huán)烷基磺?；被驶o-nh-(c＝nh)-；各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代的噁唑基或三唑基。

本發(fā)明的第一實(shí)施例涉及具有化學(xué)式(i)的化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中

r¹是氫、c1-4烷基、單-或二(c1-4烷基)氨基、或雜環(huán)基¹；

r²是氫或c1-4烷基；

r³是c3-6環(huán)烷基或雜環(huán)基²；

r⁴是氫；

雜環(huán)基¹是哌嗪基或嗎琳基；其中每個(gè)雜環(huán)基¹任選地被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：c1-4烷基氧基羰基、c1-4烷基氨基羰基、或c1-4烷基磺?；?；

雜環(huán)基²是氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基；其中每個(gè)雜環(huán)基²任選地被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代：羥基或氨基；

het選自喹唑啉基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、噻唑并[5,4-d]-嘧啶基、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基或噻吩并[2,3-d]嘧啶基；其中每個(gè)het任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代：鹵素、c1-4烷基、c1-4烷基氧基、c1-4烷硫基、羥基、羥基羰基、c1-4烷基氧基羰基、c1-4烷基磺?；被?、氨基羰基、三氟甲基、c1-4烷基氧基-羰基氨基、二(c1-4烷基氧基羰基)氨基、c1-4烷基磺?；被?羰基、c1-4烷基氨基羰基、c1-4烷基氧基c1-6烷基氧基羰基氨基、二(c1-4烷基)氨基磺?；被驶?、c3-6環(huán)烷基磺酰基氨基-羰基、ho-nh-(c＝nh)-；各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)c1-4烷基取代的噁唑基或三唑基；

或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。

第一組具有化學(xué)式(i)的化合物是以下那些具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r¹是雜環(huán)基¹，r²是氫，并且r³是雜環(huán)基²。

第二組具有化學(xué)式(i)的化合物是以下那些具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r¹是氫，r²是c1-4烷基，并且r³是雜環(huán)基²。

第三組具有化學(xué)式(i)的化合物是以下那些具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r¹是氫，r²是氫，并且r³是雜環(huán)基²。

第四組具有化學(xué)式(i)的化合物是以下那些具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r¹是c1-4烷基，r²是氫，并且r³是雜環(huán)基²。

第5組具有化學(xué)式(i)的化合物是以下那些具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r¹是氫，r²是氫，并且r³是c1-4烷基。

第6組具有化學(xué)式(i)的化合物是以下那些具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r¹是氫，r²是氫，并且r³是是c3-6環(huán)烷基。

第7組具有化學(xué)式(i)的化合物是以下那些具有化學(xué)式(i)的化合物，其中het是喹唑啉基。

具有化學(xué)式(i)的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，可以根據(jù)以下在此討論的反應(yīng)方案，使用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的修飾和衍生作用來(lái)制備。在此使用的起始材料可商業(yè)購(gòu)得或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)籍中披露的那些方法)來(lái)制備。優(yōu)選的方法包括但不限于以下所描述的那些。

在以下任何合成順序過(guò)程中，必要和/或所希望的是保護(hù)位于任何所涉及的分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)保護(hù)基來(lái)實(shí)現(xiàn)。

除非另外指明，在這些方案中的取代基是如上所定義的。產(chǎn)物的分離和純化是通過(guò)本領(lǐng)域普通化學(xué)工作者已知的標(biāo)準(zhǔn)程序完成的。

通用方案1-3描述用于制備本發(fā)明的化合物的方法。描述在這些方案中的通用方法也可以用于制備本發(fā)明的另外的化合物。

起始原料i是在與環(huán)氮相鄰的碳原子上荷有羧基基團(tuán)的受保護(hù)的(pg)哌啶，其優(yōu)選具有(s)立體化學(xué)。此哌啶也可以被不同的取代基取代。哌啶環(huán)氮上的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選地為boc或cbz，并且可以在合成期間使用以下描述的方法引入或去除：格林(green)和伍茲(wutts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(protectgroupsinorganicsynthesis)，第三版。在方案1中，首先將n-保護(hù)的環(huán)狀氨基雜環(huán)i上的羧酸基團(tuán)用離去基團(tuán)活化。典型的離去基團(tuán)是烷基酯(例如甲基或乙基酯)，它們是通過(guò)在非水性酸性或低水性酸性條件下用適當(dāng)?shù)拇继幚眙人峄蛲ㄟ^(guò)在堿(像碳酸銫等)存在下用甲基碘處理而產(chǎn)生?？商娲?，可以將酸使用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合程序(例如edci/hobt、hatu、dcc等)活化為weinreb酰胺。一旦將該酸被活化為酯或weinreb酰胺ii，進(jìn)行乙腈陰離子的添加。由乙腈和強(qiáng)堿(例如六甲基二硅疊氮化鋰(lihmds)或六甲基二硅疊氮化鈉)或烷基鋰堿(例如nbuli)生成的陰離子，并且當(dāng)與酯或weinreb酰胺反應(yīng)時(shí)，生成氰基酮iii。將氰基酮與乙酸肼鹽反應(yīng)然后產(chǎn)生氨基吡唑中間體iv。這是通過(guò)不同的縮合反應(yīng)形成具有不同側(cè)鏈的二環(huán)的雜環(huán)vi中的關(guān)鍵中間體。將氨基吡唑iv與丙二酸酯v縮合產(chǎn)生二環(huán)的類(lèi)似物vi。在升高的溫度下，將vi用純凈的pocl3處理(在一些情況下，有機(jī)堿(像二異丙基乙胺或三乙胺)可改進(jìn)該反應(yīng))，然后得到二氯化物vii。在pocl3條件下，酸性不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)(例如boc)通常被去除，但如果這是用酸部分進(jìn)一步處理，例如，可以使用二噁烷中的4nhcl去除剩余的boc保護(hù)的材料。如果利用其他保護(hù)基團(tuán)，則可以使用格林和伍茲，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)第三版中描述的程序來(lái)去除保護(hù)基團(tuán)。位于vii上的橋頭氮上的氯化物的置換可以用親核體viii進(jìn)行，典型地在室溫下進(jìn)行以提供ix。典型的親核體viii將是可以在不存在或存在堿(如三乙胺)的情況下反應(yīng)的胺。然后典型地在高于50℃的升高的溫度下將第二和較少活性的氯化物置換。這些親核胺置換的結(jié)果是結(jié)構(gòu)xi的化合物(方案1)。

方案1

可以根據(jù)在此披露的實(shí)施例從具有氨基基團(tuán)的化合物xi和雜環(huán)鹵化物化合物xii合成化合物xiii。該反應(yīng)可以在堿和第8-10族過(guò)渡金屬催化劑的存在下進(jìn)行。在雜環(huán)鹵化物化合物和胺之間的反應(yīng)以產(chǎn)生n-雜環(huán)胺化合物的一個(gè)實(shí)例可以在方案2中表現(xiàn)。簡(jiǎn)而言之，在堿和第8-10族過(guò)渡金屬(m)復(fù)合物(包括螯合配體(ll))的存在下，雜環(huán)鹵化物xii化合物與胺化合物xi反應(yīng)以形成n-芳基胺化合物。根據(jù)披露在此的實(shí)施例，過(guò)渡金屬催化劑是第8-10族過(guò)渡金屬?gòu)?fù)合物。在某些實(shí)施例中，第8-10族過(guò)渡金屬包含鈀、鉑和鎳中的至少一種。在一些實(shí)施例，第8-10族過(guò)渡金屬是鈀。

在本發(fā)明的方法中使用的雜環(huán)化合物可以是任何具有化學(xué)式xii的雜環(huán)化合物：

het-x化學(xué)式xii

具有化學(xué)式xii的化合物中優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)：

在化學(xué)式xii中，x可以是本領(lǐng)域已知的任何鹵化物原子(f、cl、br、i)、或任何含硫的離去基團(tuán)(例如三氟甲磺酸酯、磺酸酯、甲苯磺酸酯等)。在本發(fā)明的方法中氯化物是尤其優(yōu)選的。

方案2

在酸(乙酸)的存在下，在升高的溫度下，使用β-酮酯vix(例如2-甲基乙酰乙酸酯)的氨基吡唑iv的另一種縮合導(dǎo)致吡唑并嘧啶酮骨架xv。在升高的溫度下，將xv用純凈的pocl3處理(在一些情況下，有機(jī)堿(像二異丙基乙胺或三乙胺)可改善該反應(yīng))，然后得到二氯化物xvi。在pocl3條件下，酸性不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)(例如boc)典型地被去除，但是如果這是用酸(在二噁烷中的4nhcl)進(jìn)行部分進(jìn)一步處理可以用于去除殘留的boc保護(hù)的材料。如果利用其他保護(hù)基團(tuán)，則可以使用格林和伍茲，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)第三版中描述的程序來(lái)去除保護(hù)基團(tuán)。位于xvi上的橋頭氮上的氯化物的置換可以用親核體viii進(jìn)行，典型地在室溫下進(jìn)行以提供類(lèi)型xvii的化合物。典型的親核體是可以在不存在或存在堿(如三乙胺)的情況下反應(yīng)的胺，然后允許游離胺xvii通過(guò)方案2中所述的各種雜環(huán)烷基化以產(chǎn)生最終化合物xviii，方案3。

方案3

氨基吡唑iv的另一個(gè)可替代的的環(huán)化包括在堿(碳酸銫)的存在下，用丙烯酸酯(例如xix)處理并加熱產(chǎn)生xx。xx的另外的處理以激活oh作為離去基團(tuán)可以包括使用pocl3并加熱轉(zhuǎn)化成氯化物xxi。在pocl3條件下，可以去除酸性的保護(hù)基團(tuán)(例如boc)，或者如果沒(méi)有，則可以使用格林和伍茲，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)第三版中概述的程序來(lái)去除任何保護(hù)基團(tuán)。可以通過(guò)親核體x置換氯化物以產(chǎn)生化合物xxii。最后，游離的nh化合物xxii然后如先前描述在方案2中的進(jìn)行烷基化以給出類(lèi)型xxiii的化合物(方案4)。

方案4

具有化學(xué)式(i)的化合物可以進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)將具有化學(xué)式(i)的化合物互相轉(zhuǎn)化來(lái)制備。

這些起始材料以及一些中間體是熟知的化合物并且是可商購(gòu)得或是可以根據(jù)本領(lǐng)域中通常已知的常規(guī)反應(yīng)程序可以制備的。

如在上文所述的方法中制備的具有化學(xué)式(i)的化合物能夠以對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物的形式合成，這些對(duì)映異構(gòu)體可以遵循領(lǐng)域中已知的拆分規(guī)程而得以彼此分離。那些以外消旋形式獲得的具有化學(xué)式(i)的化合物可以通過(guò)與合適的手性酸發(fā)生反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的形式。所述非對(duì)映異構(gòu)鹽形式隨后例如通過(guò)選擇性或分步結(jié)晶法分離，且通過(guò)堿使對(duì)映異構(gòu)體從其中釋出。將具有化學(xué)式(i)的化合物的對(duì)映異構(gòu)體形式進(jìn)行分離的可替代的方式涉及使用了手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的相對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。優(yōu)選地，如果希望一個(gè)特定的立體異構(gòu)體，所述化合物將通過(guò)立體專(zhuān)一制備方法而合成。這些方法將有利地使用對(duì)映異構(gòu)體純的起始材料。

具有化學(xué)式(i)的化合物顯示抗病毒特性。使用本發(fā)明的化合物和方法可治療的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特別是由人類(lèi)和牛呼吸道合胞病毒(rsv)引起的感染。并且本發(fā)明的多個(gè)化合物針對(duì)rsv突變株是有活性的。另外，本發(fā)明的許多化合物顯示了良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、auc和峰值)以及沒(méi)有不利現(xiàn)象(例如作用不夠快以及組織保留不充分)方面具有引人注目的特性。

如在說(shuō)明書(shū)實(shí)驗(yàn)部分所述的測(cè)試中對(duì)本發(fā)明化合物針對(duì)rsv的體外抗病毒活性進(jìn)行測(cè)試，并且還可以在病毒產(chǎn)率減少測(cè)定中對(duì)其進(jìn)行證明。如韋德(wyde)等人在抗病毒研究(antiviralresearch)，38，第31-42頁(yè)(1998)中描述的那樣，可以在使用棉鼠的測(cè)試模型中證明本發(fā)明化合物針對(duì)rsv的體內(nèi)抗病毒活性。

此外，本發(fā)明提供了藥物組合物，這些藥物組合物包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體以及治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物。

為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的處于堿或酸加成鹽形式的、作為活性成分的特定化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合成緊密混合物，其中該載體取決于所希望的用于給予的制劑形式可以采取多種多樣的形式。這些藥物組合物希望是處于單位劑型，優(yōu)選適用于口服給予、直腸給予、經(jīng)皮給予或腸胃外注射。

例如，在制備處于口服劑型的這些組合物中，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑以及溶液的情況下，可以使用任何常用的液體藥物載體，例如像水、二醇類(lèi)、油類(lèi)、醇類(lèi)等；或者如在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，使用固體藥物載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)橐子诮o予，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然使用固體藥物載體。對(duì)于腸胃外注射組合物，藥物載體將主要包括無(wú)菌水，但可以包括其他成分以便改進(jìn)活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通過(guò)使用一種包括鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物的藥物載體來(lái)制備。也可通過(guò)使用合適的液體載體、助懸劑等制備可注射懸浮液。在適用于經(jīng)皮給予的組合物中，藥物載體可以任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，任選地與小比例的不會(huì)對(duì)皮膚造成顯著有害影響的合適的添加劑組合。可以選擇所述添加劑以便促進(jìn)對(duì)皮膚給予該活性成分和/或有助于制備所希望的組合物。這些局部用組合物可以按多種方式給予，例如作為透皮貼劑，點(diǎn)涂劑或軟膏。由于具有化學(xué)式(i)的化合物的加成鹽與相應(yīng)的堿形式相比有增加的水溶性，顯然更適合用在水性組合物的制備中。

這點(diǎn)對(duì)于配制處于便于易于給藥和劑量均勻的劑量單位形式的本發(fā)明的藥物組合物是尤其有利的。如在此所用的“劑量單位形式”是指適用于作為單位劑量的物理離散單位，每個(gè)單位含有經(jīng)計(jì)算可以與所需的藥物載體結(jié)合來(lái)產(chǎn)生希望的治療效果的預(yù)定量的活性成分。此類(lèi)劑量單位形式的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等以及其分隔的多個(gè)。

對(duì)于口服給予，本發(fā)明的藥物組合物可以采取固體劑型的形式，例如片劑(可吞咽及可咀嚼的形式)、膠囊或軟膠囊，它們是由常規(guī)手段采用藥學(xué)上可接受的賦形劑和載體制得的，這些賦形劑和載體如結(jié)合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等)、填料(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅等)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、淀粉乙醇酸鈉等)、潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)等。此類(lèi)片劑還可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法來(lái)進(jìn)行包衣。

用于口服給予的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或其可以被配制成一種在使用前與水和/或其他合適的液體載體混合的干產(chǎn)品。這類(lèi)液體制劑可以通過(guò)常規(guī)手段，任選地與其他藥學(xué)上可接受的添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用油)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非-水性載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味劑、調(diào)味劑、掩蔽劑和防腐劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或?qū)?羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)來(lái)制備。

在本發(fā)明的藥物組合物中有用的藥學(xué)上可接受的甜味劑優(yōu)選地包括至少一種強(qiáng)烈的甜味劑，例如阿斯巴甜、乙?；前匪徕?、環(huán)拉酸鈉、阿力甜、雙氫查耳酮甜味劑、莫內(nèi)林、甜菊苷、三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脫氧半乳蔗糖)或，優(yōu)選地糖精、糖精鈉或鈣，以及任選地至少一種填充型甜味劑，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、葡萄糖、氫化的葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強(qiáng)力甜味劑方便地以低濃度使用。例如，在糖精鈉的情況下，所述濃度的范圍可以是從最終配制品的約0.04％至0.1％(重量/體積)。該填充型甜味劑可以在較大的以下濃度范圍內(nèi)有效地使用：從約10％至約35％，優(yōu)選從約10％至15％(重量/體積)。

可以掩蓋在低劑量配制品中的苦味成分的藥學(xué)上可接受的調(diào)味劑優(yōu)選是果味調(diào)味劑，如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓調(diào)味劑。兩種調(diào)味劑的組合可以產(chǎn)生非常好的效果。在高劑量配制品中，可以需要較強(qiáng)的藥學(xué)上可接受的調(diào)味劑，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻劑(fantasy)等等。每種調(diào)味劑可以按范圍為從約0.05％至1％(重量/體積)的濃度存在于最終組合物中。可有利地使用所述強(qiáng)調(diào)味劑的組合。優(yōu)選地，使用在配制品的環(huán)境下不會(huì)出現(xiàn)任何味道和/或顏色的改變或丟失的調(diào)味劑。

可以將具有化學(xué)式(i)的化合物配制成用于通過(guò)注射(方便地在靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射)的腸胃外給予，例如通過(guò)靜脈快速推注或連續(xù)靜脈滴注。用于注射的配制品可以單位劑型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐劑的多劑量容器存在。它們可采用在油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制劑例如等滲劑、助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為選擇，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前與適合的媒介，例如無(wú)菌、無(wú)熱源水混合。

這些化學(xué)式(i)化合物還可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，這些試劑包含常規(guī)的栓劑基礎(chǔ)，例如可可油和/或其他甘油酯。

大體上，應(yīng)考慮到抗病毒有效的日量將是從0.01mg/kg至500mg/kg體重，更優(yōu)選從0.1mg/kg至50mg/kg體重?？蛇m當(dāng)?shù)卦谌煲赃m宜間隔以?xún)蓚€(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)子劑量給予所需劑量。所述子劑量可配制成單位劑型，例如每單位劑型含有1mg至1000mg，且具體來(lái)說(shuō)5mg至200mg的活性成分。

如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，給予的精確劑量以及頻率取決于具體使用的具有化學(xué)式(i)的化合物、進(jìn)行治療的具體病癥、進(jìn)行治療的病癥的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個(gè)體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見(jiàn)的是，所述有效每天量可以取決于所治療的受試者的應(yīng)答和/或取決于開(kāi)處本發(fā)明的化合物的醫(yī)生的評(píng)估而減少或增加。因此，上文提及的有效日劑量范圍僅具有指導(dǎo)意義。

