人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶（HME，EC3.4.24.65）屬于基質(zhì)金屬肽酶（MMPs）家族并也被稱作人基質(zhì)金屬肽酶12（hMMP-12）。在很大程度上尤其由巨噬細(xì)胞在與“刺激性”物質(zhì)或粒子接觸后形成、活化和釋放該蛋白質(zhì)。這樣的物質(zhì)和粒子可以例如作為外來(lái)物質(zhì)存在于尤其如在尤其香煙煙霧或工業(yè)粉塵中出現(xiàn)的懸浮粒子中。在更廣義上，這些刺激性粒子還包括如在炎性過(guò)程中有時(shí)以高濃度存在的內(nèi)源性和外源性細(xì)胞成分和細(xì)胞碎片。高活性酶能夠降解大量的結(jié)締組織蛋白質(zhì)，例如主要是彈性蛋白（因此得名）和其它蛋白質(zhì)和蛋白多糖，如膠原、纖連蛋白、層粘連蛋白、硫酸軟骨素、硫酸肝素等。通過(guò)該酶的這種蛋白水解活性使巨噬細(xì)胞能夠穿透基底膜。彈性蛋白例如在表現(xiàn)出高彈性的所有類型的組織中，例如在肺和動(dòng)脈中以高濃度存在。在大量病理學(xué)過(guò)程，如組織損傷中，HME在組織降解和重塑中起到重要作用。此外，HME是炎性過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)劑。其是炎性細(xì)胞募集中的關(guān)鍵分子——通過(guò)例如釋放主要炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子α(TNF-α)和介入由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）介導(dǎo)的信號(hào)通路[HydrolysisofaBroadSpectrumofExtracellularMatrixProteinsbyHumanMacrophageElastase,Gronski等人,J.Biol.Chem.272,12189-12194(1997)]。MMP-12還在宿主防御中發(fā)揮作用，特別是用于調(diào)節(jié)抗病毒免疫，可能由于介入干擾素-α(IFN-α)-介導(dǎo)的信號(hào)通路[Anewtranscriptionalroleformatrixmetalloproteinase-12inantiviralimmunity,Marchant等人,NatureMed.20,493-502(2014)]。因此推測(cè)HME在產(chǎn)生和/或進(jìn)程與感染性或非感染性炎性事件和/或增殖性和肥大性組織和血管重塑相關(guān)的許多疾病、損傷和病理變化中起到重要作用。這些特別是肺、腎或心血管系統(tǒng)的疾病和/或損傷，或它們可以是癌癥或其它炎性疾病[Macrophagemetalloelastase(MMP-12)asatargetforinflammatoryrespiratorydiseases,Lagente等人,ExpertOpin.Ther.Targets13,287-295(2009)；MacrophageMetalloelastaseasamajorFactorforGlomerularInjuryinAnti-GlomerularBasementMembraneNephritis,Kaneko等人,J.Immunol.170,3377-3385(2003)；ASelectiveMatrixMetalloelastase-12InhibitorRetardsAtheroscleroticPlaqueDevelopmentinApolipoproteinEKnock-outMice,Johnson等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.31,528-535(2011)；ImpairedCoronaryCollateralGrowthintheMetabolicSyndromeIsinPartMediatedbyMatrixMetalloelastase12-dependentProductionofEndostatinandAngiostatin,Dodd等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.33,1339-1349(2013)；Matrixmetalloproteinasepharmacogenomicsinnon-small-celllungcarcinoma,Chetty等人,Pharmacogenomics12,535-546(2011)]。本文中提到的肺的疾病和損傷特別是慢性阻塞性肺病（COPD）、肺氣腫、間質(zhì)性肺?。↖LD），例如特發(fā)性肺纖維化（IPF）和肺結(jié)節(jié)病，急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、囊性纖維化（CF；也稱作粘稠物阻塞癥）、哮喘以及感染性，特別是病毒誘導(dǎo)的呼吸道疾病。在此可舉例提到的其它纖維化疾病是肝纖維化和系統(tǒng)性硬化癥。涉及HME的心血管系統(tǒng)的疾病和損傷是例如在動(dòng)脈硬化，在此特別是頸動(dòng)脈硬化，感染性心內(nèi)膜炎，在此特別是病毒性心肌炎、心肌病、心功能不全、心源性休克、急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、動(dòng)脈瘤、急性心肌梗死（AMI）后的再灌注損傷、腎或視網(wǎng)膜的缺血性損傷以及它們的慢性過(guò)程，例如慢性腎病（CKD）和Alport綜合征中的組織和血管變化。在此也可以提到代謝綜合征和肥胖。與膿毒癥相關(guān)的疾病是例如全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、重癥膿毒癥、膿毒性休克和多器官衰竭（MOF；多器官功能障礙（MODS））以及血管內(nèi)凝血（彌散性血管內(nèi)凝血，DIC）。癌癥過(guò)程中的組織退化和重塑的實(shí)例是癌細(xì)胞侵入健康組織（形成轉(zhuǎn)移瘤）和新血管形成（血管新生）。HME發(fā)揮作用的其它炎性疾病是類風(fēng)濕病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及慢性腸道炎癥（炎性腸病（IBD）；克羅恩病CD；潰瘍性結(jié)腸炎UC）。通常推測(cè)，彈性蛋白酶介導(dǎo)的病理學(xué)過(guò)程基于游離彈性蛋白酶（HME）和內(nèi)源性彈性蛋白酶抑制劑蛋白（金屬蛋白酶組織抑制劑，TIMP）之間的平衡的移動(dòng)。在各種病理學(xué)，特別是炎性過(guò)程中，游離彈性蛋白酶（HME）的濃度提高，意味著蛋白酶和抗蛋白酶之間的平衡局部朝蛋白酶移動(dòng)。在中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶（人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，HNE，絲氨酸蛋白酶家族的成員）和內(nèi)源性抗蛋白酶AAT（α-1抗胰蛋白酶，絲氨酸蛋白酶抑制劑的成員，SERPINs）之間存在類似的（失）平衡。這兩種平衡聯(lián)系在一起，因?yàn)镠ME裂解HNE的抑制劑并使其失活，且反之亦然，HNE裂解HME抑制劑并使其失活，因此各自的蛋白酶/抗蛋白酶失衡可另外移動(dòng)。此外，在局部炎癥領(lǐng)域中，強(qiáng)氧化條件占優(yōu)勢(shì)（氧化爆發(fā)），因此進(jìn)一步增強(qiáng)蛋白酶/抗蛋白酶失衡[PathogenictriadinCOPD:oxidativestress,protease-antiproteaseimbalance,andinflammation,Fischer等人,Int.J.COPD6,413-421(2011)]。目前，多于20種MMPs是已知的，它們過(guò)去根據(jù)它們的最顯著底物大致分成不同類別，例如明膠酶（MMP-2、MMP-9）、膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、基質(zhì)溶解素（MMP-3、MMP-10、MMP-11）和基質(zhì)分解素（MMP-7、MMP-26）。HME（MMP-12）是金屬?gòu)椥缘鞍酌傅钠裎ㄒ淮怼４送?，另一些MMPs被添加到所謂的MT-MMPs類別（膜型MMPs）中，因?yàn)檫@些具有將該蛋白質(zhì)錨固在膜中的特征結(jié)構(gòu)域（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）。所有MMPs的共同點(diǎn)是在該酶的活性中心的保存的鋅結(jié)合區(qū)，這對(duì)催化活性而言是重要的并也可存在于其它金屬蛋白（例如解聚素和金屬蛋白酶，ADAM）中。絡(luò)合的鋅被該蛋白質(zhì)的N-末端前肽結(jié)構(gòu)域中的巰基掩蔽，這產(chǎn)生該酶的無(wú)酶活性的前體形式（Pro-form）。僅由于這種前肽結(jié)構(gòu)域的裂解才使該酶的活性中心中的鋅解除這種配位并因此活化該酶（所謂的通過(guò)半胱氨酸開關(guān)活化）[Matrixmetalloproteinaseinhibitorsastherapyforinflammatoryandvasculardiseases,Hu等人,NatureRev.DrugDiscov.6,480-498(2007)]。大多數(shù)已知的合成MMP抑制劑具有鋅絡(luò)合官能團(tuán)，非常通常例如異羥肟酸根、羧酸根或硫醇[RecentDevelopmentsintheDesignofSpecificMatrixMetalloproteinaseInhibitorsaidedbyStructuralandComputationalStudies,B.G.Rao,Curr.Pharm.Des.11,295-322(2005)]。這些抑制劑的支架結(jié)構(gòu)通常也類似于肽，此時(shí)稱為所謂的肽模擬物（通常具有差的口服生物利用度），或其沒有與肽的類似性，此時(shí)更通常稱為小分子（SMOLs）。相當(dāng)一般而言，這些抑制劑的物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)對(duì)在何種組織中在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)在多大程度上“遇到”哪種靶分子（靶）和哪種不合意的分子（反靶（anti-targets）、非靶）具有巨大影響。此處的主要挑戰(zhàn)是確定某一MMP在疾病發(fā)生中的特定作用。特別由于存在大量MMPs和其它類似分子（例如ADAMs）以及在每種情況下大量可能的生理底物和因此在某些情況下在多種多樣的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的相關(guān)抑制或活化作用的事實(shí)，這變得困難。許多體外和臨床前體內(nèi)實(shí)驗(yàn)非常有助于更好地理解在各種疾病模型（例如轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、敲除動(dòng)物以及來(lái)自人類研究的遺傳數(shù)據(jù)）中的MMPs。就可能的藥物療法驗(yàn)證靶點(diǎn)最終只能在對(duì)人類或患者的臨床試驗(yàn)系列中進(jìn)行。在這方面，已在癌癥研究中臨床研究第一代MMP抑制劑。此時(shí)，MMP蛋白質(zhì)家族只有少數(shù)代表是已知的。研究的抑制劑無(wú)一能在臨床上令人信服，因?yàn)樵谟行┝肯?，無(wú)法容忍發(fā)生的副作用。在了解其它MMPs的過(guò)程中看出，該第一代抑制劑的代表是非選擇性抑制劑，即在相同程度上抑制大量不同的MMPs（pan-MMP抑制劑、pan-MMPIs）。對(duì)一個(gè)或多個(gè)MMP靶點(diǎn)的所需作用很可能被對(duì)一個(gè)或多個(gè)MMP反靶的不合意作用或被對(duì)另一靶點(diǎn)的不合意作用掩蓋（[Validatingmatrixmetalloproteinasesasdrugtargetsandanti-targetsforcancertherapy,Overall&Kleifeld,NatureRev.Cancer6,227-239(2006)]?，F(xiàn)在同樣已經(jīng)臨床試驗(yàn)了以提高的選擇性為特征的更新的MMP抑制劑，包括明確被稱作MMP-12抑制劑的化合物，但是迄今同樣沒有令人信服的臨床成功性。在更仔細(xì)審查時(shí)，還已發(fā)現(xiàn)之前被描述為選擇性的抑制劑沒有那么選擇性。例如，對(duì)于作為MMP-12抑制劑的臨床試驗(yàn)化合物“MMP408”，描述了在體外對(duì)MMP-13、MMP-3、MMP-14、MMP-9、Agg-1、MMP-1、Agg-2、MMP-7和TACE的一定至顯著的選擇性[ASelectiveMatrixMetalloprotease12InhibitorforPotentialTreatmentofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD):Discoveryof(S)-2-(8-(Methoxycarbonylamino)dibenzo[b,d]furan-3-sulfonamido)-3-methylbutanoicacid(MMP408),Li等人,J.Med.Chem.52,1799-1802(2009)]。關(guān)于MMP-2和MMP-8的體外活性數(shù)據(jù)指出對(duì)這兩種MMP代表的較不有利的選擇性[Matrixmetalloproteinase-12isatherapeutictargetforasthmainchildrenandyoungadults,Mukhopadhyay等人,J.AllergyClin.Immunol.126,70-76(2010)]。對(duì)用于治療COPD的臨床試驗(yàn)物質(zhì)AZD1236，情況類似，其被描述為雙重MMP9/12抑制劑[EffectsofanoralMMP-9and-12inhibitor,AZD1236,onbiomarkersinmoderate/severeCOPD:Arandomisedcontrolledtrial,Dahl等人,Pulm.Pharmacol.Therap.25,169-177(2012)]。這種化合物的研發(fā)在2012年停止；在此也指出MMP-2和MMP-13的顯著抑制[http://www.wipo.int/research/en/details.jspid=2301]。此外，當(dāng)評(píng)估MMP選擇性時(shí)，指出仔細(xì)評(píng)估動(dòng)物模型的意義。例如，試驗(yàn)化合物MMP408表現(xiàn)出顯著降低的對(duì)小鼠的直系同源MMP-12靶的親合力：IC502nM（人MMP-12）,IC50160nM（小鼠MMP-12）、IC50320nm（大鼠MMP-12）[見上文Li等人,2009；Mukhopadhyay等人,2010]。沒有公開關(guān)于對(duì)小鼠的其它MMPs的活性強(qiáng)度的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)物質(zhì)AZD1236看起來(lái)情況類似[參見http://www.wipo.int/research/en/details.jspid=2301下給出的關(guān)于在各種動(dòng)物物種中的交叉反應(yīng)性的信息]。除超出物種邊界的選擇性狀況外，對(duì)靶MMP-12本身的活性強(qiáng)度也非常重要。在相對(duì)類似的藥代動(dòng)力學(xué)狀況下，高效化合物導(dǎo)致相對(duì)于較低效的化合物更低的治療劑量，且較低劑量通常與降低的副作用可能性相關(guān)聯(lián)。這在包括可與所需靶和/或不合意的反靶和非靶相互作用的化合物的所謂“游離部分（Fraktion）”（未結(jié)合的部分，fu）而言特別如此（“游離部分”被定義為未結(jié)合到血漿成分上的化合物的可用量；這些主要是血蛋白成分，例如白蛋白）。除MMP選擇性外，特異性因此也至關(guān)重要。抑制巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶的新型活性物質(zhì)因此應(yīng)具有高選擇性和特異性以能夠有針對(duì)性地抑制HME。在這方面，該物質(zhì)的良好代謝穩(wěn)定性也是必要的（低清除率）。此外，這些化合物應(yīng)在氧化條件下穩(wěn)定以不損失在疾病發(fā)生中的抑制效力。慢性阻塞性肺?。–OPD）是以由肺氣腫和/或慢性支氣管炎造成的呼吸流量的阻塞為特征的進(jìn)展緩慢的肺病。該疾病的最初癥狀通常出現(xiàn)在生命的第四至第五個(gè)十年期間。在生命的隨后歲月中，呼吸短促通常惡化，表現(xiàn)為與過(guò)多和局部膿性痰相關(guān)聯(lián)的咳嗽和狹窄呼吸至氣喘（呼吸困難）。COPD主要是吸煙者的疾病：吸煙是所有COPD病例的90%和所有COPD死亡的80-90%的成因。COPD是大的醫(yī)學(xué)問題并構(gòu)成全世界第六常見的死因。在超過(guò)45歲的人群中，大約4-6%受其影響。盡管呼吸流量的阻塞可能僅是局部和暫時(shí)的，但COPD無(wú)法治愈。因此，治療目標(biāo)是改善生活質(zhì)量，緩解癥狀，防止急性惡化和減緩肺功能的進(jìn)行性損傷。在最近二十或三十年幾乎不變的現(xiàn)有藥物療法是使用支氣管擴(kuò)張藥打開阻塞的呼吸道，并在某些情況下使用皮質(zhì)類固醇限制肺的炎癥[ChronicObstructivePulmonaryDisease,P.J.Barnes,N.Engl.J.Med.343,269-280(2000)]。由香煙煙霧或其它刺激物造成的肺的慢性炎癥是該疾病發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力。根本的機(jī)制包含在肺的炎性反應(yīng)過(guò)程中釋放各種趨化因子的免疫細(xì)胞。因此，將中性粒細(xì)胞和在進(jìn)一步進(jìn)程中，肺泡巨噬細(xì)胞吸引（gelockt）到肺結(jié)締組織和管腔上。中性粒細(xì)胞分泌主要含有HNE和蛋白酶3的蛋白酶混合物?；罨木奘杉?xì)胞釋放HME。因此，該蛋白酶/抗蛋白酶平衡局部朝蛋白酶移動(dòng)，這尤其導(dǎo)致不受控的彈性蛋白酶活性并因此導(dǎo)致肺泡彈性蛋白的過(guò)度降解。這種組織降解造成支氣管坍塌。這與降低的肺彈性相關(guān)聯(lián)，這造成呼吸流量受阻和呼吸受損。此外，肺的頻繁和長(zhǎng)期炎癥會(huì)造成支氣管重塑并因此導(dǎo)致形成病變。這樣的病變有助于出現(xiàn)表明慢性支氣管炎的慢性咳嗽。從使用人痰樣品的實(shí)驗(yàn)中獲知，HME蛋白質(zhì)的量與煙霧或COPD狀態(tài)相關(guān)聯(lián)：HME的可檢測(cè)量在非吸煙者中最低，在曾吸煙者和吸煙者中略微提高，并在COPD患者中顯著提高[ElevatedMMP-12proteinlevelsininducedsputumfrompatientswithCOPD,Demedts等人,Thorax61,196-201(2006)]。用人痰樣品和支氣管肺泡沖洗液（BALF）獲得類似數(shù)據(jù)。在此，能夠檢測(cè)和量化活化的巨噬細(xì)胞上的HME：HME量COPD患者/吸煙者>COPD患者/曾吸煙者>曾吸煙者>非吸煙者[PatternsofairwayinflammationandMMP-12expressioninsmokersandex-smokerswithCOPD,Babusyte等人,Respir.Res.8,81-90(2007)]。在一定程度上類似于COPD的炎性肺病是間質(zhì)性肺?。↖LD），在此特別表現(xiàn)為特發(fā)性肺纖維化（IPF）和結(jié)節(jié)病[Commonalitiesbetweenthepro-fibroticmechanismsinCOPDandIPF,L.A.Murray,Pulm.Pharmacol.Therap.25,276-280(2012)；ThepathogenesisofCOPDandIPF:distincthornsofthesamedevil,Chilosi等人,Respir.Res.13:3(2012)]。在此也擾亂細(xì)胞外基質(zhì)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。來(lái)自全基因組關(guān)聯(lián)研究的數(shù)據(jù)可以表明HME在此類纖維化疾病的發(fā)病中的特定作用[GeneExpressionProfilingIdentifiesMMP-12andADAMDEC1asPotentialPathogenicMediatorsofPulmonarySarcoidosis,Crouser等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.179,929-938(2009)；AssociationofaFunctionalPolymorphismintheMatrixMetalloproteinase-12PromoterRegionwithSystemicSclerosisinanItalianPopulation,Manetti等人,J.Rheumatol.37,1852-1857(2010)；Increasedserumlevelsandtissueexpressionofmatrixmetalloproteinase-12inpatientswithsystemicsclerosis:correlationwithseverityofskinandpulmonaryfibrosisandvasculardamage,Manetti等人,Ann.Rheum.Dis.71,1064-1070(2012)]。