還有，另一種抗病毒劑和具有化學(xué)式(i)的化合物的組合可以用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及包含(a)具有化學(xué)式(i)的化合物、以及(b)另一種抗病毒化合物的產(chǎn)物，該產(chǎn)物作為組合的制品用于在抗病毒治療中同時(shí)的、分開(kāi)的或相繼的使用。不同的藥物可以連同藥學(xué)上可接受的載體組合為單個(gè)制劑。例如，本發(fā)明的化合物可以與干擾素-β或腫瘤壞死因子-α組合以治療或預(yù)防rsv感染。

在下文將參照以下非限制實(shí)例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。

實(shí)驗(yàn)部分

縮寫(xiě)

nmr

對(duì)于多種化合物，¹hnmr譜被記錄于使用氯仿-d(氘化的氯仿，cdcl3)或dmso-d6(氘化的dmso，二甲基-d6亞砜)作為溶劑的在400mhz下運(yùn)行的brukerdpx-400光譜儀上或者在360mhz下運(yùn)行的brukerdpx-360上。相對(duì)于四甲基硅烷(tms)的化學(xué)位移(δ)以百萬(wàn)分率(ppm)被記錄，其使用內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。

旋光度：

使用perkinelmer341偏振計(jì)測(cè)量旋光度。[α]d²⁰表明旋光度用在鈉d-線的波長(zhǎng)(589nm)的光下在20℃的溫度下測(cè)量。檢測(cè)池通路長(zhǎng)度是1dm。在實(shí)際值后面，提到的是用于度量旋光度的溶液的濃度和溶劑。

實(shí)驗(yàn)部分

a.具有化學(xué)式(i)的中間體和化合物的化學(xué)品

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p1的合成

方案5

步驟1：(s)-1-叔丁基2-甲基哌啶-1,2-二甲酸酯2的合成

將碳酸鉀(108.50g，785.09mmol)添加至(s)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸1(90g，392.55mmol)在dmf(900ml)中的溶液中。將碘代甲烷(83.58g，588.82mmol)添加至該混合物中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將乙酸乙酯添加至該反應(yīng)混合物中。將所得混合物用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以給出中間體2(90g，產(chǎn)率：85％)。

m/z＝244(m+h)⁺。

步驟2：叔丁基2-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸酯3的合成

在-78℃下，向ch3cn(1.30ml，24.66mmol)在干的thf(40ml)中的溶液中逐滴添加lihmds(22.61ml，22.61mmol)。將該溶液在-78℃下攪拌20分鐘。將2(5g，22.55mmol)在干的thf(10ml)中的溶液逐滴添加至混合物中。將所得混合物攪拌2小時(shí)。然后，將混合物冷卻至-78℃并將hoac(5ml，76.67mmol)在thf(50ml)中的溶液逐滴添加至該混合物中。將溶液溫至室溫。將溶劑在真空下去除。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以給出粗的中間體3(4g，產(chǎn)率：69％)。

m/z＝253(m+h)⁺。

步驟3：叔丁基2-(5-氨基-1h-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸酯4

將水合肼(100ml)和乙醇(500ml)添加至中間體3(80g，317.70mmol)中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶劑在真空下去除。將該殘余物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以給出中間體4(80g，產(chǎn)率：76％)。

m/z＝267(m+h)⁺。

步驟4：叔丁基2-(7-羥基-5-氧代-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯5的合成

將中間體4(70g，262.82mmol)溶解在甲醇(700ml)中，然后將丙二酸二甲酯(85.19g，394.23mmol)添加至該溶液中，隨后添加ch3ona在ch3oh(25％，85.19g，394.23mmol)中的溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至回流過(guò)夜。將溶劑在真空下去除。將水添加至殘余物中，通過(guò)添加乙酸將ph調(diào)節(jié)至6-7，將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以給出中間體5(85g，產(chǎn)率：63％)，將其直接用于下個(gè)反應(yīng)中。

m/z＝335(m+h)⁺。

步驟5：5,7-二氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶6的合成

將中間體5(25g，74.77mmol)添加至純凈的pocl3(100ml)中。該反應(yīng)混合物加熱至100℃持續(xù)3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體6(15g，產(chǎn)率：63％)，將其直接用于下個(gè)反應(yīng)中。

m/z＝272(m+h)⁺。

步驟6：4-(5-氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-嗎啉7的合成

將中間體6(35g，129.08mmol)添加至ch3cn(100ml)和h2o(100ml)中。向以上混合物中添加nahco3(21.69g，258.16mmol)和嗎啉(11.25g，129.08mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)，添加二氯甲烷，將混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：二氯甲烷:乙酸乙酯從1:0至0:1)進(jìn)行純化，以產(chǎn)生中間體7(25g，產(chǎn)率：51％)。

m/z＝322(m+h)⁺。

步驟7：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉8的合成

將氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(29.07g，310.75mmol)和tea(62.89g，621.49mmol)添加至中間體7(20g，62.15mmol)在乙醇(1000ml)中的溶液中。將所得混合物加熱至80℃持續(xù)2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將所得粗材料經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：甲醇/乙酸乙酯1/10)進(jìn)行純化。將收集的級(jí)分在真空下濃縮。將殘余物溶解在ch3cn(200ml)中。將k2co3(100g，723.54mmol)添加至該溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得混合物過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)以去除溶劑。將殘余物凍干。分離中間體8(6g，產(chǎn)率：27％)。

m/z＝343(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.52-1.66(m,4h)1.90(m,1h)1.97(m,1h)2.37-2.40(m,2h)2.79(m,1h)3.31(m,1h)3.55-3.58(m,4h)3.81(m,1h)3.93-3.95(m,4h)4.09-4.13(m,4h)5.09(s,1h)6.04(s,1h)。

步驟8：4,6-二氯代喹唑啉9的合成

6-氯代喹唑啉-4-醇9-b的合成

將2-氨基-5-氯苯甲酸9-a(5g，29mmol)添加至甲酰胺(30ml)中。該反應(yīng)混合物加熱至100℃持續(xù)3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體。將該固體用乙醇洗滌若干次以產(chǎn)生中間體9-b(5g，86％)。m/z＝181(m+h)⁺。

4,6-二氯代喹唑啉9的合成

將中間體9-b(3g，16.61mmol)溶解在chcl3(30ml)中。添加草酰氯(2.8g，33.22mmol)和dmf(0.1ml)。將混合物加熱至100℃持續(xù)3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)以得到中間體9(2.5g，產(chǎn)率：68％)。

m/z＝200(m+h)⁺。

步驟9：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p1的合成

將中間體8tfa鹽(400mg，0.87mmol)溶解在甲氧基乙醇(20ml)中，添加中間體9(235mg，1.18mmol)和二異丙基乙胺(0.6ml，3.5mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌24小時(shí)。將混合物傾倒進(jìn)冰的水溶液中并攪拌15分鐘。將固體依次地過(guò)濾出，用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，經(jīng)mgso4干燥并過(guò)濾。將所得溶液濃縮并將固體在烘箱中干燥以產(chǎn)生淺黃色固體化合物p1(380mg，85％)。

m/z＝506(m+h)⁺。

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.66-1.86(m,5h),1.99-2.12(m,1h),2.25-2.37(m,3h),3.47-3.58(m,6h),3.63-3.75(m,5h),3.96-4.07(m,5h),4.21(d,j＝13.4hz,1h),5.25(s,1h),5.81-5.86(m,1h),5.89(s,1h),7.72(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),7.78(d,j＝9.0hz,1h),8.07(d,j＝2.2hz,1h),8.57(s,1h)

(s)-4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p2和(r)-4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p3的合成

步驟1：4-(5-氯-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉10的合成

向中間體7(1g，3.11mmol)和中間體9(0.62g，3.11mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加k2co3(2.15g，15.54mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。添加水，將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：石油醚:乙酸乙酯從10:1至0:1)進(jìn)行純化，以產(chǎn)生中間體10(450mg，產(chǎn)率：27％)。

m/z＝485(m+h)⁺。

步驟2：(s)-4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p2和(r)-4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p3的合成

將氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.39g，4.13mmol)和tea(0.84g，8.26mmol)添加至中間體10(0.4g，0.83mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中。將溶液加熱至80℃持續(xù)2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)sfc進(jìn)行純化。將所希望的級(jí)分收集并蒸發(fā)。將殘余物凍干以產(chǎn)生化合物p2(44.10mg，產(chǎn)率：10％)和化合物p3(43.30mg，產(chǎn)率：10％)。

m/z＝506(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.79-1.83(m,4h)2.01-2.06(m,1h)2.37-2.49(m,3h)3.45-3.49(m,3h)3.55-3.63(m,2h)3.80-3.90(m,4h)4.15(m,4h)4.25(m,1h)5.10(s,1h)5.90(s,1h)6.10(s,1h)7.61(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.4hz,1h)7.80(d,j＝9.2hz,2h)8.03(d,j＝2.0hz,1h)8.68(s,1h)。

p2：[α]d²⁰＝-280.83°(589nm，c＝0.24w/v％，dmf，20℃)

p3：[α]d²⁰＝+270°(589nm，c＝0.24w/v％，dmf，20℃)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p4的合成

步驟1：4-(5-氯-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉11的合成

6-甲基喹唑啉-4-醇12-b的合成

將2-氨基-5-甲基苯甲酸12-a(5g，33.08mmol)添加至甲酰胺(30ml)中。該反應(yīng)混合物加熱至100℃持續(xù)6小時(shí)。將固體收集通過(guò)過(guò)濾并用乙醇洗滌若干次以給出中間體12-b(4.5g，76％)。

m/z＝161(m+h)⁺。

4-氯-6-甲基喹唑啉12的合成

將中間體12-b(2.1g，13.11mmol)溶解在chcl3(30ml)中。添加草酰氯(1.97g，23.26mmol)和dmf(0.1ml)。將混合物加熱至100℃持續(xù)3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)以得到中間體12(1.5g，58％)。

m/z＝179(m+h)⁺。

向中間體7(0.5g，1.55mmol)和中間體12(0.28g，1.55mmol)在ch3cn(10ml)中的溶液中添加k2co3(1.07g，7.77mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌72小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物溶解在ch2cl2中。將所得混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：石油醚:乙酸乙酯從0:1至1:1)進(jìn)行純化，以產(chǎn)生中間體11(350mg，產(chǎn)率：44％)。

m/z＝464(m+h)⁺。

步驟2：4-(5-氯-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p4的合成

將氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.30g，3.24mmol)和tea(0.66g，6.47mmol)添加至中間體11(0.3g，0.65mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中。將溶液加熱至80℃持續(xù)2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)hplc進(jìn)行純化。收集所希望的級(jí)分并用nahco3溶液中和至ph＝8-9并用etoac萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。將濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將殘余物凍干以產(chǎn)生化合物p4(111.00mg，35％)。

m/z＝485(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.67-1.79(m,4h)2.17(m,1h)2.42(m,6h)3.43-3.45(m,3h)3.60-3.61(m,2h)3.81(m,4h)4.11(m,4h)4.23(m,1h)5.09(s,1h)5.89(s,1h)6.15(s,1h)7.52(d,j＝9.2hz,1h)7.76-7.78(m,2h)8.66(s,1h)。

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p5的合成

將在乙醇(20ml)中的中間體8(500mg，1.460mmol，1當(dāng)量)、可商購(gòu)得2,4-二氯-6-甲基喹唑啉13(622mg，2.920mmol，2當(dāng)量)和et3n(443mg，4.38mmol，3當(dāng)量)的混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。將沉淀物過(guò)濾并收集。將固體用冷卻的乙醇(2x3ml)洗滌以產(chǎn)生化合物p5(540mg，69％)。

m/z＝520(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.66-1.88(m,4h)1.97-2.13(m,1h)2.32-2.54(m,6h)3.38-3.52(m,3h)3.55-3.68(m,2h)3.86(m,4h)4.13(t,j＝7.53hz,4h)4.34(d,j＝12.80hz,1h)5.10(s,1h)5.96(br.s.,1h)6.13(s,1h)7.51(dd,j1＝8.53,j2＝1.51hz,1h)7.69(d,j＝8.53hz,1h)7.74(s,1h)。

n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p6的合成

將乙酸鈀(8.6mg，0.038mmol，0.1當(dāng)量)添加至在二噁烷(6ml)中的化合物p5(200mg，0.385mmol，1當(dāng)量)、甲烷磺酰胺(73mg，0.77mmol，2當(dāng)量)、xantphos(22mg，0.038mmol，0.1當(dāng)量)和cs2co3(250mg，0.77mmol，2當(dāng)量)的混合物中。在微波下，將所得混合物在90℃下攪拌1.5小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物p6(98mg，42.34％)。

m/z＝578(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δppm1.89(m,4h)1.90(m,1h)2.31(s,3h)2.40(m,2h)2.51(m,1h)3.20(s,3h)3.50(m,3h)3.68(m,1h)3.89(m,4h)4.13(m,4h)4.62(br,1h)5.13(s,1h)6.12(s,1h)7.41-7.43(d,j＝8.4hz,1h)7.46-7.49(d,j＝8.8hz,1h)7.66(s,1h)。

(r)-n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p7和(s)-n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p8

經(jīng)制備型sfc(固定相：chiralpakdiacelas20x250mm，流動(dòng)相：co2、etoh與0.2％iprnh2)進(jìn)行純化給出相對(duì)對(duì)映異構(gòu)體：

m/z＝578(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δppm1.89(m,4h)1.90(m,1h)2.31(s,3h)2.40(m,2h)2.51(m,1h)3.20(s,3h)3.50(m,3h)3.68(m,1h)3.89(m,4h)4.13(m,4h)4.62(br,1h)5.13(s,1h)6.12(s,1h)7.41-7.43(d,j＝8.4hz,1h)7.46-7.49(d,j＝8.8hz,1h)7.66(s,1h)。

n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p9的合成

2,4-二氯-5-甲基喹唑啉14的合成

步驟1：5-甲基喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮14-b的合成

將2-氨基-6-甲基苯甲酸14-a(10g，66.15mmol)和脲(39.73g，661.54mmol)加熱至160℃并攪拌6小時(shí)，將該反應(yīng)混合物冷卻至100℃并添加40ml的h2o。將獲得的懸浮液攪拌10min并冷卻至室溫。將沉淀物過(guò)濾出并溶解在水性0.2m氫氧化鈉溶液(100ml)中。將溶液加熱至100℃持續(xù)5min，導(dǎo)致形成白色沉淀物。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，將溶液用濃縮的hcl中和至ph＝7并將白色固體過(guò)濾出。將獲得的固體用水洗滌，用熱的乙酸乙酯(100ml)研磨，并冷卻至室溫。將濾液收集并在真空下干燥以產(chǎn)生中間體14-b(6.4g，產(chǎn)率：49％)。

m/z＝177(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.64(s,3h)6.93(d,j＝7.48hz,1h)7.01(d,j＝8.14hz,1h)7.44(t,j＝7.81hz,1h)10.99(s,1h)11.03(br.s.,1h)

步驟2：2,4-二氯-5-甲基喹唑啉14的合成

將在pocl3(5ml)中的中間體14-b(1g，5.68mmol)、二乙基苯胺(2.267ml，14.19mmol)的混合物回流2小時(shí)。將混合物小心地傾倒在粉碎的冰上。將混合物用飽和的nahco3中和至ph＝7。將所得混合物用ch2cl2萃取(2x15ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并過(guò)濾。將濾液在真空下濃縮以產(chǎn)生中間體14(950mg，產(chǎn)率：68％)。

m/z＝214(m+h)⁺。

步驟3：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉15的合成

將在etoh(20ml)中的中間體8(500mg，1.46mmol)、中間體14(933.13mg，4.38mmol)和三乙胺(443.21mg，4.38mmol)的混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。將沉淀物過(guò)濾并收集。將固體用冷卻的乙醇洗滌(2x5ml)以產(chǎn)生所希望的化合物15(400mg，48％)。

m/z＝520(m+h)⁺。

步驟4：n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p9的合成

向在二噁烷(6ml)中的化合物15(200mg，0.385mmol)、甲烷磺酰胺(73.24mg，0.77mmol)、xantphos(23.15mg，0.04mmol)和cs2co3(250.88mg，0.77mmol)的混合物中添加pd(oac)2(9mg，0.04mmol)。在微波下，將所得混合物在120℃下攪拌1.5h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將沉淀物用meoh處理并過(guò)濾。將合并的濾液在真空下濃縮。將殘余物進(jìn)行純化并將含有產(chǎn)物的級(jí)分的ph用飽和nahco3調(diào)節(jié)至7-8。將有機(jī)溶劑在真空下蒸發(fā)。將水性濃縮液用ch2cl2(30ml)萃取。將有機(jī)層在真空下濃縮以產(chǎn)生化合物p9(105mg，產(chǎn)率：45％)。

m/z＝578(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.55-1.85(m,4h)2.10-2.62(m,5h)2.69-2.85(m,5h)3.35(s,3h)3.59-3.86(m,8h)4.07-4.17(m,4h)5.21(s,1h)5.75(s,1h)7.17-7.23(m,2h)7.55-7.58(m,1h)。

n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2--基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p10的合成

步驟1：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉16的合成

將在乙醇中的8(250mg，0.73mmol，1當(dāng)量)、2,4-二氯代喹唑啉(290mg，1.46mmol，2當(dāng)量)和三乙胺(221mg，2.19mmol，3當(dāng)量)的混合物在90℃下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮。將殘余物通過(guò)快速色譜法(50％etoac，在石油醚中)進(jìn)行純化以獲得純度為75％的16。在從etoac和石油醚中結(jié)晶后，獲得呈白色固體的標(biāo)題中間體16(160mg，43.42％)。

m/z＝506(m+h)⁺。

¹hnmr(cdcl3400mhz)δppm1.72-1.84(m,4h)2.03(m,1h)2.38-2.50(m,3h)3.47-3.52(m,3h)3.61-3.68(m,2h)3.84-3.93(m,4h)4.12-4.15(t,j＝7.4hz,4h)4.41-4.45(d,j＝12.80hz,1h)5.11(s,1h)5.96(br.s,1h)6.15(s,1h)7.29-7.33(m,1h)7.66-7.70(m,1h)7.78-7.80(d,j＝8.5hz,1h)7.98-8.00(d,j＝8.3hz,1h)。