此外，有進(jìn)一步的臨床前證據(jù)證明HME在缺血性炎性疾病過(guò)程中的決定性作用[MacrophageMetalloelastase(MMP-12)DeficiencyMitigatesRetinalInflammationandPathologicalAngiogenesisinIschemicRetinopathy,Li等人,PLoSONE7(12),e52699(2012)]。在缺血性腎損傷中也已知明顯更高的MMP-12表達(dá)，MMP-12還已知參與另一些炎性腎病[JNKsignallinginhumanandexperimentalrenalischaemia/reperfusioninjury,Kanellis等人,Nephrol.Dial.Transplant.25,2898-2908(2010)；MacrophageMetalloelastaseasaMajorFactorforGlomerularInjuryinAnti-GlomerularBasementMembraneNephritis,Kaneko等人,J.Immun.170,3377-3385(2003)；RoleforMacrophageMetalloelastaseinGlomerularBasementMembraneDamageAssociatedwithAlportSyndrome,Rao等人,Am.J.Pathol.169,32-46(2006)；Differentialregulationofmetzincinsinexperimentalchronicrenalallograftrejection:Potentialmarkersandnoveltherapeutictargets,Berthier等人,KidneyInt.69,358-368(2006)；MacrophageinfiltrationandrenaldamageareindependentofMatrixMetalloproteinase12(MMP-12)intheobstructedkidney,Abraham等人,Nephrology17,322-329(2012)]。本發(fā)明的目的因此是識(shí)別和提供充當(dāng)人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶（HME/MMP-12）的強(qiáng)效、選擇性和特異性抑制劑并因此本身適用于治療和/或預(yù)防特別是呼吸道、肺和心血管系統(tǒng)的疾病的新型物質(zhì)。專利申請(qǐng)WO96/15096-A1、WO97/43237-A1、WO97/43238-A1、WO97/43239-A1、WO97/43240-A1、WO97/43245-A1和WO97/43247-A1公開了對(duì)MMP-2、MMP-3、MMP-9和在較低程度上對(duì)MMP-1具有抑制活性的4-芳基-和4-聯(lián)芳基取代的4-氧代丁酸衍生物；由于這種活性狀況，這些化合物被認(rèn)為特別適用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腫瘤疾病。WO98/09940-A1和WO99/18079-A1公開了作為MMP-2、MMP-3和/或MMP-13的抑制劑的另一些聯(lián)芳基丁酸衍生物，它們適用于治療多種多樣的疾病。WO00/40539-A1提出使用4-聯(lián)芳基-4-氧代丁酸治療肺和呼吸道疾病，這基于這些化合物對(duì)MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP9、MMP-12和MMP-13的顯著程度不同的抑制。此外，WO2012/014114-A1描述了3-羥基丙酸衍生物且WO2012/038942-A1描述了作為雙重MMP9/12抑制劑的氧基-或磺酰基乙酸衍生物。但是，在上述目的的背景下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，來(lái)自現(xiàn)有技術(shù)的這些MMP抑制劑通常具有缺點(diǎn)，特別例如對(duì)MMP-12的抑制效力不足、與其它MMPs相比對(duì)MMP-12的選擇性不足和/或代謝穩(wěn)定性有限。在WO2004/092146-A2、WO2004/099168-A2、WO2004/099170-A2、WO2004/099171-A2、WO2006/050097-A1和WO2006/055625-A2中描述了另一些芳基鏈烷羧酸衍生物作為用于治療糖尿病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的蛋白質(zhì)-酪氨酸-磷酸酶1B（PTP-1B）抑制劑。現(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，特定的2,5-二取代的環(huán)戊烷甲酸衍生物與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比在它們對(duì)人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶（HME/hMMP-12）的活性強(qiáng)度和選擇性方面具有顯著改進(jìn)的狀況。此外，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出在含水體系中的良好溶解度和與血漿成分如白蛋白的低非特異性結(jié)合。本發(fā)明的化合物另外具有低體外清除率和良好的代謝穩(wěn)定性。這種性質(zhì)狀況總體上使得對(duì)本發(fā)明的化合物而言可預(yù)期低的可給藥性（Dosierbarkeit）和–由于更有針對(duì)性的作用模式–在治療過(guò)程中出現(xiàn)不合意副作用的風(fēng)險(xiǎn)降低。本發(fā)明的化合物還以對(duì)嚙齒動(dòng)物的直系同源的MMP-12肽酶，如小鼠MMP-12（也稱作小鼠巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶，MME）和大鼠MMP-12的顯著抑制活性和選擇性為特征。這實(shí)現(xiàn)在上述疾病的各種公認(rèn)動(dòng)物模型中更全面地臨床前評(píng)價(jià)該物質(zhì)。本發(fā)明提供通式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物其中A是-O-或-S-，n是數(shù)值1或2，且R1是氫、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。如果式(I)包括的并在下文中提到的化合物尚未是鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物、式(I)包括的并具有下文中提到的式的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物、以及式(I)包括的并在下文中作為實(shí)施例提到的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物。在本發(fā)明中，鹽優(yōu)選是本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽。還包括本身不適合藥物用途但可例如用于本發(fā)明的化合物的分離、提純或儲(chǔ)存的鹽。本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽特別包括衍生自常規(guī)堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽（例如鈉和鉀鹽）、堿土金屬鹽（例如鈣和鎂鹽）、鋅鹽和衍生自氨或具有1至16個(gè)碳原子的有機(jī)胺，例如和優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、膽堿、普魯卡因、二環(huán)己基胺、二芐胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、精氨酸、賴氨酸和1,2-乙二胺的銨鹽。溶劑合物在本發(fā)明中被描述為以固態(tài)或液態(tài)通過(guò)與溶劑分子配位而形成絡(luò)合物的本發(fā)明的化合物的那些形式。水合物是溶劑合物的一種特定形式，其中與水發(fā)生配位。本發(fā)明中優(yōu)選的溶劑合物是水合物。根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以以不同的立體異構(gòu)形式，即以構(gòu)型異構(gòu)體或任選地以構(gòu)象異構(gòu)體（對(duì)映體和/或非對(duì)映體，包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的情況中的那些）的形式存在。本發(fā)明因此包括對(duì)映體和非對(duì)映體和它們各自的混合物。可以以已知方式從對(duì)映體和/或非對(duì)映體的此類混合物中分離出立體異構(gòu)一致的成分；為此優(yōu)選使用色譜法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色譜法。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體純”被理解為如下：就手性中心的絕對(duì)構(gòu)型而言所涉化合物以大于95%，優(yōu)選大于98%的對(duì)映體過(guò)量存在。在此通過(guò)使用下列公式評(píng)估手性相上的HPLC分析色譜圖來(lái)計(jì)算對(duì)映體過(guò)量ee：。如果本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明包含所有互變異構(gòu)形式。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明的化合物的同位素變體在此被理解為是指本發(fā)明的化合物內(nèi)的至少一個(gè)原子已被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同于自然界中通?；蛑饕嬖诘脑淤|(zhì)量的另一原子替換的化合物?？刹⑷氡景l(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例是氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發(fā)明的化合物的特定同位素變體，尤其是其中已并入一種或多種放射性同位素的那些，可能有益于例如檢查作用機(jī)制或體內(nèi)的活性物質(zhì)分布；由于可相對(duì)容易制備和檢測(cè)，用3H或14C同位素標(biāo)記的化合物尤其適用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于該化合物的更大代謝穩(wěn)定性而帶來(lái)特定治療益處，例如體內(nèi)半衰期的延長(zhǎng)或所需活性劑量的降低；本發(fā)明的化合物的此類改性因此也可任選地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常常規(guī)的方法，例如根據(jù)以下進(jìn)一步描述的方法和實(shí)施例中報(bào)道的規(guī)程、通過(guò)使用各種試劑和/或起始化合物的相應(yīng)同位素改性制備本發(fā)明的化合物的同位素變體。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)“前藥”在此是指本身在生物學(xué)上可能有活性或無(wú)活性但在例如通過(guò)代謝或水解途徑存在于體內(nèi)的過(guò)程中轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的化合物。本發(fā)明特別包括根據(jù)本發(fā)明的式(I)的羧酸的可水解酯衍生物作為前藥。這些被理解為是指在生理介質(zhì)中在下述生物試驗(yàn)的條件下，特別是在體內(nèi)通過(guò)酶或化學(xué)途徑可水解成游離羧酸（作為主要生物活性化合物）的酯。(C1-C4)-烷基酯優(yōu)選作為這樣的酯，其中烷基可以是直鏈或支化的。特別優(yōu)選的是甲基、乙基或叔丁基酯。在本發(fā)明中，所有多次出現(xiàn)的基團(tuán)彼此獨(dú)立地定義。當(dāng)本發(fā)明的化合物中的基團(tuán)被取代時(shí)，除非另行規(guī)定，該基團(tuán)可以被單-或多取代。優(yōu)選被一個(gè)取代基或兩個(gè)相同或不同的取代基取代。特別優(yōu)選被一個(gè)取代基取代。在本發(fā)明中優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A是-O-，n是數(shù)值1或2，且R1是氫、甲基或三氟甲基。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中A是-O-，n是數(shù)值2，且R1是氫、甲基或三氟甲基。在本發(fā)明中特別重要的是式(I-A)和(I-B)的化合物和這些化合物的鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物以及它們的混合物其中A、n和R1具有上文給出的定義，且鍵合到中心環(huán)戊烷環(huán)上的基團(tuán)具有彼此反式的布置，以及這些化合物的混合物，其中在(I-A)和(I-B)的此類混合物中A、n和/或R1各自相同。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是對(duì)映體純形式的式(I-A)的化合物和這些化合物的鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物其中A、n和R1具有上文給出的定義，如所示在中心環(huán)戊烷環(huán)上具有(1S,2R,5S)構(gòu)型。與基團(tuán)的各所示組合無(wú)關(guān)，基團(tuán)的各組合或優(yōu)選組合中給出的各基團(tuán)定義也任意被其它組合的基團(tuán)定義替代。非常特別優(yōu)選的是兩個(gè)或更多個(gè)上述優(yōu)選范圍的組合。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物其中A和R1具有上文給出的定義，在堿存在下用式(III)的化合物烷基化其中n具有上文給出的定義，且X是離去基，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，以產(chǎn)生式(IV)的化合物其中n、A和R1具有上文給出的定義，然后借助酸或氟化物試劑裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基團(tuán)以產(chǎn)生式(I)的羧酸其中n、A和R1具有上文給出的定義，任選地將由此獲得的式(I)的化合物分離成它們的對(duì)映體和/或非對(duì)映體和/或用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿轉(zhuǎn)化成它們的溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。尤其適用于烷基化反應(yīng)(II)+(III)→(IV)的堿是堿金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀，氨基化物堿，如二異丙基氨基化鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀，或常規(guī)的有機(jī)金屬堿，如苯基鋰或正-、仲-或叔丁基鋰。優(yōu)選使用碳酸鉀或叔丁醇鉀。適用于這一反應(yīng)的惰性溶劑是例如醚，如二乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚，烴，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或環(huán)己烷，或偶極非質(zhì)子溶劑，如乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）或二甲亞砜（DMSO）。也可以使用此類溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙腈或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。反應(yīng)(II)+(III)→(IV)通常根據(jù)參與的組分的反應(yīng)性在0℃至+120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝步驟(IV)→(I)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基團(tuán)的裂解通過(guò)常規(guī)方法在惰性溶劑如二氯甲烷中借助強(qiáng)酸，特別例如三氟乙酸或在醚類溶劑如四氫呋喃中借助氟化物，特別例如氟化四丁基銨（TBAF）進(jìn)行。該酯裂解通常在-20℃至+30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在A是-O-的情況下，式(II)的化合物可以如下制備：使式(V)的化合物其中PG是臨時(shí)保護(hù)基，例如芐基，在烷基-或芳基磷烷和偶氮二羧酸酯存在下與式(VI)的三嗪-4(3H)-酮衍生物反應(yīng)其中R1具有上文給出的定義以產(chǎn)生式(VII)的化合物其中PG和R1具有上文給出的定義，然后裂解保護(hù)基PG以獲得式(II-A)的化合物其中R1具有上文給出的定義。反應(yīng)(V)+(VI)→(VII)在“Mitsunobu反應(yīng)”的常規(guī)條件下在膦和偶氮二羧酸酯存在下進(jìn)行[參見例如D.L.Hughes,Org.Reactions42,335(1992)；D.L.Hughes,Org.Prep.Proced.Int.28(2),127(1996)]。合適的膦組分的實(shí)例是三苯基膦、三正丁基膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷（DPPE）、二苯基(2-吡啶基)膦、(4-二甲基氨基苯基)二苯基膦或三(4-二甲基氨基苯基)膦。可用的偶氮二羧酸酯可以是例如偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）、偶氮二甲酸二-叔丁酯、N,N,N'N'-四甲基偶氮二甲酰胺（TMAD）、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶（ADDP）或4,7-二甲基-3,5,7-六氫-1,2,4,7-四氮雜環(huán)辛烷-3,8-二酮（DHTD）。在此優(yōu)選與偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）聯(lián)合使用三正丁基膦。用于這一反應(yīng)的惰性溶劑是例如醚，如二乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚，烴，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或環(huán)己烷，或極性非質(zhì)子溶劑，如乙腈、丁腈、二甲亞砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用此類溶劑的混合物。優(yōu)選使用四氫呋喃、甲苯或兩者的混合物。反應(yīng)(V)+(VI)→(VII)通常在-20℃至+60℃，優(yōu)選0℃至+40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。任選地，在這一反應(yīng)中使用微波裝置可能是有利的。工藝步驟(VII)→(II-A)中的作為臨時(shí)保護(hù)基PG的芐基的裂解以常規(guī)方式通過(guò)用氣態(tài)氫氣氫化或在轉(zhuǎn)移氫化的情況下借助氫供體，如甲酸銨、環(huán)己烯或環(huán)己二烯實(shí)現(xiàn)，在每種情況下在合適的氫化催化劑，特別例如載鈀活性炭存在下。該反應(yīng)優(yōu)選在醇類溶劑，如甲醇或乙醇、在乙酸乙酯或四氫呋喃中或在此類溶劑的混合物中，任選在添加水的情況下，在+20℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行[關(guān)于可能的替代性保護(hù)基和關(guān)于此類保護(hù)基的引入和脫除，也參見：T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,NewYork,1999]。其中A是-S-的式(II)的化合物可如下制備：將上述的式(II-A)的化合物轉(zhuǎn)化成式(VIII)的相應(yīng)的三氟甲磺酸酯其中R1具有上文給出的定義，然后使其在合適的鈀催化劑存在下與三烷基硅烷硫醇，例如三異丙基硅烷硫醇反應(yīng)以產(chǎn)生式(II-B)的化合物其中R1具有上文給出的定義。由酚(II-A)以常規(guī)方式通過(guò)在胺堿，例如N,N-二異丙基乙基胺或吡啶存在下與三氟甲磺酸酐反應(yīng)制備三氟甲磺酸酯(VIII)。所用惰性溶劑通常是氯代烴，如二氯甲烷或氯仿，且該反應(yīng)通常在-20℃至+25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通過(guò)鈀催化的與三烷基硅烷硫醇，例如三異丙基硅烷硫醇的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)三氟甲磺酸酯(VIII)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成苯硫酚(II-B)。