步驟2：n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p10的合成

在n2下，將在1,4-二噁烷(5ml)中的中間體16(60mg，119umol，1當(dāng)量)、甲烷磺酰胺(34mg，357umol，3當(dāng)量)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(14mg，0.2當(dāng)量)、乙酸鈀(ii)(5.3mg，0.2當(dāng)量)和碳酸銫(116mg，357umol，3當(dāng)量)的混合物在110℃下攪拌18h。將該反應(yīng)混合物用水稀釋并用etoac萃取(3x20ml)。將合并的有機(jī)層濃縮。將殘余物通過(guò)hplc進(jìn)行純化，并將這些級(jí)分凍干。將該固體用sax-spe處理以獲得呈黃色固體的化合物p10(24mg，34％)。

m/z＝564(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,cd3od,):δppm1.89(br,4h)2.22(m,1h)2.58(m,3h)3.08(s,3h)3.59(br,1h)3.89(d,4h)3.91(m,4h)4.38(t,j＝7.5hz,4h)4.62(br,1h)5.27(s,1h)6.29(s,1h)6.33(br,1h)7.39(t,j＝7.3hz,1h)7.49(d,j＝8.5hz,1h)7.79(t,j＝7.3hz,1h)8.01(d,j＝8hz,1h)。

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉p11的合成

步驟1：叔丁基2-(6-甲基-5-氧代-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯18的合成

將中間體4(5.00g，18.08mmol)溶解在干的dmf(112ml)中，然后添加cs2co3(9.00g，27.62mmol)和(e)-乙基3-乙氧基-2-甲基丙烯酸酯17(4.30g，27.18mmol)并將混合物在130℃下加熱3天。將dmf蒸發(fā)并將深棕色油傾倒進(jìn)冰水中。在溫至室溫之后，將產(chǎn)物用etoac萃取(3次)。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)并將所得殘余物通過(guò)柱色譜法用起始于0％至10％meoh和二氯甲烷的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將有關(guān)級(jí)分蒸發(fā)之后，我們獲得呈黃色固體的中間體18(1100mg，18％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.35-1.71(m,13h)1.73-1.88(m,1h)2.09(d,j＝1.10hz,3h)2.32(d,j＝13.64hz,1h)2.70-2.92(m,1h)3.93-4.13(m,1h)5.35-5.54(m,1h)5.71(s,1h)7.99(s,1h)10.56-10.76(m,1h)

m/z＝333.20(m+h)⁺

步驟2：5-氯-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶19的合成

在室溫下，將pocl3(6.15ml，66.19mmol)添加至中間體18(1100mg，3.31mmol)中，然后將混合物在100℃下加熱1.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將pocl3蒸發(fā)。將殘余物用甲苯共蒸發(fā)3次以得到棕色泡沫狀中間體19，將其照原樣用于下個(gè)步驟中。

m/z＝250.96(m+h)⁺

步驟3：4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嗎啉20的合成

將粗中間體19(150mg，0.30mmol)和4-氯-6-甲基喹唑啉12(107mg，0.60mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(3.79ml)中并然后添加二異丙基乙胺(619μl，3.59mmol)。將溶液在100℃下加熱過(guò)夜。停止加熱并將混合物冷卻至室溫。向該反應(yīng)混合物中添加嗎啉(1.035ml，11.97mmol)并將混合物在70℃下加熱3小時(shí)。然后將其蒸發(fā)至干燥。將所得殘余物通過(guò)柱色譜法用2.5％(meoh/nh3)和二氯甲烷洗脫進(jìn)行純化。將獲得的油在二異丙基醚中重結(jié)晶。將形成的灰白色結(jié)晶過(guò)濾以得到中間體20(52mg，38％)。

m/z＝444.25(m+h)⁺

mp＝180.64℃。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.57-1.80(m,4h)1.92-2.08(m,1h)2.24(s,3h)2.34-2.46(m,4h)3.20-3.28(m,4h)3.45(br.t,j＝11.20,11.20hz,1h)3.67-3.83(m,4h)4.21(br.d,j＝13.90hz,1h)5.85(br.s.,1h)6.20(s,1h)7.64(br.d,j＝8.40hz,1h)7.71(d,j＝8.58hz,1h)7.83(br.s,1h)8.56(s,1h)8.71(s,1h)

步驟4：4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉p11的合成

將中間體20(145mg，0.37mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(69mg，0.74mmol)和二異丙基乙基醚(191μl，1.11mmol)在etoh(10ml)中的溶液在65℃下加熱3.5小時(shí)。將所有溶劑蒸發(fā)并將黃色潮濕固體在乙腈中回流。將剩余的不可溶固體熱過(guò)濾出，并將濾液冷卻至室溫。將該混合物攪拌過(guò)夜。將結(jié)晶過(guò)濾出并用乙腈洗滌。將產(chǎn)物再次在meoh和乙腈中重結(jié)晶。將白色結(jié)晶過(guò)濾并用乙腈洗滌以得到標(biāo)題產(chǎn)物p11(72mg，47％)。

m/z＝414.12(m+h)⁺

mp＝205.49℃。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.58-1.79(m,4h)1.88-2.03(m,1h)2.15(d,j＝0.88hz,3h)2.27(quin,j＝7.59hz,2h)2.32-2.40(m,1h)2.42(s,3h)3.37-3.49(m,1h)4.15-4.28(m,5h)5.77-5.84(m,1h)5.96(s,1h)7.63(dd,j＝8.58,1.76hz,1h)7.71(d,j＝8.58hz,1h)7.82(br.s,1h)8.40-8.45(m,1h)8.56(s,1h)

1-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p12的合成

使用中間體20和氮雜環(huán)丁烷-3-醇作為起始材料以如化合物p11相同的方式制備化合物p12。

m/z＝430.12(m+h)⁺

mp＝233.08℃。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.53-1.80(m,4h)1.87-2.03(m,1h)2.14(s,3h)2.31-2.40(m,1h)2.42(s,3h)3.38-3.50(m,1h)3.93(dd,j＝9.13,4.73hz,2h)4.16-4.28(m,1h)4.32-4.44(m,2h)4.46-4.59(m,1h)5.61-5.71(m,1h)5.76-5.84(m,1h)5.98(s,1h)7.58-7.67(m,1h)7.67-7.75(m,1h)7.83(br.s,1h)8.45(br.s,1h)8.56(s,1h)

1-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺p13的合成

步驟1：叔丁基1-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸酯21的合成

使用中間體20和叔丁基氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸酯作為起始材料以如化合物p11相同的方式制備中間體21。

m/z＝529.25(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.40(s,9h)1.67-1.89(m,4h)1.98-2.11(m,1h)2.15(d,j＝0.88hz,3h)2.41-2.46(m,4h)3.60-3.74(m,1h)4.02-4.11(m,2h)4.27-4.37(m,1h)4.37-4.46(m,2h)4.61-4.75(m,1h)6.12(s,1h)6.22-6.35(m,1h)7.10-7.30(m,1h)7.80-7.88(m,2h)7.97(br.s,1h)8.37(s,1h)8.74(s,1h)

步驟2：1-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺p13的合成

將中間體21(215mg，0.39mmol)和4mhcl溶液在二噁烷(6ml，24mmol)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將二噁烷蒸發(fā)并將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法用起始于0.5％至10％(meoh/nh3)和二氯甲烷的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將溶劑蒸發(fā)之后我們獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物p13(18mg，10％)。

m/z＝429.20(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.57-1.75(m,4h)1.88-2.03(m,1h)2.11-2.20(m,3h)2.31-2.40(m,1h)2.42(s,3h)3.37-3.49(m,1h)3.70-3.89(m,3h)4.16-4.27(m,1h)4.29-4.39(m,2h)5.76-5.84(m,1h)5.96(s,1h)7.63(dd,j＝8.58,1.76hz,1h)7.71(d,j＝8.36hz,1h)7.82(br.s,1h)8.42-8.46(m,1h)8.55(s,1h)。

2-甲氧基乙基4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-嗎啉代喹唑啉-2-基氨基甲酸酯p14的合成

甲基(4-氯-6-嗎啉代喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯22的合成

步驟1：乙基5-嗎啉代-2-硝基苯甲酸酯22-a的合成

將乙基5-氟-2-硝基苯甲酸酯(5g，23.46mmol)溶解在dmf(150ml)中并添加嗎啉(6.13g，70.37mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將溶劑在減壓下去除并將粗產(chǎn)物再溶解在二氯甲烷中，用1mhcl溶液洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥以產(chǎn)生中間體22-a。

步驟2：乙基2-氨基-5-嗎啉代苯甲酸酯22-b的合成

將乙基5-嗎啉代-2-硝基苯甲酸酯22-a(6.574g，23.46mmol)溶解在etoh(150ml)和thf(250ml)的混合物中，然后添加pd/c(10％)(2.496g，2.35mmol)并將該反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下放置2小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)至干燥產(chǎn)生呈棕色固體的所希望的中間體22-b(6.24g，定量的)。

步驟3：甲基4-羥基-6-嗎啉代喹唑啉-2-基氨基甲酸酯22-c的合成

將乙基2-氨基-5-嗎啉代苯甲酸酯22-b(6.24g，24.93mmol)、1,3-雙(甲氧基-羰基)-2-甲基-2-異硫脲(5.91g，28.67mmol)和乙酸(7.14ml，124.65mmol)溶解在100mlmeoh中并在75℃下攪拌過(guò)夜。添加額外的乙酸(1ml，17.47mmol)并將該反應(yīng)混合物在75℃下攪拌7天。用乙酸將ph調(diào)到5。將揮發(fā)物蒸發(fā)至干燥。然后將殘余物再溶解在15mlmeoh中并添加100ml水。將沉淀物過(guò)濾出，用二乙醚洗滌以產(chǎn)生呈棕色固體的標(biāo)題中間體22-c(5.28g，70％)。

步驟4：甲基4-氯-6-嗎啉代喹唑啉-2-基氨基甲酸酯22的合成

在室溫下，將甲基(4-羥基-6-嗎啉代喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯22-c(1.00g，3.29mmol)懸浮在在干的乙腈(12.38ml)中，然后添加pocl3(1.15ml，12.4mmol)并將混合物回流4.5小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將該殘余物與甲苯進(jìn)行共-蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在dcm中并將其用在水中的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物在二異丙基醚中研磨。將固體過(guò)濾出以得到呈深棕色固體的標(biāo)題中間體22。

m/z＝323.15(m+h)⁺

步驟5：2-甲氧基乙基4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并-[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-嗎啉代喹唑啉-2-基氨基甲酸酯p14的合成

將中間體8(80mg，0.23mmol)、甲基(4-氯-6-嗎啉代-喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯22(152mg，0.23mmol)和二異丙基乙基胺(117μl，0.68mmol)在2-甲氧基乙醇(1.79ml)中的溶液在100℃下加熱過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)柱色譜法用起始于在dcm中的0.5％至10％meoh的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將溶劑蒸發(fā)之后我們獲得油，將其在二異丙基醚中研磨，并將懸浮液超聲處理5分鐘。過(guò)濾固體并用一些二異丙基醚洗滌以得到呈棕色粉末的標(biāo)題化合物p14(38mg，24％)。

m/z＝673.34(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.58-1.80(m,4h)1.93-2.06(m,1h)2.24-2.40(m,3h)2.95-3.11(m,4h)3.28(s,3h)3.30-3.34(m,1h)3.42-3.59(m,6h)3.64-3.75(m,8h)4.01(t,j＝7.37hz,4h)4.14-4.22(m,2h)4.22-4.32(m,1h)5.33(s,1h)5.70-5.81(m,1h)6.00(s,1h)7.17(d,j＝2.20hz,1h)7.51(d,j＝9.24hz,1h)7.56(dd,j＝9.68,2.64hz,1h)9.83(br.s.,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p15的合成

4-氯-2-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶23的合成

在惰性氣氛下，將2-甲基-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7h)-酮23-a(10.54g，70.6mmol)溶解在甲苯(20ml)中。在70℃下，逐滴添加dipea(24ml，141mmol，2當(dāng)量)和pocl3(19.5ml，212mmol，3當(dāng)量)并然后將該混合物加熱至106℃。在16小時(shí)之后，將該溶液在真空中濃縮，用乙酸乙酯萃取并用飽和nahco3溶液洗滌。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，并在真空中濃縮以產(chǎn)生灰色油，將其懸浮在水/庚烷中以得到白色固體中間體23(5.9g，50％)。

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p15的合成

在密封的壓力管中，向中間體8(100mg，0.28mmol)在異丙醇(3ml)中的溶液中添加中間體23(47mg，0.28mmol，1當(dāng)量)和et3n(0.118ml，0.84mmol，3當(dāng)量)。將該溶液加熱至140℃并攪拌持續(xù)16小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該溶液在真空中濃縮并通過(guò)制備型hplc進(jìn)行純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物p15(36mg，27％)。

m/z＝474(m+h)⁺。

¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm1.52-1.58(m,1h)1.58-1.69(m,2h)1.73(d,j＝11.74hz,1h)1.91(br.s.,1h)2.24-2.32(m,2h)2.32-2.38(m,1h)2.36(s,3h)3.27(t,j＝12.03hz,1h)3.47(br.s.,4h)3.58-3.68(m,4h)3.97(t,j＝7.34hz,4h)4.61(d,j＝11.74hz,1h)5.23(s,1h)5.71(s,1h)6.21(br.s.,1h)6.42(br.s.,1h)6.98(br.s.,1h)11.17(br.s.,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-乙氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p16的合成

步驟1：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉25的合成

將中間體8(200mg，0.584mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后添加2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶24(117mg，0.58mmol)和三乙胺(177mg，1.75mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌12小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將此粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：甲醇/乙酸乙酯1/10)進(jìn)行純化。將所得殘余物凍干以產(chǎn)生白色固體(78.3mg，27％)。

步驟2：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-乙氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p16的合成

向中間體25(67mg，0.13mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加100μlhcl.iproh(6n)并將該溶液加熱至40℃持續(xù)16小時(shí)。所得溶液在真空中濃縮并通過(guò)柱色譜法用起始于0％至10％在dcm中的meoh的梯度洗脫進(jìn)行純化。在蒸發(fā)后，獲得標(biāo)題化合物p16(20mg，25％)。

m/z＝516(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.33(t,j＝7.04hz,3h)1.71(br.s.,4h)1.92-2.11(m,1h)2.23-2.39(m,3h)3.40-3.58(m,5h)3.61-3.74(m,4h)4.01(t,j＝7.37hz,4h)4.20(br.d,j＝13.90hz,1h)4.40(q,j＝7.00hz,2h)5.28(s,1h)5.79-5.88(m,1h)5.91(s,1h)7.19(dd,j＝8.58,4.40hz,1h)8.38(dd,j＝8.14,1.54hz,1h)8.76-8.82(m,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p17的合成

4-氯-5-甲基喹唑啉26的合成

步驟1：5-甲基喹唑啉-4-醇26-b的合成

將2-氨基-6-甲基苯甲酸26-a(4g，26mmol)溶解在10ml甲酰胺中并將溶液加熱至120℃。在4小時(shí)之后，添加水并將固體過(guò)濾出。將固體進(jìn)一步用水洗滌并在烘箱中干燥產(chǎn)生中間體26-b(3.25g，77％)。

m/z＝160(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.77(s,3h)7.25(d,j＝7.48hz,1h)7.46(d,j＝7.70hz,1h)7.62(t,j＝7.90hz,1h)7.98(s,1h)11.89(br.s,1h)

步驟2：4-氯-5-甲基喹唑啉26的合成

向中間體26-b(100mg，0.62mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中添加dipea(0.23ml，1.88mmol，3當(dāng)量)。將所得溶液加熱至70℃并攪拌10分鐘。然后將pocl3逐滴添加至該溶液中。在16小時(shí)之后，將該溶液在真空中濃縮以產(chǎn)生中間體26。

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p17的合成

在密封的管中，向中間體8(230mg，0.67mmol)在ch3cn(10ml)中的溶液中添加dipea(2.3ml，13.4mmol，20當(dāng)量)和4-氯-5-甲基喹唑啉26(120mg，0.67mmol，1當(dāng)量)。將該溶液在120℃下加熱并攪拌持續(xù)16小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將該溶液在真空中濃縮并通過(guò)制備型hplc進(jìn)行粗純化以產(chǎn)生化合物p17(28mg，9％)。

m/z＝485(m+h)⁺

¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm1.54-1.86(m,4h)2.08-2.13(m,2h)2.28-2.33(m,2h)2.86(s,3h)3.28-3.31(m,2h)3.39-3.44(m,2h)3.49-3.54(m,2h)3.62-3.69(m,4h)4.00(t,j＝7.41hz,4h)5.31(s,1h)5.75(t,j＝4.40hz,1h)5.97(s,1h)7.37(d,j＝6.90hz,1h)7.60-7.63(m,1h)7.67-7.71(m,1h)8.53(s,1h)

(r)-4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p18和(s)-4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p19的合成

經(jīng)制備型sfc(固定相：chiralpakdiacelas20x250mm，流動(dòng)相：co2、etoh與0.2％iprnh2)進(jìn)行純化給出相對(duì)對(duì)映異構(gòu)體：

p18：[α]d²⁰＝+210.64°(589nm，c＝0.3855w/v％，dmf，20℃)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p20的合成

7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶27的合成

步驟1：5-氨基-6-氯嘧啶-4-硫醇27-b的合成

向硫烷基鈉水合物(2.48g，33.54mmol)在水(6ml)中的溶液中添加meoh(50ml)和4,6-二氯嘧啶-5-胺27-a(5g，30.49mmol)。將所得混合物在回流下攪拌一小時(shí)并在環(huán)境溫度下過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在真空中干燥，以產(chǎn)生中間體27-b(3.63g，74％)。

m/z＝161(m+h)⁺

步驟2：7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶27的合成

將5-氨基-6-氯-嘧啶-4-硫醇27-b(4.7g，29.1mmol)在原乙酸三乙酯(150ml)中的溶液在150℃下攪拌一小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并然后蒸發(fā)至干燥。將該殘余物在二異丙基醚中用一些乙腈研磨。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集并在真空中干燥以產(chǎn)生中間體27(0.9g，4.85mmol)。

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p20的合成

將中間體8(378.9mg，1mmol)、7-氯-2-甲基-噻唑并[5,4-d]-嘧啶27(185.6mg，1mmol)、胡寧氏堿(hunig’sbase)(0.7ml，4.22mmol)和2-甲氧基乙醇(10ml)的溶液在100℃下攪拌過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)并將殘余物溶解在二氯甲烷中，并用水洗滌兩次。將有機(jī)層用mgso4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)二氧化硅用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為梯度進(jìn)行純化。將相應(yīng)的級(jí)分蒸發(fā)。將殘余物在二異丙基醚和10％乙腈中進(jìn)行結(jié)晶。將該白色結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾收集并在真空中干燥以產(chǎn)生化合物p20(163mg，33％)。

m/z＝491.62(m+h)⁺

mp：229.8℃

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.48-1.83(m,2h),1.91-2.06(m,1h),2.29(quin,j＝7.5hz,1h),2.39(d,j＝13.7hz,1h),2.72(s,3h),3.21(m,j＝2.4hz,1h),3.42-3.54(m,4h),3.56-3.70(m,4h),3.98(t,j＝7.5hz,4h),5.16-5.30(m,2h),5.73(s,1h),6.98(br.s.,1h),8.32(s,1h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉p21的合成