合適的催化劑的實(shí)例是乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、雙(乙腈)氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)，其各自與膦配體，例如2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯（X-Phos）、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯（S-Phos）、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂鐵（Q-Phos）、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸（Xantphos）、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘（BINAP）、2-二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯或2-二-叔丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯組合。該反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)行。合適的堿是堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，堿金屬磷酸鹽，如磷酸鈉或磷酸鉀，堿金屬氟化物，如氟化鉀或氟化銫，堿金屬叔丁醇鹽，如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，叔胺堿，如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶，或氨基化物堿，如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀。該反應(yīng)在惰性溶劑，例如甲苯、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、乙腈、二甲亞砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺（DMA）或其混合物中在+50℃至+150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；其中使用微波裝置可能是有利的。對(duì)于轉(zhuǎn)化(VIII)→(II-B)，優(yōu)選使用由三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸（Xantphos）和N,N-二異丙基乙基胺構(gòu)成的催化劑/配體/堿體系以及使用1,4-二氧雜環(huán)己烷作為溶劑。在這一反應(yīng)中首先形成的三烷基甲硅烷基硫化物在此處所用的含水反應(yīng)后處理和色譜法產(chǎn)物提純的條件下再裂解，以直接獲得游離苯硫酚(II-B)[也參見M.Kreis和S.Br?se,Adv.Synth.Catal.347(2-3),313-319(2005)；M.S.Chambers等人,Int.Pat.Appl.WO2006/059149-A1，第9頁(yè)；C.-K.Pei和M.Shi,Tetrahedron:Asymmetry22(11),1239-1248(2011)]。上述各個(gè)工藝步驟可以在標(biāo)準(zhǔn)、升高或降低的壓力（例如0.5至5巴）下進(jìn)行；在每種情況下通常使用標(biāo)準(zhǔn)壓力操作。式(V)的化合物本身可基于公開的合成方法由式(IX)或(X)的化合物通過(guò)各種途徑獲得其中PG具有上文給出的定義且Hal是鹵素原子[參見例如WO96/15096-A1，第26-44頁(yè)中描述的通用制備方法，尤其是方法A、G、H和K]。具有鍵合到中心環(huán)戊烷環(huán)上的基團(tuán)的彼此反式的布置的式(V)的化合物，即式(V-A)和(V-B)的化合物其中PG具有上文給出的定義，可以與公開的合成方法類似地制備，例如通過(guò)使式(XI)的2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯與式(III)的苯基格利雅化合物反應(yīng)其中PG和Hal具有上文給出的定義以產(chǎn)生式(XIII)的加合物其中PG具有上文給出的定義，隨后經(jīng)由相應(yīng)的甲磺酸酯消除叔羥基以產(chǎn)生式(XIV)的烯烴其中PG具有上文給出的定義，其然后用N-甲基嗎啉-N-氧化物與作為催化劑的四氧化鋨一起氧化以產(chǎn)生式(XV)的1,2-二醇其中PG具有上文給出的定義,然后借助四乙酸鉛或高碘酸鈉裂解這種雙環(huán)二醇以產(chǎn)生式(XVI)的2-甲?；?5-酮基環(huán)戊烷甲酸酯其中PG具有上文給出的定義，最后用硼氫化鈉還原以產(chǎn)生式(V-A)的羥甲基化合物其中PG具有上文給出的定義，[參見WO96/15096-A1，制備方法K（第42-44頁(yè)）]。在上述合成次序(XI)+(XII)→(XIII)→(XIV)→(XV)→(XVI)→(V-A)中，為了簡(jiǎn)化表示手性中心的相對(duì)構(gòu)型，僅給出各對(duì)映體的結(jié)構(gòu)式，即使當(dāng)所涉化合物以外消旋形式使用或獲得；以外消旋形式進(jìn)行的制備方法的實(shí)際最終產(chǎn)物是化合物(V-A)和(V-B)的外消旋混合物。式(VI)的1,2,3-三嗪-4(3H)-酮衍生物可以以簡(jiǎn)單方式通過(guò)在鹽酸水溶液中用亞硝酸鈉處理式(XVII)的鄰-氨基苯甲酰胺獲得其中R1具有上文給出的定義[參見例如D.Fernandez-Forner等人,Tetrahedron47(42),8917-8930(1991)]。本發(fā)明的式(I)的化合物的立體異構(gòu)體（對(duì)映體和/或非對(duì)映體）的分離可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。為此優(yōu)選使用在非手性或手性分離相上的色譜法?；蛘撸部梢越?jīng)由式(I)的羧酸與手性胺堿的非對(duì)映體鹽實(shí)現(xiàn)分離。任選地，本發(fā)明的化合物也可以根據(jù)目的而在中間體(II)、(IV)、(V)、(VII)、(II-A)、(II-B)或(V-A)/(V-B)的階段時(shí)就分離成相應(yīng)的對(duì)映體和/或非對(duì)映體，這些中間體隨后以分離的形式根據(jù)上述反應(yīng)次序進(jìn)一步反應(yīng)。對(duì)于中間體的立體異構(gòu)體的這種分離，同樣優(yōu)選使用在非手性或手性分離相上的色譜法。式(III)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XVII)的化合物可購(gòu)得或本身描述在文獻(xiàn)中，或它們可以由其它市售化合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的文獻(xiàn)方法制備。許多詳細(xì)規(guī)程和其它參考文獻(xiàn)也可見于在關(guān)于起始化合物和中間體制備的章節(jié)中的實(shí)驗(yàn)部分?？梢岳缤ㄟ^(guò)下列反應(yīng)圖式舉例說(shuō)明本發(fā)明的化合物的制備：圖式1圖式2圖式3本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)并可用于預(yù)防和治療人類和動(dòng)物的疾病。本發(fā)明的化合物是人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶（HME/hMMP-12）的強(qiáng)效、非反應(yīng)性和選擇性抑制劑，其與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，在效力和選擇性的方面具有顯著改進(jìn)的狀況。此外，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出在含水體系中的良好溶解度和與血漿成分如白蛋白的低非特異性結(jié)合。本發(fā)明的化合物另外具有低體外清除率和良好的代謝穩(wěn)定性。這種性質(zhì)狀況總體上使得對(duì)本發(fā)明的化合物而言可預(yù)期低的可給藥性和–由于更有針對(duì)性的作用模式–在治療中出現(xiàn)不合意副作用的風(fēng)險(xiǎn)降低。本發(fā)明的化合物因此在特定程度上適用于治療和/或預(yù)防疾病和病理學(xué)過(guò)程，特別是在感染性或非感染性炎性事件和/或組織或血管重塑過(guò)程中涉及巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶（HME/hMMP-12）的那些。在本發(fā)明中，這些特別包括呼吸道和肺的疾病，如慢性阻塞性肺?。–OPD）、哮喘和間質(zhì)性肺病組（ILD）以及心血管系統(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈瘤。慢性阻塞性肺?。–OPD）的表現(xiàn)特別包括肺氣腫，例如由香煙煙霧誘發(fā)的肺氣腫、慢性支氣管炎（CB）、COPD中的肺高壓（PH-COPD）、支氣管擴(kuò)張（BE）及其組合，特別是在該疾病的急性加重期（AE-COPD）中。哮喘的表現(xiàn)包括具有間歇或持續(xù)過(guò)程的嚴(yán)重程度不同的喘息性疾病，如難治性哮喘、支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和由藥物或粉塵誘發(fā)的哮喘。間質(zhì)性肺病組（ILD）包括特發(fā)性肺纖維化（IPF）、肺結(jié)節(jié)病和急性間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎、淋巴間質(zhì)性肺炎、伴發(fā)間質(zhì)性肺病的呼吸性細(xì)支氣管炎、隱源性機(jī)化性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎和不可分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎以及肉芽腫性間質(zhì)性肺病、已知來(lái)源的間質(zhì)性肺病和未知來(lái)源的其它間質(zhì)性肺病。本發(fā)明的化合物也可用于治療和/或預(yù)防呼吸道和肺的其它疾病，例如肺動(dòng)脈高壓（PAH）和其它形式的肺高壓（PH）、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（BOS）、急性呼吸道綜合征（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏（AATD）和囊性纖維化（CF）、各種形式的支氣管炎（慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎）、支氣管擴(kuò)張、肺炎、農(nóng)民肺和相關(guān)疾病、感染性和非感染性咳嗽和寒病（慢性炎性咳嗽、醫(yī)源性咳嗽）、鼻粘膜炎癥（包括藥物性鼻炎、血管舒縮性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，例如花粉病）和息肉。心血管系統(tǒng)的疾病組在本發(fā)明中特別包括動(dòng)脈硬化及其繼發(fā)性疾病，例如在頸動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化（頸動(dòng)脈硬化）情況下的中風(fēng)、在冠狀動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化情況下的心肌梗死、作為腿部動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化的后果的周圍動(dòng)脈閉塞性疾病（pAVD）以及動(dòng)脈瘤，特別是主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤，例如作為動(dòng)脈硬化、高血壓、損傷和炎癥，感染（例如在風(fēng)濕熱、梅毒、萊姆病的情況下）、遺傳性結(jié)締組織薄弱（例如在馬凡氏綜合征和Ehlers-Danlos綜合征的情況下）的后果或在具有右向左分流的遺傳性心臟缺陷或肺的分流依賴性灌注的情況下作為主動(dòng)脈上的容量負(fù)荷的后果，以及在來(lái)自川崎綜合征的疾病的過(guò)程中在冠狀動(dòng)脈處和在具有主動(dòng)脈瓣遺傳缺陷的患者的腦部區(qū)域中的動(dòng)脈瘤。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防其它心血管疾病，例如高血壓（血壓過(guò)高）、心力衰竭、冠心病、穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛、腎性高血壓、周圍和心臟血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常和傳導(dǎo)受損，例如I-III度房室傳導(dǎo)阻滯、室上性快速性心律失常、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心室顫動(dòng)、心室撲動(dòng)、室性快速性心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速（Torsadedepointes-Tachykardie）、房性和室性期前收縮、房室結(jié)性期前收縮（AV-junktionaleExtrasystolen）、病竇綜合征、暈厥、房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、Wolff-Parkinson-White綜合征、急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、自身免疫性心臟?。ㄐ陌?、心內(nèi)膜炎、心臟瓣膜炎、主動(dòng)脈炎、心肌?。⑷瓗熑募〔?、休克，如心源性休克、膿毒性休克和過(guò)敏性休克，還用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞疾病和缺血，如心肌缺血、心肌肥厚、短暫性和缺血性發(fā)作、先兆子癇、炎性心血管疾病、冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈痙攣、水腫形成，例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或由心功能不全造成的水腫、外周血液循環(huán)障礙、再灌注損傷、動(dòng)脈和靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌機(jī)能不全、內(nèi)皮功能障礙、微血管和大血管損傷（血管炎），以及預(yù)防再狹窄，例如在溶栓療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）、心臟移植和搭橋手術(shù)后。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“心功能不全”包括心功能不全的急性和慢性形式，及其特定或相關(guān)的疾病類型，如急性失代償性心功能不全、右心功能不全、左心功能不全、全心功能不全、缺血性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病、特發(fā)性心肌病、先天性心臟缺損、心臟瓣膜缺損、與心臟瓣膜缺損相關(guān)的心力功能不全、二尖瓣狹窄、二尖瓣功能不全、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣功能不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣功能不全、肺動(dòng)脈狹窄、肺動(dòng)脈瓣功能不全、聯(lián)合心臟瓣膜缺損、心肌炎癥（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心功能不全、酒精性心肌病、心臟貯積癥（kardialeSpeichererkrankung）和舒張性和收縮性心功能不全。本發(fā)明的化合物還適用于治療和/或預(yù)防腎病，特別是腎機(jī)能不全和腎衰竭。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“腎機(jī)能不全”和“腎衰竭”包括其急性和慢性表現(xiàn)以及基礎(chǔ)的或相關(guān)的腎病，如腎灌注不足、透析中低血壓、阻塞性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎小管間質(zhì)性疾病、腎疾病，如原發(fā)性和先天性腎病、腎炎、免疫性腎病，如腎移植排斥和Alport綜合征、免疫復(fù)合物誘發(fā)的腎病、由毒性物質(zhì)誘發(fā)的腎病、造影劑誘發(fā)的腎病、糖尿病和非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓腎硬化和腎病綜合征，它們?cè)谠\斷上的特征可例如在于異常降低的肌酐和/或水排泄、異常升高的尿素、氮、鉀和/或肌酐的血濃度、腎酶，例如谷氨酰合成酶的活性改變、改變的尿滲透壓或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、腎小球和小動(dòng)脈病變、腎小管擴(kuò)張、高磷血癥和/或需要透析。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防腎機(jī)能不全的后遺癥，例如高血壓、肺水腫、心功能不全、尿毒癥、貧血、電解質(zhì)紊亂（例如高鉀血癥、低鈉血癥）和骨和碳水化合物代謝紊亂的用途。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防泌尿生殖系統(tǒng)的疾病，例如良性前列腺綜合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺增大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路綜合征（LUTS）、神經(jīng)源性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB），失禁，例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛以及勃起功能障礙和女性性功能障礙。此外，本發(fā)明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治療和/或預(yù)防敗血癥（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、炎性腎病、慢性腸炎（IBD、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睪炎（Epidimytitis）、卵巢炎、輸卵管炎、外陰陰道炎、類風(fēng)濕病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病、多發(fā)性硬化、炎性皮膚病和炎性眼病的抗炎劑。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防內(nèi)臟器官，例如肺、心、腎、骨髓，特別是肝的纖維化疾病，以及皮膚纖維化和眼部纖維化疾病。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“纖維化疾病”特別包括如肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、腎病、腎小球腎炎、腎間質(zhì)纖維化、由糖尿病造成的纖維化損傷、骨髓纖維化、腹膜纖維化和類似的纖維化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痣、糖尿病視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變和結(jié)締組織?。ɡ缃Y(jié)節(jié)?。┲惖募膊?。本發(fā)明的化合物同樣可用于促進(jìn)傷口愈合、用于控制術(shù)后瘢痕形成（例如在青光眼手術(shù)后）和對(duì)于老化或角質(zhì)化的皮膚用于化妝用途。本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防貧血，如溶血性貧血，特別是血紅蛋白病，如鐮狀細(xì)胞貧血和地中海貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、缺鐵性貧血、歸因于急性失血的貧血、骨髓病性貧血和再生障礙性貧血。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療癌癥，例如皮膚癌、腦腫瘤、乳腺癌、骨髓腫瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌以及淋巴增殖系統(tǒng)的惡性腫瘤，例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防脂肪代謝受損和血脂異常（低脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥、混合型高脂血癥、高膽固醇血癥、無(wú)β脂蛋白血癥、谷固醇血癥）、黃瘤病、丹吉爾病、脂肪過(guò)多、肥胖、代謝疾病（代謝綜合征、高血糖、胰島素依賴性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰島素血癥、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遺癥，如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)?。?