步驟1：7-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4h)-酮29的合成

將可商購(gòu)得(z)-乙基3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯28(33g，208.60mmol)和cs2co3(54g，165.74mmol)添加至中間體4(30g，112.64mmol)在dmf(180ml)中的溶液中。將該混合物在110℃下攪拌12小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾出并用乙酸乙酯(100ml)洗滌。將濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(300ml)中并用鹽水洗滌(2x100ml)。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并將濾液在真空下濃縮。將殘余物用異丙醚(200ml)洗滌并然后干燥(真空，45℃，1小時(shí))以產(chǎn)生中間體29(25g，65.37％)。

m/z＝233(m+h)⁺

步驟2：5-氯-7-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶30的合成

將中間體29(22.5g，67.69mmol)在pocl3(377.5g)中的混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。添加乙腈(200ml)。將混合物用nh3(7m，在甲醇中)中和至ph＝8。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：二氯甲烷/甲醇10/1)進(jìn)行純化以產(chǎn)生中間體30(13.97g，80.47％)。

m/z＝251(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.52-1.73(m,4h)1.76-1.86(m,1h)1.99-2.02(m,1h)2.70(s,3h)2.83-2.88(m,1h)3.15-3.18(d,j＝12.0hz,1h)4.14-4.17(dd,j1＝10.8,j2＝2.8hz,1h)6.81(s,1h)7.14(s,1h)

步驟3：4-(2-(5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉31的合成

將中間體30(501.5mg，2mmol)和4-氯-6-甲基-喹唑啉12(535.9mg，3mmol)在甲氧基乙醇(5ml)中的溶液在120℃下攪拌過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)并將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌兩次，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)二氧化硅用二氯甲烷/甲醇-nh398/2進(jìn)行純化。將相應(yīng)的級(jí)分蒸發(fā)并將殘余物在二異丙基醚中用10％乙腈進(jìn)行結(jié)晶。將淡綠色沉淀物過(guò)濾出并在真空中干燥以產(chǎn)生中間體31(645mg，82％)。

m/z＝392.9(m+h)⁺

mp：154.2℃

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.62-1.81(m,2h),2.45(s,3h),2.69(s,2h),4.16(br.s.,1h),5.95(br.s.,1h),6.60(s,1h),7.00(s,1h),7.63(d,j＝1.6hz,1h),7.66-7.79(m,1h),7.86(s,1h),8.55(s,1h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉p21的合成

將中間體31(196.45mg，0.5mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(93.56mg，1mmol)、胡寧氏堿(0.26ml，1.5mmol)和乙醇(5ml)的溶液在60℃下攪拌過(guò)周末。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在水中研磨并攪拌一小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾出并在乙腈中重結(jié)晶。將該白色結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾收集并在真空中干燥以產(chǎn)生化合物p21(175mg，84％)。

m/z＝413.5(m+h)⁺

mp：192.43℃

¹hnmr(360mhz,dmso-d6)δppm1.58-1.78(m,4h),1.90-2.05(m,1h),2.25-2.39(m,3h),2.43(s,3h),2.54(s,3h),4.03(t,j＝7.5hz,4h),5.80(br.s.,1h),6.00(s,1h),6.12(d,j＝1.1hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.68-7.74(m,1h),7.89(s,1h),8.57(s,1h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉p22的合成

步驟1：叔丁基2-(7-羥基-6-甲基-5-氧代-4,5-二氫吡唑并-[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯33的合成

將新鮮制備的甲醇鈉(50ml，93.87mmol)添加至中間體4(5g，18.77mmol)和二乙基2-甲基丙二酸酯32(3.93g，22.53mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中。將該溶液回流15小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將水添加至殘余物中，通過(guò)添加乙酸將溶液調(diào)節(jié)至ph＝4-5。將混合物用乙酸乙酯萃取(3x300ml)，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(2x100ml)，干燥(na2so4)，過(guò)濾并在真空下濃縮以給出粗中間體33(8.5g，產(chǎn)率：91％)。

m/z＝349(m+h)⁺

步驟2：5,7-二氯-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶34

在0℃下，將三氯化磷(30ml)添加至中間體33(6.5g，18.66mmol)中。將混合物在100℃下攪拌15小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在ch3cn(30ml)中。通過(guò)添加氨甲醇溶液將溶液調(diào)節(jié)至ph＝7。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(洗脫液：二氯甲烷/甲醇20/1(0.5％氨甲醇溶液))進(jìn)行純化。收集所希望的級(jí)分并將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯洗滌。將固體在真空下干燥以產(chǎn)生中間體34(1.12g，21％)。

m/z＝286(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.22-1.25(m,1h)1.65-1.68(m,2h)2.04-2.08(m,1h)2.24-2.28(m,2h)2.53(s,3h)3.08(br.s.,1h)3.57(br.s.,1h)3.69-3.80(m,1h)4.48(br.s.,1h)7.21(s,1h)。

步驟3：5-氯-6-甲基-7-(哌啶-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶35的合成

將中間體34(1120mg，3.93mmol)、嗎啉(377mg，4.32mmol)、胡寧氏堿(1.35ml，7.85mmol)在乙醇(25ml)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在二異丙基-醚中用約50％乙腈進(jìn)行結(jié)晶。將該結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾收集并在真空中干燥以產(chǎn)生中間體35(1060mg，80％)。

m/z＝335.8(m+h)⁺

步驟4：4-(2-(5-氯-6-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉36

將中間體35(1060mg，3.16mmol)、4-氯-6-甲基-喹唑啉12(845.7mg，4.73mmol)、胡寧氏堿(1.1ml，6.32mmol)和2-甲氧基乙醇(20ml)的溶液在100℃下攪拌過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)并將殘余物吸收在水中并用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)層依次經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇98/2作為洗脫液進(jìn)行純化。將相應(yīng)的級(jí)分蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體36(1400mg，92％)。

步驟5：4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉p22的合成

使用中間體36作為起始材料以如化合物p21相同的方式制備化合物p22。

m/z＝498.6(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.58-1.87(m,4h)1.98-2.06(m,1h)2.07(s,3h)2.24(quin,j＝7.57hz,2h)2.34-2.40(m,1h)2.42-2.46(m,3h)3.34-3.40(m,4h)3.49(brddd,j＝13.62,10.60,3.63hz,1h)3.64-3.71(m,4h)4.10(t,j＝7.67hz,4h)4.19(brd,j＝14.13hz,1h)5.81-5.88(m,1h)5.92(s,1h)7.59(dd,j＝8.48,1.61hz,1h)7.65-7.73(m,1h)7.86(s,1h)8.53(s,1h)

1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p23的合成

p24：[α]d²⁰＝+251.32°(589nm，c＝0.3975w/v％，dmf，20℃)

p25：[α]d²⁰＝-264.8°(589nm，c＝0.375w/v％，dmf，20℃)

步驟1：4-(2-(5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉37的合成

將中間體19(500mg，1.72mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(30ml)中。將dipea(0.89ml，5.17mmol，3當(dāng)量)和4-氯-5-甲基喹唑啉26(324.26mg，1.72mmol，1當(dāng)量)添加至該溶液中并加熱至80℃。在攪拌16小時(shí)之后，將溶液在真空中濃縮并經(jīng)柱色譜法(dcm/(nh3/meoh)7n):9/1)進(jìn)行純化以產(chǎn)生所希望的中間體37(735mg，86％)。

lcmsm/z＝393(m+h)⁺

步驟2：1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p23的合成

將中間體37(735mg，1.5mmol)溶解在etoh(50ml)中。添加氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽(327mg，3mmol，2當(dāng)量)和dipea(0.77ml，4.5mmol，3當(dāng)量)并將該溶液加熱至回流持續(xù)16小時(shí)。將該溶液然后冷卻至室溫，添加冰并將溶液攪拌1小時(shí)。將固體過(guò)濾出并在烘箱中干燥以產(chǎn)生化合物p23(440mg，68％)。

lcmsm/z＝430(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,420k,dmso-d6)δppm1.41-1.70(m,3h)1.76-1.89(m,1h)2.11(d,j＝1.21hz,3h)2.13-2.31(m,2h)2.81(s,3h)3.42-3.60(m,2h)3.90(dd,j＝9.28,4.84hz,2h)4.34(t,j＝8.10hz,2h)4.46-4.55(m,1h)4.73-5.12(m,1h)5.47-5.58(m,1h)5.64(br.s.,1h)7.21-7.33(m,1h)7.46-7.63(m,2h)8.10(s,1h)8.45(s,1h)

(r)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p24和(s)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p25

使用化合物p23通過(guò)sfc分離將這兩種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分離。

經(jīng)制備型sfc(固定相：chiralpakdiacelas20x250mm，流動(dòng)相：co2、etoh與0.2％iprnh2)進(jìn)行純化給出相對(duì)對(duì)映異構(gòu)體：

1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺p26的合成

步驟1：叔丁基(1-(6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基甲酸酯38的合成

將中間體19(1300mg，5.185mmol)、叔丁基氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸酯(1786mg，10.37mmol)和胡寧氏堿(2ml，11.606mmol)在etoh(30ml)中的溶液在70℃下加熱3小時(shí)。在冷卻至室溫之后，添加硅藻土并將混合物蒸發(fā)至干燥。將粗品通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化。將該柱用100％dcm起始至10％meoh和90％dcm的梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)并將殘余物在acn中重結(jié)晶。在過(guò)濾之后，我們獲得白色結(jié)晶固體，這是所希望的標(biāo)題中間體38和起始反應(yīng)物叔丁基氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸酯(2204mg)的混合物，將其照原樣用于下個(gè)步驟中。

m/z＝387.26(m+h)⁺

步驟2：叔丁基(1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基甲酸酯39的合成

將步驟1中制得的粗品、中間體38(250mg，0.647mmol)、4-氯-5-甲基-喹唑啉26(182mg，0.97mmol)和胡寧氏堿(368μl，2.135mmol)混合進(jìn)2-甲氧基乙醇(4.36ml)中并在100℃下加熱3小時(shí)。該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)柱色譜法通過(guò)用100％dcm起始至5％meoh和95％dcm的梯度洗脫進(jìn)行純化。經(jīng)含有產(chǎn)物的所有級(jí)分蒸發(fā)以得到黃色泡沫，其僅是52％純的(315mg)。將該粗產(chǎn)物照原樣用于步驟3中。

m/z＝529.28(m+h)⁺

步驟3：1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺p26

將步驟2中制得的粗品、中間體39(157mg，0.297mmol)溶解在dcm(1.9ml)中。然后添加tfa(227μl，2.97mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物通過(guò)在meoh中的7mnh3堿化并將所有溶劑蒸發(fā)。將殘余物在水中研磨并將形成的固體過(guò)濾出并通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化。將該柱用起始于100％dcm至10％(meoh/nh3)和90％dcm的梯度洗脫。將所有純級(jí)分蒸發(fā)以得到呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物p26(76mg，59％)。

m/z＝429.30(m+h)⁺

mp＝221.07℃

¹hnmr，在150℃(400mhz,dmso-d6)δppm8.46(s,1h),8.10(s,1h),7.64-7.53(m,2h),7.28(d,j＝5.9hz,1h),5.75-5.37(m,2h),4.41-4.22(m,2h),3.87-3.71(m,3h),3.60-3.37(m,2h),2.81(s,3h),2.31-2.12(m,2h),2.10(s,3h),1.94-1.32(m,6h)

1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺p27的合成

4-氯-2,5-二甲基喹唑啉40的合成

步驟1：2,5-二甲基-4h-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮40-b的合成

將2-氨基-6-甲基苯甲酸40-a(20.0g，132mmol)在乙酸酐(100ml)中的溶液在140℃下攪拌3小時(shí)。將混合物在真空下濃縮以給出標(biāo)題中間體40-b(20.0g，77.7％)。

步驟2：2,5-二甲基喹唑啉-4(3h)-酮40-c的合成

將中間體40-b(20.0g，114mmol)和氫氧化銨(50ml)的混合物回流過(guò)夜。將混合物冷卻至25℃。將固體通過(guò)過(guò)濾收集并用水洗滌。將濾餅在真空下在40℃下干燥1小時(shí)以產(chǎn)生標(biāo)題中間體40-c(20g，90.5％)。

步驟3：4-氯-2,5-二甲基喹唑啉40的合成

在0℃下，將三乙胺(5.05g，49.9mmol)添加至在三氯氧磷(108g，709mmol)中的中間體40-c(2.90g，16.7mmol)的混合物中。將混合物回流3小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在甲苯(50ml)中并將該溶液添加至冰水(50g)中。將有機(jī)層分離并依次地用水(2x50ml)、10％水性nahco3溶液(2x50ml)、水(2x50ml)、鹽水(50ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并將濾液在真空下濃縮以產(chǎn)生中間體40(1.91g，58.61％)

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.80(s,3h)3.00(s,3h)7.41(d,j＝7.28hz,1h)7.68-7.76(m,1h)7.78-7.85(m,1h)。

步驟4：叔丁基(1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基甲酸酯41的合成

將粗中間體38(250mg，0.647mmol)、中間體40(190mg，0.97mmol)和胡寧氏堿(368μl，2.135mmol)混合進(jìn)2-甲氧基乙醇(4.36ml)中并在100℃下加熱3小時(shí)。該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)柱色譜法通過(guò)用100％dcm起始至5％meoh和95％dcm的梯度洗脫進(jìn)行純化。經(jīng)含有產(chǎn)物的所有級(jí)分蒸發(fā)以得到黃色泡沫的中間體41，其僅是55％純的(427mg)。將該粗產(chǎn)物照原樣用于步驟5中。

m/z＝543.36(m+h)⁺

步驟5：1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺p27的合成

將粗中間體41(427mg(僅55％純)，0.433mmol)溶解于在二噁烷(21.64ml，86.551mmol)中的4mhcl溶液中并該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋并然后用飽和na2co3溶液堿化。將產(chǎn)物用二氯甲烷(3x15ml)萃取。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗品通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化。將該硅膠柱用起始于100％dcm至4％(meoh/nh3)和96％dcm的梯度洗脫。將所有純級(jí)分蒸發(fā)。將殘余物在dipe中研磨以得到呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物p27(11mg，6％)。

m/z＝443.6(m+h)⁺

mp＝176.85℃

¹hnmr，在150℃下(400mhz,dmso-d6)δppm8.10(s,1h),7.56-7.43(m,2h),7.19(d,j＝6.8hz,1h),5.74-5.44(m,2h),4.39-4.25(m,2h),3.83-3.71(m,3h),3.53-3.38(m,2h),2.79(s,3h),2.45(s,3h),2.26-2.13(m,2h),2.11(s,3h),1.94-1.38(m,6h)

二甲基(4-{2-[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基]哌啶-1-基}-5-甲基喹唑啉-2-基)亞氨基二甲酸酯p28的合成

步驟1：4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-胺42的合成

將中間體15(1031mg，1.902mmol)于在meoh(25ml，175mmol)中的7mnh3溶液中的懸浮液在密封的金屬反應(yīng)器中在120℃下加熱4天。在蒸發(fā)之后，將殘余物通過(guò)hplc純化進(jìn)行純化。將純化的產(chǎn)物溶解在dcm和dipe的混合物中，并將該溶液再次蒸發(fā)以得到呈白色固體的標(biāo)題中間體42(473mg，47％)。

m/z＝500.3(m+h)⁺

mp＝252.24℃

¹hnmr，在150℃下(400mhz,dmso-d6)δppm7.36-7.27(m,1h),7.16-7.10(m,1h),6.90-6.83(m,1h),5.71-5.60(m,1h),5.54-5.41(m,2h),5.31-5.22(m,1h),5.17(s,1h),3.98(t,j＝7.5hz,4h),3.78-3.28(m,10h),2.76(s,3h),2.28(quin,j＝7.4hz,2h),2.21-2.07(m,2h),1.90-1.44(m,4h)

步驟2：二甲基(4-{2-[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-(嗎啉-4-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-基}-5-甲基喹唑啉-2-基)亞氨基二甲酸酯p28的合成

將中間體42(100mg，0.188mmol)溶解在dcm(2.21ml)中。然后添加dipea(117μl，0.678mmol)和氯甲酸甲酯(cas＝79-22-1，29μl，0.376mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將dcm蒸發(fā)并將殘余物在水中研磨。將懸浮液超聲處理30分鐘并在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾并用水和dipe洗滌以獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物p28(40mg，31％)。

m/z＝616.6(m+h)⁺

mp＝136.62℃

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.79-7.66(m,1h),7.65-7.55(m,1h),7.48-7.39(m,1h),6.05-4.99(m,3h),4.09-3.02(m,20h),2.89-2.73(m,3h),2.38-1.94(m,4h),1.87-1.40(m,4h)

甲基(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯p29的合成

將化合物p28(200mg，0.279mmol)溶解在meoh(6.0ml)和thf(6.0ml)中。然后添加lioh(17mg，0.722mmol)在水(4.3ml)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將其用1mhcl溶液中和并用一些水稀釋。將懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。將白色固體通過(guò)過(guò)濾收集并將所希望的產(chǎn)物在真空烘箱中干燥過(guò)夜以產(chǎn)生白色固體p29(71mg，43％)。

¹hnmr，在80℃下(400mhz,dmso-d6)δppm9.70-9.32(m,1h),7.53(dd,j＝7.3,8.1hz,1h),7.38(d,j＝8.1hz,1h),7.14(d,j＝7.0hz,1h),6.25-4.79(m,3h),3.99(t,j＝7.4hz,4h),3.80-3.67(m,5h),3.65(s,3h),3.60-3.32(m,5h),2.77(s,3h),2.35-2.13(m,4h),1.91-1.33(m,4h)

m/z＝558.3(m+h)⁺

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-n-羥基-5-甲基喹唑啉-2-甲脒p30的合成

步驟1：4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-甲腈43的合成

將15(2000mg，3.689mmol)、氰化鋅(cas＝557-21-1，521mg，4.433mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(cas＝12150-46-8，372mg，0.671mmol)在nmp(44.6ml)中的黃色溶液用n2脫氣持續(xù)30分鐘。然后添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(cas＝51364-51-3，327mg，0.357mmol)并將反應(yīng)試管密封并在90℃下加熱20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水(176ml)淬滅，并且沉淀立即形成。將此懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾并用水洗滌以得到深棕色固體。將潮濕的棕色固體溶解在dcm中并將剩余的水通過(guò)分離去除并經(jīng)na2so4干燥。將殘余物在acn中重結(jié)晶并將混合物攪拌過(guò)夜。將黑色結(jié)晶過(guò)濾，用acn和meoh洗滌以得到紫色/灰色結(jié)晶。將固體再次在acn中重結(jié)晶并攪拌6小時(shí)。然后將形成的紫色結(jié)晶中間體43過(guò)濾，用少量acn洗滌并在真空烘箱中干燥(1685mg，81％)。

m/z＝510.3(m+h)⁺

步驟2：4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-n-羥基-5-甲基喹唑啉-2-甲脒p30的合成

向羥胺鹽酸鹽(3753mg，54mmol)在水(12.5ml)中的溶液中添加na2co3(625mg，5.9mmol)并將混合物攪拌30分鐘。然后在室溫下，添加中間體43(1132mg，2mmol)在etoh(50ml)中的懸浮液。將所得混合物攪拌16小時(shí)。添加冰的水。在攪拌2小時(shí)之后，將米黃色固體過(guò)濾并用dipe洗滌。將粗品懸浮在95％dcm和5％meoh的混合物中并將剩余的沉淀物過(guò)濾出。將濾液通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化。將該硅膠柱通過(guò)用100％dcm起始至10％(meoh/nh3)和90％dcm的梯度洗脫。在將純級(jí)分蒸發(fā)之后我們獲得呈米黃色固體的所希望的產(chǎn)物p30(38mg，3％)。

m/z＝543.6(m+h)⁺

mp＝205.46℃

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm9.82-9.46(m,1h),7.71-7.56(m,2h),7.32(dd,j＝1.4,6.3hz,1h),5.97-5.40(m,4h),5.20(s,1h),3.98(t,j＝7.4hz,4h),3.81-3.29(m,10h),2.84(s,3h),2.28(quin,j＝7.4hz,2h),2.23-2.11(m,2h),1.90-1.38(m,4h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-乙氧基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p31的合成

將中間體15(150mg，0.277mmol)在etoh(2.39ml)中的懸浮液用naoet(21％，在etoh中)(525μl，1.407mmol)處理。將樣品用n2沖洗，密封，并在80℃下加熱48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥并將殘余物通過(guò)柱色譜法通過(guò)用起始于100％dcm至10％meoh和90％dcm的梯度洗脫進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)物的所有級(jí)分蒸發(fā)以得到白色泡沫。將泡沫用dipe和5％acn重結(jié)晶并將混合物攪拌3天。通過(guò)過(guò)濾獲得白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物p31(46mg，29％)。

m/z＝529.3(m+h)⁺

mp＝186.90℃

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.52-7.42(m,1h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),7.09(d,j＝7.0hz,1h),5.70-5.58(m,1h),5.41-5.28(m,1h),5.18(s,1h),4.39-4.27(m,2h),4.05-3.90(m,4h),3.74-3.57(m,4h),3.56-3.37(m,6h),2.80(s,3h),2.35-2.23(m,2h),2.22-2.11(m,2h),1.94-1.40(m,4h),1.27(t,j＝6.9hz,3h)

(s)-n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-氯代喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p32的合成

p33：[α]d²⁰＝-209.83°(589nm，c＝0.3765w/v％，dmf，20℃)

p34：[α]d²⁰＝+192.15°(589nm，c＝0.242w/v％，dmf，20℃)

步驟1：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2,6-二氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉45的合成

將中間體8(1341mg，2.92mmol)、2,4,6-三氯代喹唑啉44(cas＝20028-68-6，768mg，2.83mmol)和dipea(cas＝7087-68-5，1.24ml，7.183mmol)混合進(jìn)2-甲氧基乙醇(14.7ml)中并在60℃下加熱2小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物緩慢添加至冰的水中并將混合物溫至室溫。將形成的亮黃色沉淀物依次地過(guò)濾、用水和dipe洗滌并在真空烘箱中干燥。將產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法通過(guò)用100％dcm起始至5％meoh和95％dcm的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將級(jí)分蒸發(fā)之后，將黃色泡沫分離為中間體45(781mg，49％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.12(d,j＝2.2hz,1h),7.85(dd,j＝2.2,9.0hz,1h),7.74(d,j＝8.8hz,1h),6.07(s,1h),5.97-5.88(m,1h),5.35(s,1h),4.34-4.20(m,1h),4.02(t,j＝7.5hz,4h),3.77-3.60(m,4h),3.59-3.34(m,5h),2.42-2.22(m,3h),2.09-1.93(m,1h),1.79-1.59(m,4h)

m/z＝539.3(m+h)⁺

步驟2：n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-氯代喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p32的合成

將中間體45(750mg，1.39mmol)、甲烷磺酰胺(264mg，2.781mmol)、碳酸銫(cas＝534-17-8，1132mg，3.476mmol)、4,5-雙-(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(cas＝161265-03-8，241mg，0.417mmol)和乙酸鈀(ii)(cas＝3375-31-3，94mg，0.417mmol)混合進(jìn)二噁烷(10ml)中。將懸浮液用n2脫氣10分鐘。將反應(yīng)試管密封并然后在μ-光波烘箱中在110℃下加熱30分鐘。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)至干燥通過(guò)柱色譜法通過(guò)用100％dcm起始至10％(meoh/nh3)和90％dcm的梯度洗脫以純化。在將有關(guān)級(jí)分蒸發(fā)之后我們得到呈棕色固體的標(biāo)題產(chǎn)物p32(507mg，59％)。

m/z＝598.2(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.06(br.s.,1h),8.13-7.91(m,1h),7.76(dd,j＝2.2,9.0hz,1h),7.41(d,j＝8.8hz,1h),6.38-5.80(m,2h),5.37(s,1h),4.56-4.30(m,1h),4.03(t,j＝7.5hz,4h),3.79-3.64(m,4h),3.60-3.35(m,5h),3.11-2.87(m,3h),2.44-2.25(m,3h),2.09-1.89(m,1h),1.82-1.60(m,4h)

步驟3：(s)-n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-氯代喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p33和(r)-n-(4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-氯代喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p34的合成

通過(guò)sfc純化化合物p32(400mg，0.669mmol)以獲得標(biāo)題化合物、呈淡黃色固體的純的對(duì)映異構(gòu)體p33(173mg，43％)和呈淡黃色固體的對(duì)映異構(gòu)體p34(187mg，46％)。

p33，sfc：100％純，rt＝1.94min

m/z＝598.2(m+h)⁺

p34，sfc：98.65％純，1.35％rt＝1.89min以及98.65％rt＝2.74min。

m/z＝598.2(m+h)⁺

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p35的合成

向中間體8(300mg，0.63mmol)在2-甲氧基乙醇(20ml)中的溶液中添加4,5-二氯代喹唑啉46(cas：2148-55-2，1.1當(dāng)量，139mg，0.7mmol)和dipea(3當(dāng)量，0.33ml，1.9mmol)。將溶液加熱至80℃持續(xù)16小時(shí)。將該溶液在真空中濃縮，用dcm萃取并用水洗滌。將合并的有機(jī)物收集并用mgso4干燥，過(guò)濾出并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法用起始于在dcm中的0％至10％meoh的梯度洗脫進(jìn)行純化。在蒸發(fā)之后，獲得化合物p35(190mg，57％)。

lcmsm/z＝505(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,420k,dmso-d6)δppm1.48-1.90(m,4h)2.22-2.35(m,4h)3.43-3.56(m,5h)3.64-3.76(m,4h)3.84(d,j＝13.89hz,1h)3.93-4.04(m,4h)5.18(s,1h)5.62(s,1h)5.66(br.s.,1h)7.51(dd,j＝7.16,1.61hz,1h)7.61-7.66(m,1h)7.67-7.70(m,1h)8.45(s,1h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-n-(n,n-二甲基氨磺?；?喹唑啉-2-甲酰胺p36的合成

步驟1：乙基4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-甲酸酯48的合成

向中間體8(1.2g，3.4mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中添加乙基4-氯代喹唑啉-2-甲酸酯47(0.97g，4.06mmol)和dipea(3當(dāng)量，1.75ml，10mmol)。將該溶液在80℃下攪拌48小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該溶液在真空中濃縮并通過(guò)柱色譜法用起始于在dcm中的0％至10％meoh的梯度洗脫進(jìn)行以給出中間體48(998mg，75％純，40％產(chǎn)率)，將其照原樣用于下個(gè)步驟中。

lcmsm/z＝543(m+h)⁺

步驟2：4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)喹唑啉-2-甲酸49的合成

向中間體48(998mg，75％純，1.3mmol)在25mlthf/水(3/1)中的溶液中添加lioh(3當(dāng)量，93mg，3.9mmol)。將該溶液在室溫下攪拌持續(xù)16小時(shí)。然后將該溶液調(diào)節(jié)至ph＝6并將混合物在真空中濃縮給出中間體49(828mg，76％純，94％產(chǎn)率)，將其照原樣用于下個(gè)步驟中。

lcmsm/z＝515(m+h)⁺

步驟3：4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-n-(n,n-二甲基氨磺?；?喹唑啉-2-甲酰胺p36的合成

向中間體49(300mg，0.37mmol)的溶液中添加cdi(120mg，0.73mmol)在3mlthf/dmf(1/1)中的溶液。將該溶液加熱至50℃并攪拌一小時(shí)。將n,n-二甲基磺酰胺(136mg，1.1mmol)和dbu(0.165ml，1.1mmol)添加至該溶液中并在50℃下攪拌另外的小時(shí)。將該溶液用dcm萃取并用水洗滌。將合并的有機(jī)物用mgso4干燥并在真空中濃縮。將粗品進(jìn)一步通過(guò)柱色譜法用起始于在dcm中的0％至10％meoh的梯度洗脫進(jìn)行純化。在蒸發(fā)之后，粗品吸收在水中并將固體過(guò)濾出并在烘箱中干燥以產(chǎn)生呈白色固體的化合物p36(53mg，22％)。

lcmsm/z＝621(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,360k,dmso-d6)δppm1.69-1.81(m,4h)2.02-2.13(m,1h)2.26-2.35(m,3h)2.35-2.42(m,1h)2.90(s,6h)3.49-3.57(m,5h)3.62-3.72(m,4h)4.01(t,j＝7.48hz,4h)4.37(d,j＝13.42hz,1h)5.27(s,1h)5.94(s,1h)6.05(br.s,1h)7.57-7.61(m,1h)7.83-7.88(m,1h)7.93(dd,j＝8.36,1.10hz,1h)8.15(d,j＝8.58hz,1h)

1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p37的合成

步驟1：4-(2-(5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-2,5-二甲基喹唑啉50的合成

向中間體19(200mg，0.58mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中添加4-氯-2,5-二甲基-喹唑啉40(1當(dāng)量，114mg，0.58mmol，cas編號(hào)147006-57-3)和dipea(3當(dāng)量，0.3ml，1.7mmol)。將溶液加熱至80℃持續(xù)16小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將該溶液在真空中濃縮并通過(guò)柱色譜法用起始于在dcm中的0％至10％meoh的梯度洗脫進(jìn)行純化。在蒸發(fā)之后，將粗品用二乙醚研磨以得到中間體50(140mg，90％純，53％產(chǎn)率)。將該粗品照原樣用于下一步中。

lcmsm/z＝407(m+h)⁺

步驟2：1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p37的合成

在室溫下，將中間體50(140mg，0.31mmol)溶解在5mletoh中。然后添加氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽(68mg，0.62mmol)和dipea(0.16ml，0.92mmol)。將所得溶液回流16小時(shí)。然后將混合物在真空中濃縮并吸收在水/etoh(3/1)中，將所得固體過(guò)濾出并在烘箱中干燥以給出化合物p37(65mg，48％)。

lcmsm/z＝444(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,420k,dmso-d6)δppm1.41-1.70(m,3h)1.76-1.89(m,1h)2.12(d,j＝0.81hz,3h)2.23-2.33(m,2h)2.49(s,3h)2.75(s,3h)3.53-3.64(m,2h)3.94(dd,j＝9.69,4.04hz,2h)4.36(t,j＝8.10hz,2h)4.48-4.56(m,1h)5.74(br.s.,1h)5.79(br.s.,1h)7.27(d,j＝7.27hz,1h)7.43-7.54(m,1h)7.55-7.63(m,1h)8.12(s,1h)

將化合物p37(400mg，0.669mmol)通過(guò)sfc進(jìn)行純化以獲得標(biāo)題化合物，純對(duì)映異構(gòu)體p38(44mg)：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.47-1.77(m,4h)1.86-2.00(m,1h)2.13(d,j＝0.66hz,3h)2.25-2.43(m,4h)2.50(s,3h)3.32-3.46(m,1h)3.92(dd,j＝9.79,4.73hz,2h)4.20(d,j＝12.76hz,1h)4.28-4.42(m,2h)4.43-4.57(m,1h)5.65(d,j＝6.16hz,1h)5.78(br.s,1h)5.96(s,1h)7.56(dd,j＝8.80,1.76hz,1h)7.60(d,j＝8.36hz,1h)7.76(s,1h)8.45(s,1h)

和純對(duì)映異構(gòu)體p39(55mg)：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.45-1.77(m,4h)1.89-2.03(m,1h)2.15(s,3h)2.28-2.43(m,4h)2.51(br.s.,3h)3.35-3.47(m,1h)3.94(dd,j＝9.79,4.73hz,2h)4.23(d,j＝12.76hz,1h)4.38(t,j＝8.80hz,2h)4.45-4.62(m,1h)5.62(br.s,1h)5.83(br.s.,1h)5.98(s,1h)7.57(dd,j＝8.58,1.32hz,1h)7.62(d,j＝8.58hz,1h)7.78(s,1h)8.46(s,1h)。

n-(4-(2-(5-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p41的合成

步驟1：1-(6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇51的合成

向中間體19(4.1g，11.9mmol)在etoh(50ml)中的溶液中添加氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽(1.04g，14.3mmol，1.2當(dāng)量)和dipea(10.2ml，60mmol，5當(dāng)量)并將該溶液回流過(guò)夜。在冷卻至環(huán)境溫度后，將溶液在真空中濃縮。將粗品溶解在dcm/meoh(9/1)中并將鹽過(guò)濾出。將濾液在真空中濃縮并經(jīng)柱色譜法(dcm/nh3(meoh7n):9/1)進(jìn)行純化以獲得中間體51(1.9g，56％)。

lcmsm/z＝288(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.56-1.84(m,5h)1.96-2.07(m,1h)2.16(d,j＝0.88hz,3h)2.82-2.96(m,1h)3.16-3.23(m,1h)3.95(dd,j＝9.57,4.95hz,2h)4.12(dd,j＝11.11,2.97hz,1h)4.34-4.44(m,2h)4.48-4.58(m,1h)6.16(s,1h)8.40(s,1h)。

步驟2：1-(2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p40的合成

向中間體51(500mg，1.74mmol)在2-甲氧基乙醇(30ml)中的溶液中添加2,4-二氯-5-甲基喹唑啉14(1.2當(dāng)量，808mg，2.08mmol)和dipea(3當(dāng)量，0.9ml，5.2mmol)。將溶液在50℃下攪拌持續(xù)2小時(shí)并將混合物在真空中濃縮并用dcm萃取并用水洗滌。將合并的有機(jī)物用mgso4干燥并在真空中濃縮。將粗品在hplc上進(jìn)一步純化以給出標(biāo)題產(chǎn)物p40(130mg，16％)。

lcmsm/z＝464(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.39-1.55(m,1h)1.55-1.70(m,2h)1.73-1.89(m,1h)2.05-2.20(m,4h)2.23-2.32(m,1h)3.43-3.70(m,2h)3.89-3.98(m,2h)4.32-4.41(m,2h)4.47-4.56(m,1h)5.06-5.18(m,1h)5.59-5.68(m,1h)5.68-5.79(m,1h)7.25-7.33(m,1h)7.44-7.52(m,1h)7.58-7.66(m,1h)8.11-8.19(m,1h)

步驟3：n-(4-(2-(5-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺p41的合成

在密封的管中，向化合物p40(130mg，0.28mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加甲烷磺酰胺(2當(dāng)量，53mg，0.56mmol)、碳酸銫(2.5當(dāng)量，0.7mmol，228mg)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(0.3當(dāng)量，48.6mg，0.084mmol)和pd(oac)2(0.3當(dāng)量，18.87mg，0.084mmol)。將混合物在微波中加熱至120℃持續(xù)5分鐘。將溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌并在真空中濃縮。將粗品通過(guò)hplc進(jìn)一步純化以給出呈白色粉末的化合物p41(42mg，30％)。

lcmsm/z＝523(m+h)⁺

1hnmr(400mhz,420k,dmso-d6)δppm1.46(m,j＝9.46hz,1h)1.62(m,2h)1.80(m,1h)2.07-2.18(m,4h)2.24-2.36(m,1h)2.63(s,3h)2.97(s,3h)3.57(m,1h)3.68-3.80(m,1h)3.90-3.98(m,2h)4.33-4.41(m,2h)4.45-4.59(m,1h)5.05(br.s.,1h)5.82(br.s.,1h)5.94(br.s.,1h)7.05(d,j＝7.04hz,1h)7.22(d,j＝8.14hz,1h)7.47(t,j＝7.05hz,1h)8.16(s,1h)9.88-11.04(m,1h)。

1-(2-(1-(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p42的合成

4-氯-2,6-二甲基喹唑啉52的合成

步驟1：2,6-二甲基喹唑啉-4-醇52-b的合成

將2-氨基-5-甲基苯甲酸52-a(8g，53mmol)溶解在乙酸酐(80ml)中并在130℃下加熱2小時(shí)。然后將該溶液在真空中濃縮以給出固體中間體，將其進(jìn)一步溶解在etoh(100ml)和nh3.h2o(80ml)的溶液中并加熱至80℃。在48小時(shí)之后，將該溶液冷卻并將固體過(guò)濾出并在烘箱中干燥以給出2,6-二甲基喹唑啉-4-醇52-b(6.3g，70％)。

lcmsm/z＝175(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.32(s,3h)2.41(s,3h)7.46(d,j＝8.36hz,1h)7.56(dd,j＝8.14,1.98hz,1h)7.76-7.92(m,1h)11.91(br.s,1h)