、胃腸道和腹部疾病（舌炎、牙齦炎、牙周炎、食管炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩氏病、結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢、腹瀉、乳糜瀉、肝炎、肝纖維化、肝硬變、胰腺炎和膽囊炎）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性紊亂（中風(fēng)、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏病、癡呆、癲癇、抑郁、多發(fā)性硬化）、免疫紊亂、甲狀腺疾?。谞钕贆C(jī)能亢進(jìn)）、皮膚病（牛皮癬、痤瘡、濕疹、神經(jīng)性皮炎、各種形式的皮炎，例如Dermatitisabacribus、光化性皮炎、變應(yīng)性皮炎、氨皮炎、facticialdermatitis、自發(fā)性皮炎、異位性皮炎、熱激性皮炎、dermatitiscombustionis、凍傷性皮炎、化妝性皮炎、焦痂性皮炎、剝脫性皮炎、灼傷性皮炎、瘀滯性皮炎、皰疹樣皮炎、苔癬樣皮炎、線狀皮炎、雀斑痣皮炎、藥疹型皮炎、掌肌和跖肌皮炎、寄生物性皮炎、光變應(yīng)性接觸性皮炎、光毒性皮炎、膿皰性皮炎、脂溢性皮炎、曬傷、毒性皮炎、潰瘍性皮炎、毒物性皮炎（Dermatitisveneata）、傳染性皮炎、膿性皮炎和酒渣鼻樣皮炎以及角膜炎、大皰病、血管炎、蜂窩組織炎、脂膜炎、紅斑狼瘡、紅斑、淋巴瘤、皮膚癌、Sweet綜合征、Weber-Christian綜合征、瘢痕形成、疣形成、凍瘡）、炎性眼?。ńY(jié)節(jié)病、瞼炎、結(jié)膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脈絡(luò)膜炎、眼炎）、病毒性疾?。ㄓ闪鞲胁《尽⑾俨《竞凸跔畈《驹斐?，例如HPV、HCMV、HIV、SARS）、骨骼和關(guān)節(jié)以及骨骼肌的疾?。ǜ鞣N形式的關(guān)節(jié)炎，例如黑尿病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、痢疾性關(guān)節(jié)炎、滲出性關(guān)節(jié)炎、霉菌性關(guān)節(jié)炎、淋病性關(guān)節(jié)炎、殘毀性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、絨毛膜關(guān)節(jié)炎（Arthritisserosa）、梅毒性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、尿酸性關(guān)節(jié)炎、色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性關(guān)節(jié)炎（Arthritisvillonodularispigmentosa）、非典型性關(guān)節(jié)炎、血友病性關(guān)節(jié)炎、幼年慢性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎，以及Still綜合征、Felty綜合征、Sj?rgen綜合征、Clutton綜合征、Poncet綜合征、Pott綜合征和Reiter綜合征、各種形式的關(guān)節(jié)病，例如變形性關(guān)節(jié)病、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病、絕經(jīng)期關(guān)節(jié)病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病和脊髓癆性關(guān)節(jié)炎（Arthropathiatabica）、系統(tǒng)性硬化癥，各種形式的炎性肌病，例如流行性肌病、纖維性肌病、Myopathiemyoglobinurica、骨化性肌病、神經(jīng)性骨化性肌?。∕yopathieossificansneurotica）、進(jìn)行性骨化性肌?。∕yopathieossificansprogressivamultiplex）、化膿性肌病、風(fēng)濕性肌病、旋毛蟲肌?。∕yopathietrichinosa）、熱帶性肌?。∕yopathietropica）和傷寒性肌病以及Günther綜合征和Münchmeyer綜合征）、動(dòng)脈的炎性變化（各種形式的動(dòng)脈炎，例如動(dòng)脈內(nèi)膜炎、動(dòng)脈中層炎、動(dòng)脈周圍炎、全身動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性動(dòng)脈炎、變形性動(dòng)脈炎、顳肌動(dòng)脈炎、顱動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎和肉芽腫性動(dòng)脈炎以及Horton綜合征、Churg-Strauss綜合征和高安氏動(dòng)脈炎）、Muckle-Well綜合征、菊池病、多軟骨炎、硬皮病以及具有炎性或免疫組成的其它疾病，例如白內(nèi)障、惡病質(zhì)、骨質(zhì)疏松、痛風(fēng)、失禁、麻風(fēng)、Sezary綜合征和副腫瘤綜合征、用于器官移植后的排斥反應(yīng)和用于傷口愈合和血管生成，特別是在慢性創(chuàng)傷的情況下。由于它們的性質(zhì)狀況，本發(fā)明的化合物特別適用于治療和/或預(yù)防呼吸道和肺的疾病，主要是慢性阻塞性肺?。–OPD），在此特別是肺氣腫、慢性支氣管炎（CB）、COPD中的肺高壓（PH-COPD）和支氣管擴(kuò)張（BE）以及這些類型的疾病的組合，特別是在COPD疾病的急性加重期（AECOPD）中，以及哮喘和間質(zhì)性肺病，在此特別是特發(fā)性肺纖維化（IPF）和肺結(jié)節(jié)病，心血管系統(tǒng)的疾病，特別是動(dòng)脈硬化，尤其是頸動(dòng)脈硬化，以及病毒性心肌炎、心肌病和動(dòng)脈瘤，包括它們的后遺癥，如中風(fēng)、心肌梗死和周圍動(dòng)脈閉塞性疾?。╬AVK），以及慢性腎病和Alport綜合征。人類中的上述充分表征的疾病也可以類似的病因?qū)W出現(xiàn)在其它哺乳動(dòng)物中，并在其中同樣可用本發(fā)明的化合物治療。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“治療”包括抑制、延遲、阻止、緩解、減弱、限制、降低、遏止、擊退或治愈疾病、病癥、疾病、損傷或健康問題、或此類狀態(tài)和/或此類狀態(tài)的癥狀的發(fā)展、過(guò)程或進(jìn)行。術(shù)語(yǔ)“療法”在此被理解為與術(shù)語(yǔ)“治療”同義。術(shù)語(yǔ)“防止”、“預(yù)防”或“預(yù)防措施”在本發(fā)明中同義使用并且是指避免或降低感染、發(fā)生、受困于或患上疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題或此類狀態(tài)和/或此類狀態(tài)的癥狀的發(fā)展或進(jìn)行的危險(xiǎn)。疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題的治療或預(yù)防可以是部分或完全的。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病，尤其是上述疾病的用途。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制造治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的藥劑的用途。本發(fā)明還提供用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的包含至少一種本發(fā)明的化合物的藥劑。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的方法中的用途。本發(fā)明還提供使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的方法。本發(fā)明的化合物可以獨(dú)自使用或如果需要，與一種或多種其它藥理活性物質(zhì)聯(lián)合使用，只要這種組合不造成不合意和不可接受的副作用。本發(fā)明因此還提供含有至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種附加活性物質(zhì)的藥劑，其特別用于治療和/或預(yù)防上述疾病。適合在此聯(lián)用的活性物質(zhì)的優(yōu)選實(shí)例包括：·例如用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）或支氣管哮喘的抗阻塞/支氣管擴(kuò)張劑，例如和優(yōu)選選自吸入或全身給藥的β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑（β-模擬物）、吸入給藥的抗毒蕈堿物質(zhì)和PDE4抑制劑；·有機(jī)硝酸酯和NO供體，例如硝普鈉、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、嗎多明或SIN-1和吸入性NO；·抑制環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP）和/或環(huán)狀單磷酸腺苷（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2、3、4和/或5的抑制劑，尤其是PDE4抑制劑，如羅氟司特和PDE5抑制劑，如西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非、烏地那非、達(dá)生他非、阿伐那非、米羅那非或lodenafil；·NO-和血紅素-獨(dú)立性的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）活化劑，特別例如WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462和WO02/070510中描述的化合物；·NO-獨(dú)立性但血紅素依賴性的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑，特別例如利奧西呱和WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647和WO2012/059549中描述的化合物；·抑制人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（HNE）的化合物，特別例如西維來(lái)司他、DX890（Reltran）以及WO2004/020410、WO2004/020412、WO2004/024700、WO2004/024701、WO2005/080372、WO2005/082863、WO2005/082864、WO2009/080199、WO2009/135599、WO2010/078953和WO2010/115548中描述的化合物；·前列環(huán)素類似物和IP受體激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選伊洛前列素、貝前列素、曲前列環(huán)素、依前列醇或NS-304；·內(nèi)皮素受體拮抗劑，例如和優(yōu)選波生坦、達(dá)盧生坦、安倍生坦或西他生坦；·抗炎、免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制和/或細(xì)胞毒性劑，例如和優(yōu)選選自全身或吸入給藥的皮質(zhì)類固醇以及乙酰基半胱氨酸、孟魯司特、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、羥基脲、阿奇霉素、IFN-γ、吡非尼酮或依那西普；·抗纖維化劑，例如和優(yōu)選溶血磷脂酸受體1（LPA-1）拮抗劑、賴氨酰氧化酶（LOX）抑制劑、賴氨酰氧化酶樣-2抑制劑、血管活性腸肽（VIP）、VIP類似物、αvβ6-整合素拮抗劑、秋水仙堿（Cholchicine）、IFN-β、D-青霉胺、WNT信號(hào)通道抑制劑或CCR2拮抗劑；·改變脂肪代謝的活性化合物，例如和優(yōu)選選自甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑，例如和優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑；·降血壓活性物質(zhì)，例如和優(yōu)選選自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑以及利尿劑；·抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的化合物，例如和優(yōu)選選自激酶抑制劑，特別選自酪氨酸激酶和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如和優(yōu)選尼達(dá)尼布、達(dá)沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊馬替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、來(lái)他替尼、培利替尼、Semaxanib或坦度替尼；·阻斷5-羥色胺結(jié)合到其受體上的化合物，例如和優(yōu)選5-HT2B受體的拮抗劑，如PRX-08066；·生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子的拮抗劑，例如和優(yōu)選TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗劑；·Rho激酶抑制化合物，例如和優(yōu)選法舒地爾、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；·抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH）的化合物，例如N,N'-二環(huán)己基脲、12-(3-金剛烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；·影響心臟能量代謝的化合物，例如和優(yōu)選依托莫司、二氯乙酸鹽、雷諾嗪或曲美他嗪；·抗血栓形成劑，例如和優(yōu)選選自血小板聚集抑制劑、抗凝血?jiǎng)┖屠w溶酶原（profibrinolytisch）物質(zhì)；·化療劑，如例如用于治療肺或其它器官中的新瘤形成的那些；和/或·抗生素，特別選自氟喹諾酮羧酸，例如和優(yōu)選環(huán)丙沙星或莫西沙星。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選舒喘靈、異丙腎上腺素、奧西那林、特布他林、非諾特羅、福莫特羅、瑞普特羅、沙丁胺醇或沙美特羅聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與抗毒蕈堿物質(zhì)，例如和優(yōu)選異丙托溴銨、噻托溴銨或氧托溴銨聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與皮質(zhì)類固醇，例如和優(yōu)選強(qiáng)的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、去炎松、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、布地奈德或氟替卡松聯(lián)合給藥?？寡ㄐ纬蓜﹥?yōu)選被理解為是指選自血小板聚集抑制劑、抗凝血?jiǎng)┖屠w溶酶原物質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑，例如和優(yōu)選阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或雙嘧達(dá)莫聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑，例如和優(yōu)選希美加群、美拉加群、達(dá)比加群、比伐盧定或克賽聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑，例如和優(yōu)選替羅非班或阿昔單抗聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與因子Xa抑制劑，例如和優(yōu)選利伐沙班、阿哌沙班、非地沙班（Fidexaban）、雷扎沙班、磺達(dá)肝素、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與肝素或與低分子量（LMW）肝素衍生物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑，例如和優(yōu)選香豆素聯(lián)合給藥。降血壓劑優(yōu)選被理解為是指選自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑，例如和優(yōu)選硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米或地爾硫卓聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與α-1-受體阻滯劑，例如和優(yōu)選哌唑嗪聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與β-受體阻滯劑，例如和優(yōu)選普萘洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美替洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡拉洛爾、索他洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、阿達(dá)洛爾、蘭替洛爾、奈必洛爾、依泮洛爾或布新洛爾聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑，例如和優(yōu)選氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦或恩布沙坦聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑，例如和優(yōu)選依那普利、卡托普利、賴諾普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎諾普利、培哚普利或群多普利聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮素拮抗劑，例如和優(yōu)選波生坦、達(dá)盧生坦、安倍生坦或西他生坦聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與腎素抑制劑，例如和優(yōu)選阿利吉侖、SPP-600或SPP-800聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如和優(yōu)選安體舒通、依普利酮或Finerenon聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與利尿劑，例如和優(yōu)選速尿、布美他尼、托拉塞米、芐氟噻嗪、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、異山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶聯(lián)合給藥。脂肪代謝調(diào)節(jié)劑優(yōu)選被理解為是指選自CETP抑制劑、甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑，如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑，例如和優(yōu)選托徹普（CP-529414）、JJT-705或CETP疫苗（Avant）聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS23425或阿昔替羅（CGS26214）聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與選自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑，例如和優(yōu)選洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑，例如和優(yōu)選BMS-188494或TAK-475聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑，例如和優(yōu)選阿伐麥布、甲亞油酰胺、帕替麥布、依魯麥布或SMP-797聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑，例如和優(yōu)選英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-γ激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選吡格列酮或羅格列酮聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與PPAR-δ激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選GW501516或BAY68-5042聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑，例如和優(yōu)選依澤替米貝、替奎安或帕馬苷聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑，例如和優(yōu)選奧利司他聯(lián)合給藥。