步驟2：4-氯-2,6-二甲基喹唑啉52的合成

向2,6-二甲基喹唑啉-4-醇52-b(500mg，2.87mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中添加dipea(0.989ml，5.74mmol，2當(dāng)量)和pocl3(0.4ml，4.3mmol，1.5當(dāng)量)。將該溶液加熱至80℃并攪拌2小時(shí)。將混合物在真空中濃縮并用二氯甲烷稀釋然后用飽和nahco3水溶液洗滌。將合并的有機(jī)物用mgso4干燥，在真空中濃縮并在柱色譜上(庚烷/etoac：1/1)進(jìn)行純化以給出中間體52(300mg，90％純度，48％)。

lcmsm/z＝193(m+h)⁺

步驟3：1-(2-(1-(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p42的合成

將中間體51(240mg，0.83mmol)添加至4-氯-2,6-二甲基喹唑啉52(1.7當(dāng)量，300mg，1.4mmol)和dipea(3當(dāng)量，0.43ml，2.5mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中。將溶液在140℃下加熱并攪拌16小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，將混合物用dcm萃取并用水洗滌。將合并的有機(jī)物收集并用mgso4干燥，過(guò)濾出，并在真空中濃縮。將粗品通過(guò)hplc進(jìn)一步純化以給出化合物p42(167mg，45％)。

lcmsm/z＝444(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.56-1.75(m,4h)1.88-2.02(m,2h)2.14(s,3h)2.34(s,1h)2.39(s,3h)3.94(dd,j＝9.46,5.28hz,2h)4.20(d,j＝12.76hz,1h)4.37(t,j＝8.10hz,2h)4.51(br.s,1h)5.54-5.72(m,1h)5.81(br.s,1h)5.96(s,1h)7.53-7.63(m,2h)7.77(s,1h)8.45(s,1h)

(s)-1-(2-(1-(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p43和(r)-1-(2-(1-(2,6-二甲基-喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇p44的合成

經(jīng)制備型sfc(固定相：chiralpakdiacelas20x250mm，流動(dòng)相：co2、etoh與0.2％iprnh2)進(jìn)行進(jìn)一步純化，給出相對(duì)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體：

p43：

lcmsm/z＝444(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.68(s,4h)1.89-2.03(m,1h)2.15(s,3h)2.28-2.43(m,4h)2.51(br.s.,3h)3.35-3.47(m,1h)3.94(dd,j＝9.79,4.73hz,2h)4.23(d,j＝12.76hz,1h)4.38(t,j＝8.80hz,2h)4.45-4.62(m,1h)5.62(br.s,1h)5.83(br.s.,1h)5.98(s,1h)7.57(dd,j＝8.58,1.32hz,1h)7.62(d,j＝8.58hz,1h)7.78(s,1h)8.46(s,1h)

p44：

lcmsm/z＝444(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.47-1.77(m,4h)1.86-2.00(m,1h)2.13(d,j＝0.66hz,3h)2.25-2.43(m,4h)2.50(s,3h)3.32-3.46(m,1h)3.92(dd,j＝9.79,4.73hz,2h)4.20(d,j＝12.76hz,1h)4.28-4.42(m,2h)4.43-4.57(m,1h)5.65(d,j＝6.16hz,1h)5.78(br.s,1h)5.96(s,1h)7.56(dd,j＝8.80,1.76hz,1h)7.60(d,j＝8.36hz,1h)7.76(s,1h)8.45(s,1h)

p43：[α]d²⁰＝+295.23°(589nm，c＝0.377w/v％，dmf，20℃)

p44：[α]d²⁰＝-269.05°(589nm，c＝0.378w/v％，dmf，20℃)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-醇p45的合成

將中間體15(100mg，0.193mmol)在乙酸(2ml)中的溶液溫至70℃持續(xù)3小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并添加水。將所得混合物用二氯甲烷稀釋并用水性碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生產(chǎn)物p45(80mg，80％)。

m/z＝501.6(m+h)⁺

mp＝223.59℃。

¹hnmr，在100℃下(400mhz,dmso-d6)δppm10.31(br.s.,1h),7.35(t,j＝7.7hz,1h),7.02(d,j＝8.1hz,1h),6.90(d,j＝7.5hz,1h),6.24-5.34(m,2h),5.24(s,1h),4.10-3.43(m,14h),2.65(s,3h),2.37-2.06(m,4h),1.89-1.39(m,4h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-甲酰胺p46的合成

在密封的管中，向中間體43(100mg，0.17mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加10mlnaoh(1m，在h2o中)。將該溶液在微波中加熱至130℃持續(xù)10分鐘。然后將該溶液用1摩爾鹽酸水性溶液調(diào)節(jié)至ph＝6-7。將該溶液進(jìn)一步用dcm萃取，并將合并的有機(jī)物用飽和nahco3溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用mgso4進(jìn)一步干燥并在真空中濃縮。將所得材料在hplc上進(jìn)行純化為化合物p46(68mg，73％)

lcmsm/z＝528(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.14-1.87(m,4h)1.98-2.41(m,4h)2.84(s,3h)3.19-3.27(m,2h)3.40-3.83(m,7h)3.85-4.28(m,5h)5.12-5.44(m,2h)5.87(s,1h)7.38-7.50(m,1h)7.55-7.81(m,3h)7.89-8.03(m,1h)。

4-(5-環(huán)丙基-6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p47的合成

步驟1：5-環(huán)丙基-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-醇54的合成

向中間體4(16g，60mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中添加甲基3-環(huán)丙基-2-甲基-3-氧代丙酸酯53(30g，180mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌過(guò)夜。

將所得混合物在真空下濃縮并將殘余物(46g，98％)照原樣用于下個(gè)步驟中。

步驟2：7-氯-5-環(huán)丙基-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶55的合成

將中間體54(45g，79mmol)和三氯化磷酰(220g)的混合物在110℃下攪拌一小時(shí)。將溶劑去除并將殘余物溶解在冰水的溶液中并通過(guò)添加碳酸鈉(19.8g，238mmol)堿化。將此溶液照原樣用于下一步驟中。

步驟3：4-(5-環(huán)丙基-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)嗎啉56的合成

向中間體55的溶液中添加乙腈(250ml)和嗎啉(20.7g，238mmol)。將所得混合物回流過(guò)夜。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑在真空下去除。將所得水溶液用二氯甲烷萃取并將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液進(jìn)行純化。分離中間體56(2g，7％)。

步驟4：4-(5-環(huán)丙基-6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p47的合成

向中間體56(200mg，0.56mmol)在5ml2-甲氧基乙醇中的溶液中添加4-氯-5-甲基-喹唑啉26(1.2當(dāng)量，126mg，0.67mmol)和dipea(3當(dāng)量，0.289ml，1.68mmol)。將該溶液在80℃下攪拌48小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將溶液在真空中濃縮并在hplc上進(jìn)行純化以給出標(biāo)題產(chǎn)物p47(110mg，41％)。

lcmsm/z＝484(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,420k,dmso-d6)δppm0.90-1.11(m,4h)1.50-1.61(m,1h)1.61-1.76(m,2h)1.80-1.92(m,1h)2.07-2.18(m,1h)2.20-2.32(m,2h)2.35(s,3h)2.84(s,3h)3.28-3.40(m,4h)3.47-3.65(m,2h)3.66-3.78(m,4h)5.56-5.67(m,1h)6.00(br.s.,1h)7.30(d,j＝6.46hz,1h)7.55-7.66(m,2h)8.46(s,1h)

(3s)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺p48的合成

步驟1：叔丁基2-(5-羥基-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-甲酸酯58的合成

向中間體4(14.43g，54.18mmol)在dmf(270ml)中的溶液中添加(e)-乙基3-乙氧基-2-甲基丙烯酸酯57(9.00g，56.9mmol)和cs2co3(26.48g，81.27mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌12小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物依次地溶解于乙酸乙酯(300ml)中，用飽和水性nh4cl溶液、用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥。在過(guò)濾之后，將濾液在真空下濃縮至100ml。在16小時(shí)之后，將沉淀物過(guò)濾出。將濾餅用乙酸乙酯(2x30ml)洗滌并干燥(真空，45℃，1小時(shí))以給出中間體58(11.80g，65.52％)。

步驟2：5-氯-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶59的合成

將中間體58(11.80g，35.50mmol)在三氯化磷酰(178ml)中的混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙腈(200ml)中。將混合物用氨(7m，在甲醇中)中和至ph＝7-8。將沉淀物過(guò)濾出并將濾液濃縮。將殘余物通過(guò)快速柱色譜法經(jīng)硅膠(洗脫液：二氯甲烷/1％nh3，在甲醇10/1中)進(jìn)行純化。將收集的級(jí)分濃縮以給出中間體59(3.715g，40.44％)。

步驟3：叔丁基((3s)-1-(6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯61的合成

將中間體59(3.58g，10.0mmol，70％純度)、(s)-叔丁基-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯60(2.33g，12.5mmol)和et3n(3.04g，30.0mmol)在meoh(50ml)中的溶液在70℃下攪拌過(guò)夜。將該混合物過(guò)濾并且將濾液在真空下濃縮。將殘余物溶解在ch2cl2中并用鹽水洗滌。將分離的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(洗脫液：ch2cl2/meoh10:1)進(jìn)行純化。在濃縮之后，將粗產(chǎn)物用ch3cn研磨。將固體過(guò)濾并用ch3cn洗滌以給出標(biāo)題中間體62(768mg，12％產(chǎn)率)

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.45(s,9h)1.62(m,1h)1.90(m,3h)2.16(m,3h)2.26(s,3h)3.12(m,1h)3.47(m,1h)3.49(s,3h)3.65(m,1h)3.72(m,1h)3.84(m,1h)4.26(m,1h)4.37(m,1h)4.90(d,1h,j＝6.8hz)6.39(s,1h)7.99(d,1h,j＝4.8hz)。

步驟4：叔丁基((3s)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯62的合成

將中間體61(300mg，0.694mmol)、4-氯-5-甲基-喹唑啉26(170mg，0.902mmol)和胡寧氏堿(395μl，2.291mmol)混合進(jìn)2-甲氧基乙醇(4.7ml)中并在80℃下加熱2小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將該反應(yīng)混合物緩慢地添加至冰的水溶液中。將該懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)。將形成的沉淀物過(guò)濾出，用水洗滌并然后在真空烘箱中干燥16小時(shí)。將粗品通過(guò)柱色譜法通過(guò)用100％dcm起始至10％meoh和90％dcm的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將純級(jí)分蒸發(fā)之后，我們得到粗的標(biāo)題中間體62(238mg)

m/z＝543.4(m+h)⁺

步驟5：(3s)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺p48的合成

將中間體62(238mg，0.386mmol)溶解在dcm(2.5ml)中并添加三氟乙酸(295μl，3.859mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物逐滴添加至冷卻的nahco3飽和溶液中。將產(chǎn)物用dcm萃取(3次)。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥。將粗品通過(guò)柱色譜法通過(guò)用100％dcm起始至10％(meoh/nh3)和90％dcm的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將純級(jí)分蒸發(fā)之后，分離黃色泡沫。將該泡沫在二乙醚中研磨以得到呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物p48(152mg，85％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.46(s,1h),8.15(s,1h),7.68-7.51(m,2h),7.29(d,j＝6.4hz,1h),5.79-5.42(m,2h),3.85-3.19(m,7h),2.80-2.75(m,3h),2.28(s,3h),2.25-1.28(m,8h)

m/z＝443.3(m+h)⁺

mp＝124.92℃

(3s)-1-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺p49的合成

步驟1：叔丁基2-(5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯64的合成

向中間體4(5.00g，18.8mmol)和1,3-二甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮63(2.90g，20.7mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中添加乙醇鈉(22ml，66mmol)。將所得溶液回流過(guò)夜。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將水添加至殘余物中并用hcl(1n)將ph調(diào)節(jié)至4-5。將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以給出粗制中間體64(5g，75％)。

步驟2：5-氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶65的合成

將在pocl3(50ml)中的中間體64(5g，15.7mmol)的混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物用叔丁基甲基醚洗滌以產(chǎn)生中間體65(4.5g，19mmol)。

步驟3：叔丁基((3s)-1-(2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯66的合成

將在甲醇(50ml)中的中間體65(4.5g，19mmol)、(s)-叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯60(7.0g，38mmol)和三乙胺(7.7g，76mmol)的混合物回流過(guò)夜。將該混合物過(guò)濾并且將濾液在真空下濃縮。將殘余物溶解在ch3cn中并用k2co3(5.0g，38mmol)攪拌。將該混合物過(guò)濾并且將濾液在真空下濃縮。將殘余物用h2o和ch2cl2處理。將分離的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以給出中間體66(1.65g，22％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.45(s,9h)1.51-1.72(m,1h)1.83-1.93(m,2h)1.94-2.07(m,3h)2.20-2.39(m,1h)2.73-2.93(m,1h)3.11-3.28(m,1h)3.35-3.49(m,1h)3.53-3.74(m,1h)3.75-3.95(m,1h)4.24-4.45(m,1h)4.59-4.90(m,1h)5.96-6.19(m,1h)8.12-8.30(m,1h)。

步驟4：叔丁基((3s)-1-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯67的合成

將中間體66(250mg，0.624mmol)、4-氯-6-甲基喹唑啉12(145mg，0.811mmol)和dipea(355μl，2.058mmol)混合進(jìn)2-甲氧基乙醇(4.2ml)中并在80℃下加熱16小時(shí)以及在90℃下加熱1小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將該反應(yīng)混合物緩慢地添加至冰的水中。將懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。將棕色沉淀物過(guò)濾出，用水洗滌并然后在真空烘箱中干燥16小時(shí)。將粗制的標(biāo)題中間體67(250mg)照原樣用于下個(gè)步驟中。

m/z＝529.4(m+h)⁺

步驟5：(3s)-1-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺p49的合成

將中間體67(250mg，0.473mmol)溶解在dcm(3.0ml)中并添加tfa(362μl，4.729mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和na2co3溶液淬滅并將產(chǎn)物用dcm萃取3次。將有機(jī)層蒸發(fā)并將產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法通過(guò)用100％dcm起始至10％(meoh/nh3)和90％dcm的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將純級(jí)分蒸發(fā)之后我們獲得呈黃色泡沫的所希望的產(chǎn)物p49(122mg，56％)。

m/z＝429.3(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.63-8.53(m,2h),7.82(br.s,1h),7.71(d,j＝8.6hz,1h),7.63(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),6.30(d,j＝7.7hz,1h),5.91(s,1h),5.84-5.77(m,1h),4.29-4.17(m,1h),3.72-2.99(m,6h),2.47-1.58(m,13h)

¹hnmr，在100℃(400mhz,dmso-d6)δppm8.52(s,1h),8.42(dd,j＝0.7,7.7hz,1h),7.86-7.81(m,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),7.58(dd,j＝1.8,8.6hz,1h),6.24(d,j＝7.7hz,1h),5.86(s,1h),5.84-5.79(m,1h),4.26-4.18(m,1h),3.66-3.43(m,5h),3.19-3.12(m,1h),2.42(s,3h),2.40-2.30(m,1h),2.14-1.92(m,3h),1.86-1.59(m,6h)

(s)-1-(2-((r)-1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺p50的合成

將產(chǎn)物p49(100mg，0.233mmol)通過(guò)sfc進(jìn)行純化以獲得標(biāo)題化合物，純對(duì)映異構(gòu)體，呈灰白色固體的p50(51mg，51％)。

sfc：100％純，在rt＝2.64min時(shí)

m/z＝429.2(m+h)⁺

p50：[α]d²⁰＝-268.64°(589nm，c＝0.354w/v％，dmf，20℃)

(s)-1-(2-((s)-1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺p51的合成

將產(chǎn)物p49(100mg，0.233mmol)通過(guò)sfc進(jìn)行純化以獲得標(biāo)題化合物，純對(duì)映異構(gòu)體，呈灰白色固體的p51(17mg，17％)。

sfc：100％純，在rt＝3.68min時(shí)

m/z＝429.3(m+h)⁺

叔丁基4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸酯p52的合成

步驟1：叔丁基4-(5-氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸酯69的合成

將在ch3cn(300ml)和h2o(300ml)中的中間體6(40.0g，125mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯68(25.7g，138mmol)和nahco3(26.30g，313.5mmol)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑在真空下濃縮。將濃縮物用ch2cl2(500ml)處理。將分離的有機(jī)層用鹽水洗滌(200ml)，過(guò)濾并在真空下濃縮以得到標(biāo)題中間體69(40g，產(chǎn)率：68％)。

步驟2：叔丁基4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸酯70的合成

將在乙醇(500ml)中的中間體69(40g，95mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(47.7g，510mmol)和tea(155.0g，1530mmol)的混合物回流過(guò)夜。將該混合物過(guò)濾并且將濾液在真空下濃縮。將殘余物用ch2cl2和h2o處理。將分離的有機(jī)層在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：二氯甲烷/甲醇(含有1％的tea)＝15/1)進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以得到標(biāo)題中間體70(17.96g，產(chǎn)率42.71％)。

m/z＝515(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.49(s,9h)1.52-1.68(m,4h)1.91-2.05(m,4h)2.37-2.41(m,2h)2.78-2.83(m,1h)3.16-3.18(m,1h)3.51-3.53(m,4h)3.67-3.68(m,4h)3.79-3.82(m,1h)4.09-4.4.13(m,4h)5.10(s,1h)6.04(s,1h)。

步驟3：叔丁基4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸酯p52的合成

將中間體70(3g，5.83mmol)、中間體26(1.56g，8.75mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(100ml)中然后添加二異丙基乙基胺(2ml，11.66mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌三天。允許該混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至所有的冰溶化然后將所得固體過(guò)濾出。將該固體依次地用水洗滌、溶解在二氯甲烷中、經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將所得殘余物通過(guò)柱色譜法使用二氯甲烷和甲醇進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色亮黃色固體的p52(3.3g，87％)。

m/z＝584(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.39-1.49(m,9h),1.53-1.91(m,4h),2.03-2.36(m,4h),2.87(s,3h),3.29-3.51(m,8h),3.53-3.67(m,4h),3.90-4.04(m,2h),5.40-5.51(m,1h),5.64(s,1h),6.25(br.s.,1h),7.27-7.42(m,1h),7.52-7.70(m,2h),8.47(s,1h)。

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉p53的合成

將化合物p52(3g，5.139mmol)溶解在dcm(150ml)中并添加tfa(4ml，51mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天。該反應(yīng)混合物用飽和na2co3溶液淬滅并將產(chǎn)物用dcm萃取3次。將有機(jī)層蒸發(fā)并將產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法通過(guò)用100％dcm起始至10％(meoh/nh3)和90％dcm的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將有關(guān)級(jí)分蒸發(fā)之后我們獲得呈黃色泡沫的所希望的產(chǎn)物p53(2.3g，92％)。

m/z＝484(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.57(br.s.,1h),1.63-1.76(m,2h),1.80-1.95(m,1h),2.15-2.27(m,2h),2.32(quin,j＝7.4hz,2h),2.90-3.08(m,5h),3.42-3.67(m,7h),3.77-3.96(m,1h),4.02(t,j＝7.4hz,4h),5.20(s,1h),5.52(br.s.,1h),5.63(s,1h),7.28-7.39(m,1h),7.57-7.68(m,2h),8.49(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-n-異丙基哌嗪-1-甲酰胺p54的合成

將化合物p53(550mg，1.058mmol)懸浮在二噁烷中并添加胡寧氏堿。將得到的混合物攪拌10分鐘。然后在室溫下添加2-異氰酸丙酯(125μl，1.269mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向該溶液中添加過(guò)量的meoh并將混合物攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷(50ml)中并將所得溶液用水(20ml)洗滌三次。將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并過(guò)濾。將溶劑去除并將殘余物在二乙醚中研磨并在此溶劑中攪拌過(guò)夜。將白色亮粉末過(guò)濾并在50℃下在烘箱中干燥以產(chǎn)生產(chǎn)物p54(85mg，14％)。

m/z＝569(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.11(d,j＝6.4hz,6h),1.52(br.s.,1h),1.66(d,j＝9.9hz,2h),1.84(br.s.,1h),2.21(br.s.,2h),2.28(dt,j＝14.5,7.2hz,2h),2.85(br.s,3h),3.30-3.62(m,10h),3.73-3.86(m,1h),3.98(t,j＝7.3hz,4h),5.19(s,1h),5.42-5.81(m,3h),7.30(d,j＝5.7hz,1h),7.50-7.70(m,2h),8.46(s,1h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉p55的合成

將化合物p53(500mg，1.03mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中并添加二異丙基乙基胺(0.445ml，2.58mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘然后添加甲磺酰氯(0.2ml，1.55mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得混合物傾倒進(jìn)水中，用二氯甲烷萃取，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將所得殘余物通過(guò)柱色譜法使用二氯甲烷和甲醇作為洗脫液進(jìn)行純化以產(chǎn)生化合物p55，71％純。將其通過(guò)hplc進(jìn)一步純化以產(chǎn)生呈白色固體的化合物p55(28mg，5％)。

m/z＝562(m+h)⁺

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.58(br.s.,1h),1.65-1.77(m,2h),1.78-1.94(m,1h),2.20-2.27(m,2h),2.27-2.38(m,2h),2.87(s,3h),2.91(s,3h),3.22-3.35(m,4h),3.44-3.68(m,6h),4.02(t,j＝7.4hz,4h),5.26(s,1h),5.49(br.s.,1h),5.67(br.s.,1h),7.30-7.36(m,1h),7.58-7.67(m,2h),8.49(s,1h)

7-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶p56的合成

7-氯-2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶71的合成

步驟1：2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇71-b的合成

將5-氨基嘧啶-4,6-二醇71-a(5g，39mmol)在乙酸酐(80ml)中的溶液在120℃下加熱16小時(shí)。然后將溶液冷卻并將固體過(guò)濾出并用et2o研磨。在將固體過(guò)濾之后在烘箱中干燥以產(chǎn)生中間體71-b(4g，68％)。

m/z＝152(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.54(s,3h)8.18(s,1h)12.84(br.s.,1h)

步驟2：7-氯-2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶71的合成

在惰性氣氛下，將中間體71-b(100mg，0.66mmol)溶解在乙腈(20ml)中。逐滴添加dipea(0.28ml，2.5當(dāng)量)和pocl3(0.15ml，2.5當(dāng)量)并將混合物加熱至70℃。在3小時(shí)之后，將該溶液在真空中濃縮，用乙酸乙酯萃取并用飽和nahco3溶液洗滌。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并照原樣用于下個(gè)步驟中。

lcmsm/z＝170(m+h)⁺

7-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶p56的合成

向中間體71(20mg，0.12mmol)在iproh(2ml)中的溶液中添加三乙胺(0.05ml，0.35mmol，3當(dāng)量)和中間體8(40mg，0.12mmol，1當(dāng)量)。將溶液在120℃下經(jīng)受微波照射持續(xù)3小時(shí)。將所得溶液在真空中濃縮并通過(guò)制備型hplc進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物p56(21mg，37％)。

m/z＝476(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.49-1.79(m,4h)1.84-2.02(m,1h)2.20-2.34(m,2h)2.40(br.s.,1h)2.53(s,3h)3.15-3.27(m,1h)3.36-3.54(m,4h)3.55-3.69(m,4h)3.99(t,j＝7.70hz,4h)4.99(d,j＝13.32hz,1h)5.22(s,1h)5.73(s,1h)6.53(d,j＝5.65hz,1h)8.24(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-甲基-2-(甲基硫)喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p57的合成

將中間體8(1000mg，2.41mmol)、4-氯-6-甲基-2-(甲基硫)喹唑啉72(649.2mg，2.89mmol)和dipea(0.83ml，4.8mmol)混合進(jìn)2-甲氧基-乙醇(30ml)中并在50℃下加熱16小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。形成固體，將其過(guò)濾出。將固體溶解在二氯甲烷中，并將獲得的溶液依次經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化以產(chǎn)生p57(1.2g，78％純)。

m/z＝531(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.69(br.s.,4h),2.04(dd,j＝13.1,5.2hz,1h),2.24-2.38(m,3h),2.40(s,3h),2.48(s,3h),3.37-3.41(m,1h),3.49(t,j＝4.5hz,4h),3.62-3.76(m,4h),4.00(t,j＝7.5hz,4h),4.13(d,j＝13.2hz,1h),5.30(s,1h),5.82(d,j＝2.2hz,1h),5.93(s,1h),7.76(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-乙基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p58的合成

4-氯-5-乙基喹唑啉73的合成

步驟1：5-乙基喹唑啉-4-醇73-b的合成

將2-氨基-6-乙基苯甲酸73-a(18.0g，109mmol)在甲酰胺(200ml)中的混合物在130℃下攪拌16小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。將沉淀物過(guò)濾出并用水洗滌。將濾餅在真空中在45℃下干燥1小時(shí)。回收所得固體中間體73-b(8.5g，純度：90％，產(chǎn)率：40.3％)。

步驟2：4-氯-5-乙基喹唑啉73的合成

在0℃下，將三乙胺(19.51ml，140.0mmol)添加至在三氯氧磷(100ml)中的5-乙基喹唑啉-4-醇73-b(7.0g，40mmol)的混合物中。將所得混合物回流3小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在甲苯(100ml)中并將該混合物逐滴添加至冰(100g)中。將有機(jī)層依次地用水(2x100ml)、10％碳酸氫鈉溶液(2x100ml)、水(2x100ml)和鹽水(1x100ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(na2so4)，過(guò)濾并將濾液在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠快速柱色譜法(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯10/1)進(jìn)行純化以給出中間體73(3.313g，純度：96％，產(chǎn)率：41.37％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.39(t,j＝7.46hz,3h)3.48(q,j＝7.34hz,2h)7.56(d,j＝7.34hz,1h)7.84(t,j＝7.83hz,1h)7.95(d,j＝8.31hz,1h)8.96(s,1h)

步驟3：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-乙基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p58的合成

將中間體8hcl鹽(500mg，1.2mmol)和中間體73(348mg，1.5mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中并添加三乙胺(0.415ml，2.4mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至冰溶解然后過(guò)濾出并將固體用水洗滌。將固體溶解在二氯甲烷中，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將固體通過(guò)柱色譜法使用二氯甲烷和甲醇進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色粉末的p58(400mg，63％)。

m/z＝499(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.05-1.23(m,3h),1.42-1.57(m,1h),1.66(d,j＝8.1hz,2h),1.73-1.91(m,1h),2.06-2.35(m,4h),3.10-3.41(m,3h),3.40-3.55(m,5h),3.58-3.78(m,5h),3.89-4.06(m,4h),5.18(s,1h),5.35-5.66(m,2h),7.37(d,j＝7.0hz,1h),7.50-7.68(m,2h),8.43(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5,7-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p59的合成

4-氯-5,7-二甲基喹唑啉74的合成

步驟1：(e)-n-(3,5-二甲基苯基)-2-(肟基)乙酰胺74-b的合成

在室溫下，將硫酸鈉(390.7g，2.750mol)添加至水合氯醛(76.5g，0.520mol)在水(1500ml)中的溶液中。然后添加羥胺鹽酸鹽(91.8g，1.32mol)、3,5-二甲基苯胺74-a(50g，0.41mol)和濃縮鹽酸(36.5％，50ml)懸浮液。將混合物在45℃下加熱1.5小時(shí)，然后在75℃下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將沉淀的棕色固體過(guò)濾用冷水和己烷洗滌。將粗制的化合物在真空下干燥以給出中間體74-b(70g，產(chǎn)率：83.78％)。

步驟2：4,6-二甲基吲哚啉-2,3-二酮74-c的合成

將中間體74-b(15.00g，78.04mmol)溶解在濃縮的硫酸(75ml)中。將混合物在80℃下攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰水中。將中間體75-c沉淀，過(guò)濾并用水(8.50g，49.74％)洗滌。

步驟3：2-氨基-4,6-二甲基苯甲酸74-d的合成

在70℃下，將h2o2(123.7g，1200mmol)添加至在naoh溶液(1225ml，0.33g/ml)中的中間體74-c(35.00g，199.8mmol)的混合物中，超過(guò)5分鐘。將混合物加熱另外的15分鐘，然后冷卻至15℃將冰添加至該混合物中。將所得混合物用乙酸乙酯萃取(300mlx2)。在0℃下，將溶液的ph用添加濃縮的hcl調(diào)節(jié)至8并用乙酸酸化至ph約6。將該混合物用乙酸乙酯(300mlx2)萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥并過(guò)濾。將濾液濃縮以給出中間體74-d(17g，產(chǎn)率：41.20％)。

步驟4：5,7-二甲基喹唑啉-4-醇74-e的合成

將中間體74-d(15.0g，90.8mmol)和乙酸甲脒(94.5g，908mmol)的混合物在150℃下攪拌5小時(shí)。將h2o添加至混合物中并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將沉淀物過(guò)濾出并用水洗滌。將濾餅在真空下干燥以給出中間體74-e(17.5g，產(chǎn)率：39.83％)。

步驟5：4-氯-5,7-二甲基喹唑啉74的合成

在0℃下，將三乙胺(30.50ml，301.4mmol)添加至在pocl3(300g，1.96mol)中的中間體74-e(17.50g，100.5mmol)的混合物。將所得混合物回流3小時(shí)然后傾倒進(jìn)冰水中。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用nahco3溶液(1％)和鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥并過(guò)濾。將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜法(洗脫液：己烷s/乙酸乙酯從0/1至1:1)進(jìn)行純化。收集所希望的級(jí)分并濃縮以給出中間體74(4.806g，23.69％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.53(s,3h)3.00(s,3h)7.34(s,1h)7.71(s,1h)8.90(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5,7-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p59的合成

將中間體8tfa鹽(300mg，0.66mmol)和中間體74(177mg，0.92mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中并添加三乙胺(0.34ml，1.97mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至冰溶解然后過(guò)濾出并將固體用水洗滌。將固體溶解在二氯甲烷中經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將固體通過(guò)柱色譜法使用二氯甲烷和甲醇進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色粉末的p59(212mg，64％)。

m/z＝499(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.52(br.s.,1h),1.65(d,j＝5.1hz,2h),1.74-1.90(m,1h),2.17(br.s.,2h),2.28(quin,j＝7.3hz,2h),2.41(s,3h),2.80(s,3h),3.35-3.58(m,6h),3.60-3.77(m,4h),3.98(t,j＝7.3hz,4h),5.17(s,1h),5.41(br.s.,1h),5.53-5.73(m,1h),7.14(s,1h),7.38(s,1h),8.42(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-氟喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p60的合成

將中間體8tfa鹽(400mg，0.87mmol)和4-氯-5-氟-喹唑啉75(208mg，1.14mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(20ml)中并添加三乙胺(0.604ml，3.5mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至冰溶解然后過(guò)濾出并將固體用水洗滌。將該固體溶解在二氯甲烷中，經(jīng)mgso4干燥并濃縮以產(chǎn)生白色固體p60(145mg，34％)。

m/z＝489(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.57-1.90(m,4h),2.06-2.20(m,1h),2.26-2.43(m,3h),3.38-3.51(m,1h),3.54(br.s.,4h),3.65-3.79(m,4h),3.92(d,j＝12.8hz,1h),4.02(t,j＝7.4hz,4h),5.23(s,1h),5.75(s,1h),5.80(br.s.,1h),7.23(dd,j＝11.7,7.9hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.68-7.79(m,1h),8.51(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-乙氧基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p61的合成

4-氯-5-乙氧基喹唑啉76的合成

步驟1：5-乙氧基喹唑啉-4-醇76-b的合成

在0℃下，將氫化鈉(8.00g，200mmol，60％，在礦物油中)添加至乙醇(300ml)中。在0℃下攪拌30min之后，添加5-溴喹唑啉-4-醇76-a(15.00g，66.65mmol)和銅(1.70g，26.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌18h并然后冷卻至室溫。將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。在真空中濃縮濾液。將殘余物吸收在水中并通過(guò)添加37％的鹽酸溶液將ph調(diào)節(jié)至8。將溶液用ch2cl2萃取。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯2/1)進(jìn)行純化以得到中間體76-b(5g，產(chǎn)率：35％)。

步驟2：4-氯-5-乙氧基喹唑啉76的合成

將草酰氯(12.5mmol)逐滴添加至中間體76-b(5.00g，26.3mmol)和dmf(2.5ml)在ch3cl(100ml)中的溶液中。將溶液回流過(guò)夜。將反應(yīng)溶液在真空下濃縮。將殘余物在玻璃濾器上經(jīng)硅膠(洗脫液：ch2cl2/乙酸乙酯1/1)進(jìn)行純化。收集所希望的級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)以得到中間體77(2.81g，產(chǎn)率：49％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34-1.48(m,3h)4.14-4.23(m,2h)7.15-7.23(m,1h)7.27-7.36(m,1h)7.77-7.87(m,1h)8.90(s,1h)

將中間體8tfa鹽(500mg，1.1mmol)和4-氯-5-乙氧基-喹唑啉76(320mg，1.5mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(20ml)中并添加三乙胺(0.566ml，3.3mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌4天。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至冰溶解然后過(guò)濾出并將固體用水洗滌。將固體溶解在二氯甲烷中經(jīng)mgso4干燥并濃縮以產(chǎn)生殘余物，將該殘余物通過(guò)制備型hplc進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色固體的p61(76mg，13％)。

m/z＝515(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.33-1.49(m,3h),1.51-1.92(m,4h),2.08-2.24(m,1h),2.25-2.43(m,3h),3.27-3.47(m,1h),3.48-3.63(m,4h),3.65-3.82(m,4h),3.87-4.10(m,5h),4.15-4.35(m,2h),5.22(s,1h),5.67(br.s.,1h),5.83(br.s.,1h),6.98(d,j＝7.7hz,1h),7.31(d,j＝8.1hz,1h),7.55-7.69(m,1h),8.38(br.s.,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p62的合成

4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉77的合成

步驟1：5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮77-b的合成

將在正丁醇(180ml)中的2-氨基-6-(三氟甲基)苯甲酸77-a(9.00g，43.9mmol)和乙酸甲脒(22.84g，219.4mmol)的混合物在100℃下攪拌5小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物用乙醇(2x50ml)洗滌并然后在45℃下在真空中干燥1小時(shí)以給出中間體77-b(9g，產(chǎn)率：91％)。

步驟2：4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉77的合成

在0℃，將三乙胺(29.3ml，210mmol)添加至在三氯氧磷(331g，2.16mol)中的中間體77-b(8.00g，37.4mmol)的混合物中。將混合物回流2小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中并將該混合物添加至冰(200g)中。將分離的有機(jī)層依次地用水(1x100ml)、10％碳酸氫鈉水性溶液(2x100ml)、水(1x100ml)和鹽水(1x100ml)洗滌。將分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯1/0至1/1)進(jìn)行純化以給出中間體77(7.97g，91.38％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.89-8.06(m,1h)8.22(d,j＝7.50hz,1h)8.31(d,j＝8.38hz,1h)9.11(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p62的合成

將中間體8tfa鹽(300mg，0.65mmol)、中間體77(183mg，0.78mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(20ml)中，然后添加二異丙基乙基胺(0.45ml，2.6mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。允許該混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至所有的冰溶化然后將所得固體過(guò)濾出。將固體依次地用水洗滌、溶解在二氯甲烷中、經(jīng)mgso4干燥并濃縮以產(chǎn)生呈白色亮固體的p62(250mg，70％)。

m/z＝539(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.37-1.60(m,1h),1.69(br.s.,2h),1.82(d,j＝11.9hz,1h),2.07-2.40(m,4h),3.32-3.59(m,5h),3.62-3.80(m,5h),4.02(t,j＝7.4hz,4h),5.20(s,1h),5.46-5.70(m,2h),7.81-7.91(m,2h),7.94-8.01(m,1h),8.49(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p63的合成

4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉78的合成

步驟1：6-碘-5-甲基喹唑啉-4-醇78-b的合成

將6-氨基-3-碘-2-甲基苯甲酸78-a(35.0g，126mmol)和乙酸甲脒(59.0g，567mmol)在etoh(500ml)中的溶液回流過(guò)夜。將沉淀物過(guò)濾出并用乙醇洗滌以得到中間體78-b(21g，產(chǎn)率52％)。

步驟2：5-甲基-6-乙烯基喹唑啉-4-醇78-c的合成

將中間體78-b(15.0g，52.4mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(10.6g，79.0mmol)、pd(dppf)2cl2(1.7g，2.6mmol)和k2co3(21.74g，157.3mmol)在etoh(150ml)中的溶液回流過(guò)夜。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物用h2o和ch2cl2處理。將分離的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)高效液相色譜法經(jīng)synergi(洗脫液：tfa水/乙腈30/70v/v)進(jìn)行純化。將該產(chǎn)物部分進(jìn)行收集并且將該有機(jī)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。將ph用飽和nahco3調(diào)節(jié)至7。將水性濃縮液用ch2cl2萃取。將分離的有機(jī)層在真空下濃縮以得到中間體78-c(3g，產(chǎn)率29％)。