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與聚合膽汁酸吸附劑，例如和優(yōu)選消膽胺、考來(lái)替泊、Colesolvam、考來(lái)膠（CholestaGel）或考來(lái)替蘭（Colestimid）聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑，例如和優(yōu)選ASBT（=IBAT）抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如和優(yōu)選Gemcabene鈣（CI-1027）或煙酸聯(lián)合給藥。特別優(yōu)選的是本發(fā)明的化合物與選自皮質(zhì)類固醇、β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、抗毒蕈堿物質(zhì)、PDE4抑制劑、PDE5抑制劑、sGC活化劑、sGC刺激劑、HNE抑制劑、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、他汀類、抗纖維化劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑和細(xì)胞毒性劑的一種或多種附加活性物質(zhì)的組合。本發(fā)明還提供包含至少一種本發(fā)明的化合物與通常一種或多種惰性、無(wú)毒、適合藥用的輔助劑的藥劑，及其用于上述應(yīng)用的用途。本發(fā)明的化合物可以全身和/或局部作用。為此，它們可以以合適方式給藥，例如通過(guò)口服、腸道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、透皮、結(jié)膜、經(jīng)耳或作為植入物或支架。本發(fā)明的化合物可以以適合這些給藥途徑的給藥形式給藥。適合口服給藥的給藥形式是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)工作并快速和/或以調(diào)控方式釋放本發(fā)明的化合物并含有結(jié)晶和/或非晶和/或溶解形式的本發(fā)明的化合物的那些，例如片劑（未包衣或包衣片劑，例如帶有控制本發(fā)明的化合物的釋放的抗胃酸或延遲溶出或不可溶包衣）、在口腔中快速崩解的片劑或薄膜劑/圓片、薄膜劑/凍干產(chǎn)物、膠囊（例如硬或軟明膠膠囊）、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、混懸劑、氣霧劑或溶液劑。腸道外給藥可以避開再吸收步驟（例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心臟內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰內(nèi)）或包括再吸收（例如吸入、肌肉內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi)）。適合腸道外給藥的給藥形式包括溶液劑、混懸劑、乳劑、凍干產(chǎn)物或無(wú)菌粉末形式的注射和輸液制劑。對(duì)于其它給藥途徑，合適的實(shí)例是可吸入劑型（包括粉末吸入器、噴霧器、計(jì)量氣霧劑）、滴鼻劑、鼻用溶液劑或噴霧劑、舌、舌下或口腔給藥的片劑、薄膜劑/圓片或膠囊、栓劑、耳或眼制劑、陰道膠囊、含水混懸劑（洗劑、振蕩混合物）、親脂混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、透皮治療系統(tǒng)（例如貼劑）、乳劑、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、植入物或支架。優(yōu)選的是口服、肺內(nèi)（吸入）和靜脈給藥。本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化成所提到的給藥形式。這可以以本身已知的方式通過(guò)與惰性、無(wú)毒、適合藥用的輔助劑混合實(shí)現(xiàn)。這些輔助劑包括載體（例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇）、溶劑（例如液體聚乙二醇）、乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑（例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯（Polyoxysorbitanoleat））、粘合劑（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、穩(wěn)定劑（例如抗氧化劑，例如抗壞血酸）、著色劑（例如無(wú)機(jī)顏料，例如氧化鐵）和味道和/或氣味矯正劑。通常發(fā)現(xiàn)在腸道外給藥的情況下有利的是給予大約0.001至1mg/kg，優(yōu)選大約0.01至0.5mg/kg體重的量以實(shí)現(xiàn)有效結(jié)果。在口服給藥的情況下，該劑量為大約0.01至100mg/kg，優(yōu)選大約0.01至20mg/kg，最優(yōu)選0.1至10mg/kg體重。在肺內(nèi)給藥的情況下，該量通常為每次吸入大約0.1至50毫克。然而，可能任選必須酌情偏離所示量，尤其取決于體重、給藥途徑、個(gè)體對(duì)活性物質(zhì)的響應(yīng)、制劑性質(zhì)和給藥時(shí)間或時(shí)間間隔。因此，在一些情況下少于上述最低量可能是足夠的，而在另一些情況下必須超過(guò)所提到的上限。在給予更大量的情況下，可能建議的是將它們?cè)谝惶靸?nèi)分成幾個(gè)單劑。下列實(shí)施例例示本發(fā)明。本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。A.實(shí)施例縮寫和首字母縮略詞:abs.純Ac乙?；鵤q.含水，水溶液br.寬（在NMR信號(hào)中）Bsp.實(shí)施例Bu丁基c濃度ca.約，大約cat.催化CI化學(xué)電離（在MS中）d雙重鋒（在NMR中）d天(dba)3Pd2三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)DC薄層色譜法DCI直接化學(xué)電離（在MS中）dd雙重雙峰（在NMR中）DEAD偶氮二甲酸二乙酯DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜dt雙重三峰（在NMR中）d.Th.理論的（在化學(xué)收率中）ee對(duì)映體過(guò)量EI電子碰撞電離（在MS中）ent對(duì)映體純，對(duì)映體eq.當(dāng)量ESI電噴霧電離（在MS中）Et乙基h小時(shí)HPLC高壓高效液相色譜法iPr異丙基konz濃縮（在溶液的情況下）LC液相色譜法LC/MS液相色譜法-質(zhì)譜法聯(lián)用Lit.文獻(xiàn)（參考）m多重峰（在NMR中）Me甲基min分鐘MPLC中壓液相色譜法（在硅膠上；也被稱作快速色譜法）Ms甲磺?；∕esyl）MS質(zhì)譜法NMON-甲基嗎啉-N-氧化物NMR核磁共振譜法Pd/C載鈀活性炭Pr丙基q(orquart)四重峰（在NMR中）qd四重雙峰（在NMR中）quant.定量（在化學(xué)收率中）quint五重峰（在NMR中）rac外消旋，外消旋物Rf保留指數(shù)（在DC中）RP反相（在HPLC中）RT室溫Rt保留時(shí)間（在HPLC、LC/MS中）s單重峰（在NMR中）sept七重峰（在NMR中）SFC超臨界液相色譜法t三重峰（在NMR中）tBu叔丁基td三重雙峰（在NMR中）TFA三氟乙酸THF四氫呋喃UV紫外光譜法v/v（溶液的）體積/體積比Xantphos4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸zus.一起。HPLC-和LC/MS方法:方法1(LC/MS):儀器:WatersACQUITYSQDUPLCSystem；柱:WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50x1mm；洗脫劑A:1升水+0.25毫升99%甲酸，洗脫劑B:1升乙腈+0.25毫升99%甲酸；梯度:0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；爐:50℃；流速:0.40ml/min；UV檢測(cè):208-400nm。方法2(LC/MS):儀器:MicromassQuattroPremier與WatersUPLCAcquity；柱:ThermoHypersilGOLD1.9μ50x1mm；洗脫劑A:1升水+0.5毫升50%甲酸，洗脫劑B:1升乙腈+0.5毫升50%甲酸；梯度:0.0min97%A→0.5min97%A→3.2min5%A→4.0min5%A；爐:50℃；流速:0.3ml/min；UV檢測(cè):210nm。方法3(LC/MS):MS儀器:WatersMicromassQM；HPLC儀器:Agilent1100系列；柱:AgilentZORBAXExtend-C183.5μ,3.0x50mm；洗脫劑A:1升水+0.01摩爾碳酸銨，洗脫劑B:1升乙腈；梯度:0.0min98%A→0.2min98%A→3.0min5%A→4.5min5%A；爐:40℃；流速:1.75ml/min；UV檢測(cè):210nm。方法4(制備型HPLC):柱:ReprosilC18,10μm,250x30mm；洗脫劑:乙腈/含0.1%TFA的水；梯度:0-5.00min10:90,在3.00min注入樣品；5.00-23.00min至95:5；23.00-30.00min95:5；30.00-30.50min至10:90；30.50-31.20min10:90。方法5(制備型HPLC):柱:ReprosilC18,10μm,250x30mm；洗脫劑:乙腈/含0.1%TFA的水；梯度:0-5.00min10:90,在3.00min注入樣品；5.00-20.00min至95:5；20.00-30.00min95:5；30.00-30.50min至10:90；30.50-31.20min10:90。方法6(制備型HPLC):柱:ReprosilC18,10μm,125x30mm；洗脫劑:乙腈/含0.1%TFA的水；梯度:0-6.00min35:65,在3.00min注入樣品；6.00-27.00min至80:20；27.00-30.00min95:5；30.00-33.00min至35:65。方法7(制備型HPLC):柱:Reprosil-PurC18,10μm；洗脫劑:水/甲醇；梯度:70:30→50:50(至6min)→20:80(至22min),至75min20:80。方法8(制備型HPLC):柱:Reprosil-PurC18,10μm；洗脫劑:水/甲醇；梯度:70:30→50:50(至6min)→20:80(至20min),至115min20:80。方法9(制備型HPLC):柱:Reprosil-PurC18,10μm；洗脫劑:水/甲醇；梯度:70:30→50:50(至6min)→20:80(至21min),至75min20:80。方法10(制備型HPLC):柱:Reprosil-PurC18,10μm；洗脫劑:水/甲醇；梯度:70:30→50:50(至6min)→20:80(至25min),至75min20:80。方法11(制備型HPLC):柱:Reprosil-PurC18,10μm；洗脫劑:水/甲醇；梯度:70:30→50:50(至6min)→20:80(至20min),至75min20:80。進(jìn)一步說(shuō)明:除非另行指明，下列實(shí)施例和試驗(yàn)描述中的百分比數(shù)據(jù)為重量百分比；份數(shù)為重量份。溶劑比、稀釋比和液體/液體溶液的濃度數(shù)據(jù)各自基于體積。純度數(shù)據(jù)通?；贚C/MS色譜圖中的相應(yīng)峰積分，但它們也可以另外借助1H-NMR譜測(cè)定。如果沒有指出純度，該純度通常根據(jù)LC/MS色譜圖中的自動(dòng)化峰積分為100%，或尚未明確測(cè)定純度。如果指出<100%的純度，通常針對(duì)純度校正以理論值的%所示的收率。在含溶劑或受污染的批料中，形式（formal）收率可能">100%"；在這些情況下不針對(duì)溶劑或純度校正收率。下文的1H-NMR信號(hào)的耦合模式的有些描述直接取自ACDSpecManager（ACD/LabsRelease12.00,產(chǎn)品版本12.5）的建議并且不必已嚴(yán)格檢查。在一些情況下，手動(dòng)調(diào)節(jié)SpecManager的建議。手動(dòng)調(diào)節(jié)或指派的描述通?；谒嫘盘?hào)的光學(xué)外觀并且不一定對(duì)應(yīng)于嚴(yán)格的、物理上正確的解釋。一般而言，化學(xué)位移的數(shù)據(jù)參照所涉信號(hào)的中心。在寬多重峰的情況下，給出區(qū)間。被溶劑或水掩蓋的信號(hào)被試驗(yàn)性（tentativ）賦值或尚未列出。如果給出熔點(diǎn)和熔點(diǎn)范圍，它們是未校正的。下文未明確描述其制備的所有反應(yīng)物或試劑購(gòu)自一般可獲取的來(lái)源。對(duì)于下文同樣未描述其制備并且不可購(gòu)得或獲自通常不可獲取的來(lái)源的所有其它反應(yīng)物或試劑，參考描述了它們的制備的公開文獻(xiàn)。在下述中間體和實(shí)施例中，所涉實(shí)施例的IUPAC名稱中與陳述“外消旋物”一起列出的"1RS,2RS,5SR"標(biāo)識(shí)是指這是1R,2R,5S-對(duì)映體（→在每種情況下是"1RS,2RS,5SR"中的位置數(shù)后的第一個(gè)字母）與相應(yīng)的1S,2S,5R-對(duì)映體（→在每種情況下是位置數(shù)后的第二個(gè)字母）的外消旋混合物。與陳述“對(duì)映體1”和“對(duì)映體2”一起的"1RS,2RS,5SR"標(biāo)識(shí)是指這些是單獨(dú)的分離形式的這兩種對(duì)映體，但沒有指定這些對(duì)映體的絕對(duì)構(gòu)型（1R,2R,5S或1S,2S,5R）。由于IUPAC命名規(guī)則，由名稱成分的優(yōu)先性和/或順序改變產(chǎn)生的類似標(biāo)識(shí)，如"1RS,2SR,5RS"應(yīng)該根據(jù)這些指示以類似的方式解釋。為了簡(jiǎn)化表示手性中心的相對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型，下述外消旋實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)式僅顯示所涉對(duì)映體之一的結(jié)構(gòu)式；如由相關(guān)IUPAC名中的陳述“外消旋物”顯而易見，在這些情況下始終包括具有各自的相反絕對(duì)構(gòu)型的第二對(duì)映體。起始化合物和中間體:實(shí)施例1A6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在0℃下向24.4克（119.51毫摩爾）2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在174毫升2:1水/濃鹽酸混合物中的懸浮液中緩慢加入9.08克（131.47毫摩爾）亞硝酸鈉在74毫升水中的溶液，在此過(guò)程中使內(nèi)部溫度保持在低于5℃。在浴溫度0℃下攪拌30分鐘后，在用冰浴繼續(xù)冷卻的同時(shí)，緩慢加入74毫升（0.74摩爾）10M氫氧化鈉溶液，在此過(guò)程中內(nèi)部溫度升至大約20℃。首先形成溶液，然后由其生成懸浮液，其用100毫升水稀釋以獲得更好的可攪拌性。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，該混合物用濃鹽酸小心酸化（pH=2）。濾出形成的沉淀物并用水后洗滌三次。在空氣下，然后在減壓下干燥后，獲得24.74克（理論值的96%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=15.31(br.s,1H),8.46(s,1H),8.40(d,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.78分鐘，m/z=216[M+H]+。實(shí)施例2A6-甲基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮在0℃下向32.0克（213.08毫摩爾）2-氨基-5-甲基苯甲酰胺在300毫升2:1水/濃鹽酸混合物中的懸浮液中緩慢加入16.17克（234.38毫摩爾）亞硝酸鈉在120毫升水中的溶液，在此過(guò)程中使內(nèi)部溫度保持在低于5℃。在浴溫度0℃下攪拌30分鐘后，在用冰浴繼續(xù)冷卻的同時(shí)，緩慢加入120毫升（1.2摩爾）10M氫氧化鈉溶液，在此過(guò)程中內(nèi)部溫度升至大約20℃且存在的固體開始溶解。在室溫下攪拌1小時(shí)后，該混合物用濃鹽酸小心酸化（pH=2）。濾出形成的沉淀物并用水后洗滌三次。在空氣下和在減壓下干燥后，獲得33.80克（理論值的98%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=14.85(br.s,1H),8.08(d,1H),8.02(s,1H),7.90(d,1H).LC/MS(Method3,ESIpos):Rt=1.40分鐘，m/z=162[M+H]+。實(shí)施例3A(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(芐氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）步驟1:2-[4-(芐氧基)苯基]-2-羥基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯在大約-5℃的內(nèi)部溫度下在氬氣下向24.30克（95.52毫摩爾）2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯[WO96/15096，實(shí)施例360/階段1]在60毫升THF中的溶液中緩慢加入114.62毫升（114.62毫摩爾）4-(芐氧基)苯基溴化鎂在THF中的1M溶液，在此過(guò)程中內(nèi)部溫度升至最大0℃。然后移除冷浴并將該混合物攪拌另外1小時(shí)。然后向該混合物中加入200毫升5%檸檬酸溶液并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物通過(guò)在1千克硅膠上的快速色譜法提純（洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1）。獲得28.70克（理論值的66%；97%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=7.49-7.27(m,7H),6.95(d,2H),5.09(s,2H),5.05(s,1H),4.10-4.00(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.78-1.60(m,1H),1.52-1.26(m,4H),0.95-0.80(m,2H),0.00(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=3.15分鐘，m/z=421[M+H-H2O]+。步驟2:2-[4-(芐氧基)苯基]雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯在氬氣下在大約0℃下向28.70克（63.466毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例3A/步驟1的化合物在150毫升二氯甲烷中的溶液中首先加入26.50毫升（190.40毫摩爾）三乙胺，然后緩慢加入9.82毫升（126.93毫摩爾）甲磺酰氯，在此過(guò)程中內(nèi)部溫度不超過(guò)5℃。此后在0℃下攪拌另外1.5小時(shí)。此后，該混合物用二氯甲烷稀釋并用水萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，殘留物通過(guò)在1千克硅膠上的快速色譜法提純（洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯95:5）。獲得20.06克（理論值的75%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=7.48-7.28(m,7H),6.97(d,2H),6.30(d,1H),5.11(s,2H),4.15-4.06(m,2H),3.43(br.s,1H),3.06(br.s,1H),1.85-1.71(m,2H),1.17-1.06(m,1H),1.04-0.87(m,3H),0.04(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.61分鐘，m/z=421[M+H]+。步驟3:2-[4-(芐氧基)苯基]-2,3-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯在0℃下向在氬氣下的25.37克（60.314毫摩爾，未校正純度）來(lái)自來(lái)自實(shí)施例3A/步驟2的化合物在150毫升THF中的脫氣溶液中加入在氬氣下的15.90克（135.71毫摩爾）N-甲基嗎啉-N-氧化物（NMO）在42毫升水中的脫氣溶液。