步驟3：6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-醇78-d的合成

將中間體78-c(3.0g，16mmol)和hcl(11.5ml)在meoh(30ml)中的溶液在室溫下(50psi)用pd/c(0.6g)作為催化劑氫化15小時(shí)。在h2(32.50mg，16.11mmol)提取之后，將催化劑過(guò)濾出并用甲醇洗滌。將溶劑在真空下蒸發(fā)以得到中間體78-d(2.1g，產(chǎn)率66％)。

步驟4：4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉78的合成

將中間體78-d(1.80g，9.56mmol)、三乙胺(2.220ml，15.95mmol)和三氯氧磷(60ml)的混合物回流2小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中并將該混合物逐滴添加進(jìn)冰(200g)中。將分離的有機(jī)層依次地用水(1x100ml)、10％碳酸氫鈉水性溶液(2x100ml)、水(1x100ml)和鹽水(1x100ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并將濾液在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯1/0至5/1)進(jìn)行純化以給出中間體78(1.434g，68.94％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.27(t,j＝7.65hz,3h)2.88(q,j＝7.53hz,2h)2.94(s,3h)7.75(d,j＝8.53hz,1h)7.87(d,j＝8.53hz,1h)8.89(s,1h)

步驟5：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p63的合成

將中間體8tfa鹽(400mg，0.87mmol)、中間體78(235mg，1.14mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(20ml)中，然后添加二異丙基乙基胺(0.604ml，3.5mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌4天。允許該混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至所有的冰溶化然后將所得固體過(guò)濾出。將固體依次地用水洗滌、溶解在二氯甲烷中、經(jīng)mgso4干燥并濃縮，將殘余物通過(guò)制備型hplc進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色亮固體的p63(198mg，44％)。

m/z＝513(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.26(t,j＝7.5hz,3h),1.37-1.58(m,1h),1.67(br.s.,2h),1.77-1.94(m,1h),2.12-2.39(m,6h),2.75-2.89(m,6h),3.52(br.s.,5h),3.65-3.80(m,4h),4.02(t,j＝7.4hz,4h),5.21(s,1h),5.61(s,2h),7.49-7.63(m,2h),8.40(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p64的合成

4-氯-5,6-二甲基喹唑啉79的合成

步驟1：5,6-二甲基喹唑啉-4-醇79-a的合成

在n2下，將pdcl2(dppf)2(114mg，0.180mmol)和pph3(183mg，0.700mmol)添加至在nmp(15ml)中的中間體78-b(1.0g，3.5mmol)、me4sn(940mg，5.20mmol)和cui(67mg，0.35mmol)的混合物中。將混合物在微波下在150℃下攪拌0.5小時(shí)。將所得混合物傾倒進(jìn)水中。將沉淀物過(guò)濾出并在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：甲醇/乙酸乙酯1/10)進(jìn)行純化以得到中間體79-a(0.7g，產(chǎn)率：27％)。

步驟2：4-氯-5,6-二甲基喹唑啉79的合成

將中間體79-a(700mg，4.02mmol)、三氯氧磷(20ml)和三乙胺(2.80ml，20.1mmol)的混合物回流2小時(shí)。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并將該混合物添加至冰(20g)中。將分離的有機(jī)層依次地用水(1x20ml)、10％碳酸氫鈉水性溶液(2x20ml)、水(1x20ml)和鹽水(1x20ml)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯1/0至10/1)進(jìn)行純化以給出中間體79(598.30mg，73％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.53(s,3h)2.92(s,3h)7.68-7.78(m,1h)7.80-7.89(m,1h)8.89(s,1h)。

步驟3：4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p64的合成

將中間體8tfa鹽(300mg，0.65mmol)、中間體79(183mg，0.95mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中，然后添加二異丙基乙基胺(0.45ml，2.6mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌三天。允許該混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至所有的冰溶化然后將所得固體過(guò)濾出。將該固體依次地用水洗滌、溶解在二氯甲烷中、經(jīng)mgso4干燥并濃縮以產(chǎn)生呈白色亮固體的化合物p64(150mg，45％)。

m/z＝499(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.67(br.s.,3h),1.82(d,j＝11.7hz,1h),2.09-2.37(m,4h),2.41(s,3h),2.67-2.86(m,4h),3.52(br.s.,5h),3.65-3.83(m,4h),4.02(t,j＝7.4hz,4h),5.21(s,1h),5.40-5.90(m,2h),7.48-7.59(m,2h),8.40(s,1h)

7-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶p65的合成

向中間體71(20mg，0.12mmol)在iproh(2ml)中的溶液中添加三乙胺(0.05ml，0.35mmol，3當(dāng)量)和中間體8(40mg，0.12mmol，1當(dāng)量)。將溶液在120℃下經(jīng)受微波照射持續(xù)3小時(shí)。將所得溶液在真空中濃縮并通過(guò)制備型hplc進(jìn)行純化以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物p65(21mg，37％)。

m/z＝476(m+h)⁺。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.49-1.79(m,4h)1.84-2.02(m,1h)2.20-2.34(m,2h)2.40(br.s.,1h)2.53(s,3h)3.15-3.27(m,1h)3.36-3.54(m,4h)3.55-3.69(m,4h)3.99(t,j＝7.70hz,4h)4.99(d,j＝13.32hz,1h)5.22(s,1h)5.73(s,1h)6.53(d,j＝5.65hz,1h)8.24(s,1h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5,8-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p66的合成

將中間體8tfa鹽(300mg，0.65mmol)、4-氯-5,8-二甲基-喹唑啉80(175mg，0.9mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中，然后添加二異丙基乙基胺(0.45ml，2.6mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌三天。允許該混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至所有的冰溶化然后將所得固體過(guò)濾出。該固體不是純的，將其溶解在二氯甲烷中，將水層用二氯甲烷萃取，將所有有機(jī)物合并并經(jīng)mgso4干燥。

將溶劑去除并將殘余物通過(guò)柱色譜法使用二氯甲烷和甲醇進(jìn)行純化。將化合物p66分離為白色固體(150mg，46％)。

m/z＝499(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.51(br.s.,1h),1.64(d,j＝7.7hz,2h),1.82(d,j＝7.9hz,1h),2.18(br.s.,2h),2.28(quin,j＝7.4hz,2h),2.56(s,3h),2.78(s,3h),3.35-3.56(m,6h),3.61-3.74(m,4h),3.98(t,j＝7.4hz,4h),5.17(s,1h),5.46(br.s.,1h),5.62(br.s.,1h),7.18(d,j＝7.3hz,1h),7.46(d,j＝7.3hz,1h),8.50(s,1h)

甲基4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-甲酸酯p67的合成

在高壓滅菌鍋中，將中間體15(100mg，0.13mmol)溶解在30mlthf/meoh(3/1)中。添加乙酸鉀(20mg，0.20mmol，1.5當(dāng)量)、pd(oac)2(3mg，0.013mmol，0.1當(dāng)量)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(11mg，0.027mmol，0.2當(dāng)量)。將高壓滅菌鍋在50巴一氧化碳?jí)毫ο录訜嶂?20℃持續(xù)8小時(shí)。在冷卻至室溫之后，將溶液在真空中濃縮并用dcm稀釋?zhuān)缓笥蔑柡蚽ahco3溶液洗滌。將合并的有機(jī)物用mgso4干燥，過(guò)濾出并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物在hplc上進(jìn)一步純化給出甲基化合物p67(43mg，60％)。

m/z＝543(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,420k,dmso-d6)δppm1.42-1.59(m,1h)1.62-1.70(m,2h)1.77-1.88(m,1h)2.14-2.33(m,4h)2.80(s,3h)3.43-3.55(m,5h)3.64-3.74(m,5h)3.85(s,3h)3.99(t,j＝7.41hz,4h)5.18(s,1h)5.61(m,j＝3.98hz,1h)5.66(s,1h)7.39(t,j＝4.22hz,1h)7.66(d,j＝4.30hz,2h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-甲酸p68的合成

向化合物p67(300mg，0.38mmol)在30mlthf/水(3/1)中的溶液中添加lioh(28mg，1.16mmol，3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。然后將該反應(yīng)混合物用hcl(1m，在水中)調(diào)節(jié)至ph＝6并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物在hplc上進(jìn)行純化以給出化合物p68(110mg，53％)。

m/z＝529(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.44-1.62(m,1h)1.64-1.76(m,2h)1.78-1.91(m,1h)2.16-2.37(m,4h)3.24(s,3h)3.46-3.59(m,5h)3.68-3.77(m,5h)4.02(t,j＝7.37hz,4h)5.22(s,1h)5.54-5.88(m,2h)7.39-7.44(m,1h)7.68-7.73(m,2h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5-甲基-n-(甲基磺?；?喹唑啉-2-甲酰胺p69的合成

將化合物p68(150mg，0.28mmol)溶解在10mlthf中并添加cdi(92mg，0.56mmol，2當(dāng)量)。將混合物加熱至50℃并在攪拌一小時(shí)之后，將dbu(0.08ml，0.56mmol，2當(dāng)量)和甲基磺酰胺(70mg，0.74mmol，2.6當(dāng)量)添加至該溶液中。在50℃下攪拌1小時(shí)之后，將該溶液在真空中濃縮并通過(guò)柱色譜法用起始于在dcm中的0％至10％meoh的梯度洗脫進(jìn)行純化給出化合物p69(65mg，38％)。

m/z＝606(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.46-1.60(m,1h)1.62-1.73(m,2h)1.77-1.89(m,1h)2.15-2.38(m,4h)2.80(s,3h)3.27(s,3h)3.42-3.60(m,5h)3.64-3.77(m,5h)4.00(t,j＝7.42hz,4h)5.20(s,1h)5.68-5.77(m,2h)7.38-7.47(m,1h)7.65-7.76(m,2h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-n,5-二甲基喹唑啉-2-甲酰胺p70的合成

向化合物p68(240mg，0.45mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加dipea(0.23ml，1.36mmol，3當(dāng)量)、甲基胺(0.08ml，0.90mmol，2當(dāng)量)和hatu(431.5mg，1.135mmol，2.5當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。添加水(5ml)并將溶液在真空中濃縮并在hplc上進(jìn)行純化以給出化合物p70(87mg，36％)。

m/z＝542(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.45-1.60(m,1h)1.67(br.s.,2h)1.76-1.90(m,1h)2.10-2.24(m,2h)2.28(quin,j＝7.37hz,2h)2.79-2.87(m,6h)3.35-3.62(m,6h)3.61-3.75(m,4h)3.98(t,j＝7.37hz,4h)5.19(s,1h)5.54(br.s.,1h)5.68(br.s.,1h)7.29-7.42(m,1h)7.58-7.72(m,2h)8.04(br.s.,1h)

4-(2-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-7-嗎啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-n-(環(huán)丙基磺酰基)-5-甲基喹唑啉-2-甲酰胺p71的合成

將化合物p68(150mg，0.28mmol)溶解在10mlthf中并添加cdi(92mg，0.56mmol，2當(dāng)量)。將該混合物加熱至50℃并在攪拌一小時(shí)，將dbu(0.12ml，0.85mmol，3當(dāng)量)和環(huán)丙基磺酰胺(85mg，0.709mmol，2.5當(dāng)量)添加至該溶液中。在50℃下攪拌1小時(shí)之后，將該溶液在真空中濃縮并通過(guò)柱色譜法用起始于在dcm中的0％至10％meoh的梯度洗脫進(jìn)行純化并在hplc上進(jìn)一步純化給出化合物p71(65mg，44％)。

m/z＝632(m+h)⁺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.99-1.10(m,2h)1.13-1.26(m,2h)1.44-1.93(m,4h)2.12-2.35(m,4h)2.81(s,3h)2.95-3.02(m,1h)3.41-3.60(m,5h)3.63-3.75(m,5h)3.99(t,j＝7.42hz,4h)5.19(s,1h)5.65-5.77(m,2h)7.42(d,j＝6.67hz,1h)7.67-7.75(m,2h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-(異噁唑-4-基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p72的合成

將中間體15(200mg，0.369mmol)、異噁唑-4-基硼酸(cas＝1008139-25-0，83mg，0.738mmol)和k2co3(cas＝584-08-7，102mg，0.738mmol)溶解在1,4-二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中。將該溶液通過(guò)n2脫氣5分鐘。將該反應(yīng)管密封并將混合物在微波烘箱在120℃下加熱30分鐘。然后將溶液用dcm和水稀釋。將產(chǎn)物用dmc萃取2次。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥并將粗品通過(guò)柱色譜法用在dcm中的meoh，用0％起始至5％meoh的梯度洗脫進(jìn)行純化。在將有關(guān)級(jí)分蒸發(fā)之后，我們獲得棕色固體。將固體在熱dipe中研磨。在冷卻至室溫之后，將沉淀物過(guò)濾。由于產(chǎn)物還是不是純的，所以將棕色固體在此用熱dipe研磨。在冷卻之后，通過(guò)過(guò)濾我們獲得標(biāo)題化合物p72(21mg，10％)。

m/z＝552.3(m+h)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.25-2.46(m,8h)2.66(s,3h)3.24-4.72(m,14h)5.09-9.25(m,8h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(2-(1,4-二甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)-5-甲基-喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p73的合成

使用中間體15和1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-1,2,3-三唑作為起始材料以如化合物p72相同的方式制備化合物p73。

m/z＝580(m+h)。

mp:238,91℃。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.29-2.05(m,4h)2.12-2.49(m,4h)2.55-2.76(m,3h)2.82-3.00(m,3h)3.13-4.16(m,14h)4.30-4.49(m,3h)4.93-6.11(m,3h)7.27-7.34(m,1h)7.53-7.79(m,2h)

4-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉p74的合成

將中間體8tfa鹽(300mg，0.65mmol)、4-氯-5-甲氧基-喹唑啉81(153mg，0.78mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中，然后添加二異丙基乙基胺(0.45ml，2.6mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。允許該混合物冷卻至室溫并傾倒進(jìn)冰的水溶液中。將所得混合物攪拌直至所有的冰溶化然后將所得固體過(guò)濾出。將該固體依次地用水洗滌、溶解在二氯甲烷中、經(jīng)mgso4干燥并濃縮以產(chǎn)生呈白色亮固體的化合物p74(267mg，81％)。

m/z＝501(m+h)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.58-1.82(m,4h),2.02-2.14(m,1h),2.22-2.39(m,3h),3.28-3.41(m,1h),3.45-3.56(m,4h),3.66-3.75(m,4h),3.92(s,3h),3.99(t,j＝7.5hz,5h),5.18(s,1h),5.63(s,1h),5.68(br.s.,1h),6.95(d,j＝7.5hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,1h),7.59(t,j＝8.1hz,1h),8.35(s,1h)。

b.藥理學(xué)實(shí)例

b.1抗病毒活性

將黑色384-孔透明底微量滴定板(康寧公司，阿姆斯特丹，荷蘭)經(jīng)由聲滴噴射(acousticdropejection)使用回聲液體處器(labcyte公司，森尼維爾市，加利福尼亞進(jìn)行填裝。將200nl的化合物母液(100％dmso)轉(zhuǎn)移到測(cè)定板上。使化合物進(jìn)行9次連續(xù)4倍稀釋?zhuān)肯笙?quadrant)產(chǎn)生相同的化合物濃度。通過(guò)向每個(gè)孔里添加10μl的培養(yǎng)基(不含酚紅的rpmi基質(zhì)，10％fbs-熱滅活，0.04％慶大霉素(50mg/ml))來(lái)起始測(cè)定。所有添加步驟通過(guò)使用多支路分液器(賽默科技公司(thermoscientific)，埃倫博德海姆(erembodegem)，比利時(shí))來(lái)完成。接下來(lái)，將在培養(yǎng)基中稀釋的rgrsv224病毒(moi＝1)添加至這些板中。rgrsv224病毒是一種工程病毒，該工程病毒包括另外的gfp基因(哈拉克lk(hallaklk)，斯皮爾曼d(spillmannd)，柯林斯pl(collinspl)，皮普爾斯me(peeplesme)，呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求(glycosaminoglycansulfationrequirementsforrespiratorysyncytialvirusinfection)；病毒學(xué)雜志(journalofvirology)(2000)，74(22)，10508-13)并且是從nih(貝塞斯達(dá)，馬里蘭州，美國(guó))得到授權(quán)。最后，將20μl的海拉(hela)細(xì)胞懸浮液(3,000個(gè)細(xì)胞/孔)進(jìn)行鋪板。每個(gè)測(cè)試中包括介質(zhì)、病毒感染的和假感染的對(duì)照。這些孔每體積包含0.05％dmso。將細(xì)胞在5％co2氣氛中在37℃下進(jìn)行孵育。病毒暴露三天后，通過(guò)內(nèi)部開(kāi)發(fā)的msm激光顯微鏡(蒂博泰克公司(tibotec)，貝爾塞，比利時(shí))測(cè)量細(xì)胞中的gfp表達(dá)而對(duì)病毒復(fù)制進(jìn)行定量。ec50被定義為針對(duì)gfp表達(dá)的50％抑制濃度。平行地，將化合物在一組白色384-孔微量滴定板(康寧公司(corning))中孵育三天，并且通過(guò)根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)使用atplite試劑盒(鉑金埃爾默公司(perkinelmer)，扎芬特姆(zaventem)，比利時(shí))來(lái)測(cè)量細(xì)胞的atp含量而確定海拉細(xì)胞中的化合物的細(xì)胞毒性。cc50被定義為針對(duì)細(xì)胞毒性的50％濃度。

表b-1：抗病毒的數(shù)據(jù)和選擇性指數(shù)

c.預(yù)示組合物實(shí)例

如在通篇的這些實(shí)例中使用的“活性成分”涉及具有化學(xué)式(i)的最終化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其溶劑化物及其立體化學(xué)異構(gòu)形式和互變異構(gòu)體。

用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：

c.1.片劑

在此實(shí)例中，活性成分可以被相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物替代，尤其是被相同量的任何示例性化合物替代。

c.2.懸浮液

制備水性懸浮液用于口服給予，這樣使得每1毫升包含1mg至5mg的這些活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補(bǔ)足到1ml)。

c.3.可注射劑

通過(guò)攪拌按體積計(jì)的在水中的10％丙二醇中按重量計(jì)的1.5％的本發(fā)明的活性成分來(lái)制備腸胃外組合物。

c.4.軟膏

在此實(shí)例中，活性成分可以被相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物替代，尤其是被相同量的任何示例性化合物替代。

合理的變化不應(yīng)被認(rèn)為偏離本發(fā)明的范圍。將顯而易見(jiàn)的是在此描述的發(fā)明可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以許多方式改變。