然后在攪拌的同時(shí)向這種混合物中緩慢加入116毫升（9.05毫摩爾）2.5%四氧化鋨/叔丁醇溶液。此后在0℃下攪拌另外1小時(shí)。在室溫下攪拌另外16小時(shí)后，該混合物用150毫升乙酸乙酯稀釋并用每次250毫升10%檸檬酸溶液萃取兩次，用每次300毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次并用每次300毫升飽和氯化鈉溶液萃取兩次。有機(jī)相隨后經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。獲得27.51克（理論值的75%；純度75%）標(biāo)題化合物。LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.40分鐘，m/z=437[M+H-H2O]+。步驟4:(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(芐氧基)苯甲?；鵠-5-甲酰基環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）方法A:在氬氣下在-15℃的浴溫度下，向27.42克（60.31毫摩爾，未校正純度）來(lái)自實(shí)施例3A/步驟3的化合物在170毫升甲醇中的溶液中緩慢加入30.96克（66.34毫摩爾，純度95%）四乙酸鉛。該混合物在-15℃下攪拌1小時(shí)。在加熱至室溫后，該混合物經(jīng)C鹽過(guò)濾，過(guò)濾殘留物用每次50毫升甲醇后洗滌三次。將濾液濃縮并將殘留物置于500毫升二氯甲烷和500毫升水中，不發(fā)生相分離。此后，該混合物經(jīng)硅膠過(guò)濾并用二氯甲烷后洗滌硅膠。在相分離后，水相再次用150毫升二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。獲得27.1克（理論值的86%；純度87%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=9.72(d,1H),8.02(d,2H),7.53-7.34(m,5H),7.18(d,2H),5.25(s,2H),4.17(q,1H),4.09(dd,2H),3.74(t,1H),3.23-3.14(m,1H),2.24-2.13(m,1H),2.08-1.88(m,2H),1.61-1.49(m,1H),0.87-0.79(m,2H),0.00(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.45分鐘，m/z=425[M+H-28]+。方法B:在0℃下在氬氣下向69.0克（131毫摩爾，大約80%純度）來(lái)自實(shí)施例3A/步驟2的化合物在丙酮/水/THF（3:1:1）混合物中的溶液中首先加入76.87克（656毫摩爾）N-甲基嗎啉-N-氧化物（NMO），然后2.09克（8.20毫摩爾）4%四氧化鋨水溶液。將該混合物在室溫下攪拌3天。然后加入105.26克（492毫摩爾）高碘酸鈉并將該混合物在室溫下繼續(xù)攪拌整夜。在加入乙酸乙酯和10%檸檬酸水溶液后，分離水相并用乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，然后加入硅酸鎂（Fluorisil）。在過(guò)濾后，過(guò)濾殘留物用乙酸乙酯后洗滌。在濃縮濾液后，將由此獲得的殘留物與來(lái)自兩個(gè)類似進(jìn)行的在先實(shí)驗(yàn)的殘留物[來(lái)自實(shí)施例3A/步驟2的化合物的用量:3.0克（7.13毫摩爾）和3.2克（7.61毫摩爾）]合并，并一起借助快速色譜法提純（硅膠，洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯8:2）。由此獲得53克（理論值的58%，將在先實(shí)驗(yàn)計(jì)入考慮，89%純度）標(biāo)題化合物。步驟5:(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(芐氧基)苯甲?；鵠-5-(羥甲基)環(huán)戊烷-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在室溫下向27.0克（59.65毫摩爾，未校正純度）來(lái)自實(shí)施例3A/步驟4的化合物在135毫升乙醇中的溶液中緩慢加入677毫克（17.895毫摩爾）硼氫化鈉，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后向該混合物中加入各400毫升氯化銨溶液和水，并用每次300毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。獲得21.90毫克（理論值的70%；87%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=7.95(d,2H),7.48-7.31(m,5H),7.12(d,2H),5.20(s,2H),4.64(t,1H),4.07-3.98(m,3H),3.53-3.45(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.94(t,1H),2.34-2.23(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.67-1.47(m,2H),0.82-0.75(m,2H),0.00(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.34分鐘，m/z=455[M+H]+。步驟6:(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(芐氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向500毫克（1.10毫摩爾，未校正純度）來(lái)自實(shí)施例3A/步驟5的化合物在6毫升THF中的溶液中加入243毫克（1.65毫摩爾）1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮和1.11克（5.50毫摩爾）三丁基膦。隨后，在0℃下逐滴加入1.50毫升（3.30毫摩爾）40%偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）/甲苯溶液。將該混合物在室溫下攪拌大約1小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋并用每次5毫升水萃取兩次和用飽和氯化鈉溶液萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物通過(guò)制備型HPLC（方法6）提純。獲得334毫克（理論值的52%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=8.44(dd,1H),8.38(d,1H),8.27(td,1H),8.15-8.08(m,3H),7.65-7.48(m,5H),7.29(d,2H),5.37(s,2H),4.74-4.62(m,2H),4.26(q,1H),3.40(t,1H),3.13-3.01(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.77-1.65(m,1H),0.53-0.46(m,2H),0.17(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.51分鐘，m/z=584[M+H]+。實(shí)施例4A(1RS,2RS,5SR)-2-(4-羥基苯甲酰基)-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向270毫克（0.46毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例3A的化合物在12毫升乙酸乙酯中的溶液中加入25毫克（0.024毫摩爾）載鈀活性炭（10%Pd）。此后使用標(biāo)準(zhǔn)壓力氫化42小時(shí)。該混合物隨后經(jīng)硅藻土過(guò)濾，過(guò)濾殘留物用乙酸乙酯后洗滌并濃縮濾液。將由此獲得的殘留物置于少量二氯甲烷中并通過(guò)柱色譜法提純（25克硅膠，洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3）。獲得165毫克（理論值的72%，100%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]=8.37(d,1H),8.16(d,1H),7.98-7.88(m,3H),7.84-7.77(m,1H),6.89(d,2H),6.67(br.s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.88-3.81(m,2H),3.46(t,1H),3.08-2.94(m,1H),2.19-2.04(m,1H),2.01-1.86(m,2H),1.72-1.64(m,部分隱藏,1H),0.63-0.55(m,2H),-0.09(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.23分鐘，m/z=494[M+H]+。實(shí)施例5A(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向164毫克（0.33毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例4A的化合物在3.7毫升乙腈中的溶液中加入92毫克（0.66毫摩爾）碳酸鉀和71毫克（0.40毫摩爾）4-(溴甲基)四氫吡喃，并將該混合物在回流下攪拌20小時(shí)。隨后加入另外36毫克（0.20毫摩爾）4-(溴甲基)四氫吡喃并將該混合物在回流下攪拌另外7小時(shí)。此后，加入另外71毫克（0.40毫摩爾）4-(溴甲基)四氫吡喃和46毫克（0.33毫摩爾）碳酸鉀并將該混合物在回流下攪拌另外17小時(shí)。在冷卻至室溫后，該混合物用30毫升水和30毫升乙酸乙酯稀釋，并在相分離后，水相用30毫升乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物借助制備型HPLC（方法4）提純。合并的含產(chǎn)物的級(jí)分用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7-8，然后濃縮至水相殘留物，其用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘留物在真空中干燥。獲得85毫克（理論值的42%，97%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]=8.37(dd,1H),8.15(d,1H),7.99-7.91(m,3H),7.83-7.76(m,1H),6.91(d,2H),4.77-4.68(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.23-4.13(m,1H),4.03(dd,2H),3.89-3.80(m,4H),3.50-3.39(m,部分隱藏,3H),3.09-2.93(m,1H),2.19-2.03(m,2H),2.01-1.86(m,2H),1.76(dd,2H),1.71-1.62(m,部分隱藏,1H),1.47(qd,2H),0.65-0.53(m,2H),-0.09(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.43分鐘，m/z=592[M+H]+。實(shí)施例6A(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向3.88克（7.47毫摩爾，95%純度）來(lái)自實(shí)施例4A的化合物在41毫升DMF中的溶液中加入1.01克（8.96毫摩爾）叔丁醇鉀。在室溫下攪拌5分鐘后，加入1.73克（8.96毫摩爾）4-(2-溴乙基)四氫-2H-吡喃并將該混合物在浴溫度100℃下攪拌2小時(shí)。在冷卻至室溫后，將水和乙酸乙酯添加到該混合物中。在相分離后，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物借助柱色譜法提純（300克硅膠，洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3）。獲得2.91克（理論值的64%，99%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=8.27(d,1H),8.20(d,1H),8.10(t,1H),7.97-7.89(m,3H),7.03(d,2H),4.57-4.44(m,2H),4.14-4.03(m,3H),3.82(dd,2H),3.63-3.46(m,2H),3.31-3.17(m,部分隱藏,3H),2.97-2.84(m,1H),2.18-2.05(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.80-1.48(m,6H),1.29-1.13(m,3H),0.37-0.26(m,2H),-0.17(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.46分鐘，m/z=606[M+H]+。實(shí)施例7A(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(芐氧基)苯甲?；鵠-5-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向13.88克（30.53毫摩爾，未校正純度）來(lái)自實(shí)施例3A/步驟5的化合物在200毫升甲苯中的溶液中加入7.88克（36.64毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例1A的化合物和9.88克（48.85毫摩爾）三丁基磷烷。隨后，在0℃下逐滴加入13.90毫升（30.53毫摩爾）40%偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液。將該混合物在室溫下攪拌1天，然后濃縮。殘留物借助快速色譜法提純（1千克硅膠，洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1）。獲得9.06克（理論值的44%，98%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=8.52(s,1H),8.47-8.43(m,2H),7.95(d,2H),7.48-7.30(m,5H),7.12(d,2H),5.20(s,2H),4.60-4.50(m,2H),4.10(q,1H),3.65-3.49(m,2H),3.25(t,1H),2.96-2.83(m,1H),2.19-2.07(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.63-1.50(m,1H),0.39-0.22(m,2H),-0.18(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.57分鐘，m/z=652[M+H]+。實(shí)施例8A(1RS,2RS,5SR)-2-(4-羥基苯甲?；?-5-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向9.05克（13.89毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例7A的化合物在100毫升乙酸乙酯和100毫升乙醇的混合物中的溶液中加入1.05克（16.66毫摩爾）甲酸銨和369毫克（0.35毫摩爾）載鈀活性炭（10%Pd）。然后將該混合物在75℃下攪拌1小時(shí)。此后，加入另外105毫克（1.67毫摩爾）甲酸銨，該混合物再次在75℃下攪拌30分鐘。在冷卻至室溫后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾該混合物，過(guò)濾殘留物用乙酸乙酯洗滌和乙醇后洗滌并濃縮濾液。獲得7.86克（理論值的100%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=10.40(br.s,1H),8.52(s,1H),8.47-8.42(m,2H),7.85(d,2H),6.84(d,2H),4.60-4.51(m,2H),4.05(q,1H),3.64-3.48(m,2H),3.23(t,1H),2.96-2.82(m,1H),2.17-2.05(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.62-1.49(m,1H),0.38-0.22(m,2H),-0.18(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.31分鐘，m/z=562[M+H]+。實(shí)施例9A(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向1.07克（1.90毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例8A的化合物在20毫升DMF中的溶液中加入256毫克（2.28毫摩爾）叔丁醇鉀。在室溫下攪拌5分鐘后，加入408毫克（2.28毫摩爾）4-(溴甲基)四氫吡喃，并將該混合物在浴溫度100℃下攪拌2小時(shí)。隨后，加入另外136毫克（0.76毫摩爾）4-(溴甲基)-四氫吡喃并將該混合物在浴溫度100℃下攪拌另外2小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該混合物與來(lái)自兩個(gè)類似進(jìn)行的在先實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)混合物（每種情況下的批次（Absatz）大小為47毫克（0.08毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例8A的化合物）合并。在除去DMF后，將60毫升水和60毫升乙酸乙酯添加到這種合并的混合物中。在相分離后，水相用30毫升乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物置于環(huán)己烷和乙酸乙酯（9:1）的混合物中并借助柱色譜法提純（120克硅膠，洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1）。獲得590毫克（理論值的47%，純度100%）標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]=8.66(s,1H),8.28(d,1H),8.14(dd,1H),7.95(d,2H),6.92(d,2H),4.78-4.62(m,2H),4.21-4.13(m,1H),4.03(dd,2H),3.89-3.81(m,4H),3.50-3.40(m,3H),3.07-2.93(m,1H),2.19-2.03(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.76(dd,2H),1.72-1.61(m,1H),1.47(qd,2H),0.63-0.53(m,2H),-0.09(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.51分鐘，m/z=560[M+H]+。實(shí)施例10A(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向250毫克（0.45毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例8A的化合物在4.5毫升DMF中的溶液中加入60毫克（0.53毫摩爾）叔丁醇鉀。在室溫下攪拌5分鐘后，加入103毫克（0.53毫摩爾）4-(2-溴乙基)四氫-2H-吡喃，并將該混合物在浴溫度100℃下攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將60毫升水和60毫升叔丁基甲基醚添加到反應(yīng)混合物中。在相分離后，水相用30毫升叔丁基甲基醚萃取一次并用每次50毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物置于二氯甲烷并借助柱色譜法提純（25克硅膠，洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3）。獲得138毫克（理論值的46%，純度100%）標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=8.52(s,1H),8.45(s,2H),7.93(d,2H),7.04(d,2H),4.60-4.50(m,2H),4.15-4.07(m,3H),3.82(dd,2H),3.64-3.47(m,2H),3.31-3.18(m,3H),2.97-2.83(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.81-1.49(m,6H),1.29-1.14(m,3H),0.36-0.22(m,2H),-0.18(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.53分鐘，m/z=674[M+H]+。實(shí)施例11A(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-(4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯甲?；?環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下在0℃下向1.00克（1.78毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例8A的化合物在5.0毫升二氯甲烷中的溶液中首先加入0.25毫升（3.12毫摩爾）吡啶，然后緩慢加入0.45毫升（2.67毫摩爾）三氟甲磺酸酐。該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加入二氯甲烷，用水和飽和碳酸氫鈉溶液各洗滌一次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得1.21克（理論值的98%，100%純度）標(biāo)題化合物。LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=3.41分鐘，m/z=694[M+H]+。實(shí)施例12A(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-(4-硫烷基苯甲?；?環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）向800毫克（1.15毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例11A的化合物在10毫升二氧雜環(huán)己烷中的溶液中相繼加入264毫克（1.38毫摩爾）三異丙基硅烷硫醇、298毫克（2.31毫摩爾）N,N-二異丙基乙基胺、26毫克（0.03毫摩爾）三(二亞芐基丙酮)二鈀和33毫克（0.06毫摩爾）4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸（Xantphos）。隨后，將該混合物脫氣，用氬氣吹掃并在回流下攪拌2.5小時(shí)。在冷卻至室溫后，向該混合物中加入乙酸乙酯并用水洗滌一次。在水相用乙酸乙酯萃取一次后，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物借助制備型HPLC（方法4）提純。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并濃縮至小殘留水體積。在這種水相用二氯甲烷萃取兩次后，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，殘留物在真空中干燥。獲得350毫克（理論值的35%，67%純度）標(biāo)題化合物。根據(jù)LC/MS，其中含有25%的相應(yīng)的二硫化物（二聚產(chǎn)物，2,2'-[二硫烷二基雙(苯-4,1-二基羰基)]雙(5-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}環(huán)戊烷甲酸(+/-)-雙[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=8.52(s,1H),8.44(s,2H),7.83(d,2H),7.42(d,2H),6.03(br.s,1H),4.60-4.48(m,2H),4.08(q,1H),3.64-3.48(m,2H),3.23(t,1H),2.97-2.81(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.62-1.48(m,1H),0.37-0.22(m,2H),-0.18(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.44分鐘，m/z=578[M+H]+。實(shí)施例13A(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)硫烷基]苯甲酰基}環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）向200毫克來(lái)自實(shí)施例12A的化合物（0.35毫摩爾，未校正純度，包含大約25%相應(yīng)的二硫化物）在14毫升DMF中的溶液中加入96毫克（0.69毫摩爾）碳酸鉀并將該混合物在室溫下攪拌2分鐘。隨后，加入136毫克（0.76毫摩爾）4-(溴甲基)四氫吡喃和123毫克（1.04毫摩爾）羥基甲亞磺酸鈉并將該混合物在室溫下攪拌另外30分鐘。然后將該混合物濃縮，向殘留物中加入水并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得248毫克（理論值的100%，純度95%）標(biāo)題化合物。LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.50分鐘，m/z=676[M+H]+。實(shí)施例14A(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(芐氧基)苯甲酰基]-5-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向9.60克（20.06毫摩爾，95%純度）來(lái)自實(shí)施例3A/步驟5的化合物在110毫升甲苯中的懸浮液中加入3.88克（24.07毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例2A的化合物。隨后，在0℃下逐滴加入25.1毫升（100.30毫摩爾）三丁基磷烷和27.4毫升（60.18毫摩爾）40%偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，該混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌一次。水相用乙酸乙酯再萃?。╮ückextrahiert）一次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物借助快速色譜法提純（硅膠，洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯85:15→80:20）。獲得6.28克（理論值的51%，98%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=8.12-8.05(m,2H),7.97-7.88(m,3H),7.48-7.27(m,5H),7.12(d,2H),5.20(s,2H),4.56-4.42(m,2H),4.08(q,1H),3.61-3.46(m,2H),3.22(t,1H),2.96-2.83(m,1H),2.55(s,3H),2.17-2.05(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.59-1.47(m,1H),0.38-0.23(m,2H),-0.17(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.49分鐘，m/z=598[M+H]+。實(shí)施例15A(1RS,2RS,5SR)-2-(4-羥基苯甲?；?-5-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向6.25克（10.25毫摩爾，98%純度）來(lái)自實(shí)施例14A的化合物在50毫升乙酸乙酯和50毫升乙醇的混合物中的溶液中加入273毫克（0.26毫摩爾）載鈀活性炭（10%Pd）和969毫克（15.37毫摩爾）甲酸銨。該混合物隨后在70℃下攪拌2小時(shí)。在冷卻至室溫后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾該混合物，過(guò)濾殘留物用乙酸乙酯后洗滌，濃縮濾液，殘留物在真空中干燥。獲得5.20克（理論值的97%，97%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=10.40(br.s,1H),8.12-8.05(m,2H),7.92(dd,1H),7.84(d,2H),6.84(d,2H),4.57-4.42(m,2H),4.03(q,1H),3.62-3.46(m,2H),3.21(t,1H),2.96-2.83(m,1H),2.55(s,3H),2.17-2.04(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.78-1.66(m,1H),1.60-1.48(m,1H),0.39-0.25(m,2H),-0.17(s,9H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.28分鐘，m/z=508[M+H]+。實(shí)施例16A(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向500毫克（0.96毫摩爾，97%純度）來(lái)自實(shí)施例15A的化合物在5.3毫升DMF中的溶液中加入129毫克（1.15毫摩爾）叔丁醇鉀。在室溫下攪拌5分鐘后，加入205毫克（1.15毫摩爾）4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃，并將該混合物在浴溫度100℃下攪拌1小時(shí)。在冷卻并在室溫下靜置整夜后，向該混合物中加入60毫升水和60毫升乙酸乙酯。在相分離后，水相用30毫升乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物借助柱色譜法提純（90克硅膠，洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3）。獲得290毫克（理論值的41%，純度82%）標(biāo)題化合物。LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.43分鐘，m/z=606[M+H]+。實(shí)施例17A(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）在氬氣下向200毫克（0.38毫摩爾，97%純度）來(lái)自實(shí)施例15A的化合物在2.1毫升DMF中的溶液中加入51毫克（0.46毫摩爾）叔丁醇鉀。在室溫下攪拌5分鐘后，加入89毫克（0.46毫摩爾）4-(2-溴乙基)四氫-2H-吡喃，并將該混合物在浴溫度100℃下攪拌2小時(shí)。在冷卻至室溫后，將60毫升水和60毫升乙酸乙酯添加到該混合物中。在相分離后，水相用30毫升乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘留物借助柱色譜法提純（40克硅膠，洗脫劑：環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3）。獲得142毫克（理論值的60%，純度100%）標(biāo)題化合物。LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.46分鐘，m/z=620[M+H]+。實(shí)施例:實(shí)施例1(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸（外消旋物）在0℃下向83毫克（0.14毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例5A的化合物在0.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.25毫升（3.24毫摩爾）三氟乙酸。該混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，然后濃縮。將殘留物置于乙腈中并借助制備型HPLC（方法4）提純。獲得60毫克（理論值的85%，98%純度）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.12(s,1H),8.26(dd,1H),8.20(d,1H),8.08(td,1H),7.99-7.90(m,3H),7.04(d,2H),4.59-4.46(m,2H),4.14-4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.87(dd,2H),3.38-3.32(部分隱藏,2H),3.23(t,1H),2.94-2.81(m,1H),2.17-1.95(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.72-1.61(m,3H),1.57-1.45(m,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.06分鐘，m/z=492[M+H]+。對(duì)映體的分離:將30毫克來(lái)自實(shí)施例1的外消旋化合物在熱作用下溶解在12毫升甲醇/乙腈中并借助在手性相上的制備型SFC分離成對(duì)映體（參見實(shí)施例2和3）[柱:DaicelChiralpakAZ-H,5μm,250mmx20mm；流速:80ml/min；檢測(cè):210nm；注射體積:1.0ml；溫度:40℃；洗脫劑:60%二氧化碳/40%乙醇]。實(shí)施例2(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體1）收率:14毫克；化學(xué)純度=100%；ee值=99%[α]D20=+66.9°,589nm,c=0.27g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.10(br.s,1H),8.26(d,1H),8.20(d,1H),8.11-8.05(m,1H),7.99-7.89(m,3H),7.04(d,2H),4.59-4.46(m,2H),4.14-4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.87(dd,2H),3.32-3.19(m,部分隱藏,3H),2.94-2.80(m,1H),2.18-1.96(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.72-1.61(m,3H),1.58-1.44(m,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.04分鐘，m/z=492[M+H]+。實(shí)施例3(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體2）收率:17毫克；化學(xué)純度=100%；ee值=99%[α]D20=-56.4°,589nm,c=0.28g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.07(br.s,1H),8.26(dd,1H),8.20(d,1H),8.08(td,1H),7.99-7.89(m,3H),7.04(d,2H),4.53(dd,2H),4.14-4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.87(dd,2H),3.34-3.28(m,部分隱藏,2H),3.24(t,1H),2.98-2.81(m,1H),2.17-1.96(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.73-1.60(m,3H),1.57-1.45(m,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.04分鐘，m/z=492[M+H]+。實(shí)施例4(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（外消旋物）在0℃下向2.91克（4.75毫摩爾，純度99%）來(lái)自實(shí)施例6A的化合物在16毫升二氯甲烷中的溶液中加入8.0毫升（104毫摩爾）三氟乙酸并在0℃下攪拌2小時(shí)。隨后，將該混合物濃縮，殘留物在減壓下干燥。在添加少量乙酸乙酯后，獲得固體，將其濾出，用少量乙酸乙酯和戊烷后洗滌一次，并在真空中干燥。由此獲得2.11克（理論值的88%，100%純度）第一批標(biāo)題化合物。濃縮剩余母液，殘留物借助制備型HPLC提純[柱:KinetixC18,5μm,100mmx21.2mm；流速:25ml/min；檢測(cè):210nm；注射體積:0.5ml；溫度:40℃；洗脫劑:44%水/45%乙腈/11%甲酸水溶液，經(jīng)8分鐘等度]。由此獲得52毫克（理論值的2%，100%純度）第二批標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.14(br.s,1H),8.26(d,1H),8.20(d,1H),8.11-8.05(m,1H),7.99-7.90(m,3H),7.04(d,2H),4.58-4.47(m,2H),4.15-4.05(m,3H),3.83(dd,2H),3.34-3.19(m,3H),2.94-2.81(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.75-1.58(m,6H),1.57-1.45(m,1H),1.29-1.14(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.05分鐘，m/z=506[M+H]+。對(duì)映體的分離:將2.00克來(lái)自實(shí)施例4的外消旋化合物部分溶解在20毫升二氧雜環(huán)己烷中，加入180毫升甲醇/乙腈混合物并在熱作用下將該混合物轉(zhuǎn)化成溶液，然后借助在手性相上的制備型SFC分離成對(duì)映體（參見實(shí)施例5和6）[柱:DaicelChiralpakAY-H,5μm,250mmx20mm；流速:80ml/min；檢測(cè):210nm；注射體積:1.2ml；溫度:40℃；洗脫劑:70%二氧化碳/30%乙醇，運(yùn)行時(shí)間16min]。實(shí)施例5(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體1）獲得910毫克（化學(xué)純度=97%,ee值=100%）標(biāo)題化合物，將其置于20毫升乙腈中并再次通過(guò)色譜法后提純[柱:KinetixC18,5μm,100mmx30mm；流速:60ml/min；檢測(cè):210nm；注射體積:1.0ml；溫度:30℃；洗脫劑:45%水/50%乙腈/5%甲酸水溶液，經(jīng)4分鐘等度]。由此以100%化學(xué)純度獲得850毫克標(biāo)題化合物。[α]D20=+71.0°,589nm,c=0.37g/100ml,氯仿1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.13(br.s,1H),8.26(dd,1H),8.20(d,1H),8.08(td,1H),7.98-7.90(m,3H),7.04(d,2H),4.58-4.47(m,2H),4.14-4.05(m,3H),3.83(dd,2H),3.32-3.20(m,部分隱藏,3H),2.88(sext,1H),2.15-2.05(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.76-1.58(m,6H),1.56-1.47(m,1H),1.27-1.16(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘，m/z=506[M+H]+。實(shí)施例6(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體2）收率:903毫克；化學(xué)純度=100%；ee值=100%[α]D20=-70.1°,589nm,c=0.35g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=8.26(d,1H),8.20(d,1H),8.11-8.05(m,1H),7.99-7.90(m,3H),7.04(d,2H),4.59-4.47(m,2H),4.14-4.06(m,3H),3.83(dd,2H),3.32-3.20(m,3H),2.87(sext,1H),2.17-2.04(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.75-1.58(m,6H),1.57-1.45(m,1H),1.29-1.15(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.05分鐘，m/z=506[M+H]+。實(shí)施例7(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸（外消旋物）在0℃下向585毫克（0.89毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例9A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入1.5毫升（19.47毫摩爾）三氟乙酸。將該混合物在0℃下攪拌5.5小時(shí)，然后濃縮。將殘留物置于5毫升乙腈中。沉淀出固體，將其濾出并在真空中干燥。獲得468毫克（理論值的95%，純度100%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.13(s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.38(m,2H),7.96(d,2H),7.04(d,2H),4.57(d,2H),4.15-4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.87(dd,2H),3.38-3.28(隱藏,2H),3.24(t,1H),2.94-2.79(m,1H),2.18-1.87(m,3H),1.73-1.61(m,3H),1.59-1.46(m,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.17分鐘，m/z=660[M+H]+。對(duì)映體的分離:將465毫克來(lái)自實(shí)施例7的外消旋化合物溶解在15毫升DMSO和30毫升乙醇中并借助在手性相上的制備型SFC分離成對(duì)映體（參見實(shí)施例8和9）[柱:DaicelChiralpakAY,20μm,250mmx30mm；流速:175ml/min；檢測(cè):210nm；注射體積:1.3ml；溫度:38℃；洗脫劑:75%二氧化碳/25%乙醇，運(yùn)行時(shí)間16.5min]。實(shí)施例8(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體1）收率:239毫克；化學(xué)純度=100%；ee值=100%[α]D20=+80.2°,589nm,c=0.31g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.13(br.s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.38(m,2H),7.96(d,2H),7.04(d,2H),4.57(d,2H),4.15-4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.87(dd,2H),3.37-3.28(隱藏,2H),3.24(t,1H),2.94-2.80(m,1H),2.17-1.88(m,3H),1.72-1.61(m,3H),1.58-1.46(m,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.17分鐘，m/z=660[M+H]+。實(shí)施例9(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體2）收率:228毫克；ee值=100%[α]D20=-88.9°,589nm,c=0.31g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.13(br.s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.37(m,2H),7.96(d,2H),7.04(d,2H),4.57(d,2H),4.14-4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.87(dd,2H),3.37-3.28(隱藏,2H),3.23(t,1H),2.94-2.80(m,1H),2.17-1.87(m,3H),1.73-1.61(m,3H),1.58-1.46(m,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.17分鐘，m/z=660[M+H]+。實(shí)施例10(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（外消旋物）在0℃下向135毫克（0.20毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例10A的化合物在0.7毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.35毫升（4.54毫摩爾）三氟乙酸。將該混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，然后濃縮。將殘留物置于2毫升乙腈中并借助制備型HPLC（方法5）提純。獲得91毫克（理論值的80%，純度100%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.13(s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.38(m,2H),7.96(d,2H),7.04(d,2H),4.57(d,2H),4.14-4.05(m,3H),3.83(dd,2H),3.32-3.20(m,3H),2.93-2.81(m,1H),2.17-2.03(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.76-1.45(m,7H),1.29-1.14(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.21分鐘，m/z=574[M+H]+。對(duì)映體的分離:將83毫克來(lái)自實(shí)施例10的外消旋化合物溶解在2毫升乙醇中并借助在手性相上的制備型HPLC分離成對(duì)映體（參見實(shí)施例11和12）[柱:DaicelChiralpakAY-H,5μm,250mmx20mm；流速:15ml/min；檢測(cè):220nm；注射體積:1ml；溫度:45℃；洗脫劑:t=0-15min25%異己烷/75%乙醇+0.2%乙酸]。實(shí)施例11(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體1）收率:38毫克；ee值=100%[α]D20=+70.7°,589nm,c=0.10g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.13(s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.38(m,2H),7.96(d,2H),7.04(d,2H),4.57(d,2H),4.14-4.06(m,3H),3.83(dd,2H),3.32-3.20(m,3H),2.91-2.83(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.75-1.58(m,6H),1.57-1.47(m,1H),1.29-1.15(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.22分鐘，m/z=574[M+H]+。實(shí)施例12(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體2）收率:45毫克；ee值=100%[α]D20=-77.1°,589nm,c=0.37g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.13(s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.38(m,2H),7.96(d,2H),7.04(d,2H),4.57(d,2H),4.15-4.05(m,3H),3.83(dd,2H),3.32-3.20(m,3H),2.93-2.81(m,1H),2.17-2.04(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.74-1.58(m,6H),1.58-1.47(m,1H),1.29-1.15(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.22分鐘，m/z=574[M+H]+。實(shí)施例13(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)硫烷基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（外消旋物）在0℃下向249毫克（0.35毫摩爾，純度95%）來(lái)自實(shí)施例13A的化合物在3.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入1.75毫升三氟乙酸。該混合物首先在0℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。殘留物借助制備型HPLC（方法4）提純。獲得163毫克（理論值的81%，純度100%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.16(br.s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.37(m,2H),7.90(d,2H),7.41(d,2H),4.62-4.52(m,2H),4.15-4.06(m,1H),3.83(dd,2H),3.30-3.19(m,3H),3.02(d,2H),2.94-2.81(m,1H),2.20-2.04(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.84-1.61(m,4H),1.60-1.45(m,1H),1.35-1.17(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.20分鐘，m/z=576[M+H]+。對(duì)映體的分離:將150毫克來(lái)自實(shí)施例13的外消旋化合物溶解在3毫升乙腈/乙醇中并借助在手性相上的制備型HPLC分離成對(duì)映體（參見實(shí)施例14和15）[柱:DaicelChiralpakAS-H,5μm,250mmx4.6mm；流速:20ml/min；檢測(cè):230nm；注射體積:0.06ml；溫度:25℃；洗脫劑:t=0-16min20%乙醇/76%乙腈/4%5%乙酸/乙腈溶液]。實(shí)施例14(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)硫烷基]苯甲酰基}環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體1）收率:59毫克；化學(xué)純度=100%；ee值=100%[α]D20=-85.6°,589nm,c=0.39g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.15(br.s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.37(m,2H),7.90(d,2H),7.41(d,2H),4.63-4.51(m,2H),4.16-4.03(m,1H),3.83(dd,2H),3.29-3.19(m,3H),3.02(d,2H),2.94-2.81(m,1H),2.18-2.05(m,1H),2.02-1.86(m,1H),1.83-1.61(m,3H),1.59-1.44(m,1H),1.36-1.19(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.21分鐘，m/z=576[M+H]+。實(shí)施例15(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-{[4-氧代-6-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]甲基}-5-{4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)硫烷基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體2）收率:61毫克；化學(xué)純度=100%；ee值=99%[α]D20=+53.1°,589nm,c=0.16g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.14(br.s,1H),8.51(s,1H),8.46-8.37(m,2H),7.90(d,2H),7.41(d,2H),4.63-4.50(m,2H),4.16-4.05(m,1H),3.83(dd,2H),3.29-3.17(m,3H),3.02(d,2H),2.94-2.77(m,1H),2.18-2.04(m,1H),2.02-1.86(m,1H),1.83-1.62(m,3H),1.60-1.45(m,1H),1.35-1.20(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.21分鐘，m/z=576[M+H]+。實(shí)施例16(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸（外消旋物）在0℃下向290毫克（0.39毫摩爾，純度82%）來(lái)自實(shí)施例16A的化合物在1.3毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.7毫升（8.65毫摩爾）三氟乙酸。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。殘留物借助制備型HPLC（方法4）提純。獲得153毫克（理論值的77%，純度100%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.12(br.s,1H),8.12-8.04(m,2H),7.96(d,2H),7.90(dd,1H),7.04(d,2H),4.51(d,2H),4.13-4.04(m,1H),3.93(d,2H),3.88(dd,2H),3.37-3.28(m,2H),3.23(t,1H),2.93-2.80(m,1H),2.55(s,3H),2.16-1.95(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.71-1.61(m,3H),1.50(dd,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.06分鐘，m/z=506[M+H]+。對(duì)映體的分離:將144毫克來(lái)自實(shí)施例16的外消旋化合物溶解在11毫升乙醇中并借助在手性相上的制備型SFC分離成對(duì)映體（參見實(shí)施例17和18）[柱:PhenomenexAmyloseII,5μm,250mmx20mm；流速:100ml/min；檢測(cè):210nm；注射體積:0.40ml；溫度:40℃；洗脫劑:65%二氧化碳/35%乙醇，運(yùn)行時(shí)間15min]。實(shí)施例17(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰基]環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體1）收率:63毫克；化學(xué)純度=94%；ee值=100%[α]D20=+68.4°,589nm,c=0.39g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.12(br.s,1H),8.11-8.04(m,2H),7.96(d,2H),7.90(dd,1H),7.04(d,2H),4.51(d,2H),4.14-4.04(m,1H),3.93(d,2H),3.87(dd,2H),3.37-3.28(部分隱藏,2H),3.23(t,1H),2.92-2.80(m,1H),2.55(s,3H),2.16-1.94(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.67(d,3H),1.56-1.44(m,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘，m/z=506[M+H]+。實(shí)施例18(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲?；鵠環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體2）收率:63毫克；化學(xué)純度=100%；ee值=100%[α]D20=-63.7°,589nm,c=0.37g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.12(br.s,1H),8.12-8.04(m,2H),7.96(d,2H),7.90(dd,1H),7.04(d,2H),4.51(d,2H),4.14-4.04(m,1H),3.93(d,2H),3.87(dd,2H),3.37-3.28(部分隱藏,2H),3.22(t,1H),2.93-2.79(m,1H),2.55(s,3H),2.16-1.96(m,2H),1.94-1.81(m,1H),1.72-1.60(m,3H),1.56-1.43(m,1H),1.33(qd,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘，m/z=506[M+H]+。實(shí)施例19(+/-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}環(huán)戊烷甲酸（外消旋物）在0℃下向142毫克（0.23毫摩爾）來(lái)自實(shí)施例17A的化合物在0.8毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.4毫升（5.03毫摩爾）三氟乙酸。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。殘留物借助制備型HPLC（方法6）提純。獲得84毫克（理論值的71%，純度100%）標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.12(br.s,1H),8.11-8.04(m,2H),7.96(d,2H),7.90(dd,1H),7.04(d,2H),4.51(d,2H),4.15-4.05(m,3H),3.83(dd,2H),3.32-3.20(m,3H),2.93-2.80(m,1H),2.55(s,3H),2.16-2.04(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.76-1.57(m,6H),1.57-1.44(m,1H),1.30-1.12(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.14分鐘，m/z=520[M+H]+。對(duì)映體的分離:將69毫克來(lái)自實(shí)施例19的外消旋化合物溶解在10毫升乙醇/乙腈中并借助在手性相上的制備型SFC分離成對(duì)映體（參見實(shí)施例20和21）[柱:PhenomenexAmyloseII,5μm,250mmx20mm；流速:100ml/min；檢測(cè):210nm；注射體積:0.40ml；溫度:40℃；洗脫劑:70%二氧化碳/30%乙醇，運(yùn)行時(shí)間18min]。實(shí)施例20(+)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體1）收率:22毫克；化學(xué)純度=100%；ee值=100%[α]D20=+50.6°,589nm,c=0.32g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.10(br.s,1H),8.12-8.04(m,2H),7.96(d,2H),7.90(d,1H),7.04(d,2H),4.51(d,2H),4.16-4.04(m,3H),3.83(dd,2H),3.32-3.19(m,部分隱藏,3H),2.93-2.79(m,1H),2.55(s,3H),2.17-2.04(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.76-1.58(m,6H),1.56-1.44(m,1H),1.29-1.11(m,2H).LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.10分鐘，m/z=520[M+H]+。實(shí)施例21(-)-(1RS,2SR,5RS)-2-[(6-甲基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]-5-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲?；鶀環(huán)戊烷甲酸（對(duì)映體2）收率:20毫克；化學(xué)純度=95%；ee值=100%[α]D20=-50.6°,589nm,c=0.31g/100ml,氯仿1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=12.10(br.s,1H),8.11-8.04(m,2H),7.96(d,2H),7.90(dd,1H),7.04(d,2H),4.51(d,2H),4.15-4.04(m,3H),3.83(dd,2H),3.32-3.19(m,部分隱藏,3H),2.93-2.79(m,1H),2.55(s,3H),2.16-2.04(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.74-1.57(m,6H),1.56-1.44(m,1H),1.29-1.14(m,2H)。B.藥理效力的評(píng)估可以通過(guò)如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的體外和體內(nèi)研究證實(shí)本發(fā)明的化合物的藥理活性。下列應(yīng)用實(shí)施例描述了本發(fā)明的化合物的生物作用，但不將本發(fā)明限于這些實(shí)施例。縮寫和首字母縮略詞:APMA4-氨基苯基乙酸汞Brij?-35聚氧乙烯十二烷基醚BSA牛血清白蛋白CYP細(xì)胞色素P450Dap(或Dpa)l-2,3-二氨基丙酸（β-氨基-l-丙氨酸）DMSO二甲亞砜Dnp2,4-二硝基苯基EDTA乙二胺四乙酸HEPES2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸HME人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶IC抑制濃度Mca(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；鵐MP基質(zhì)金屬肽酶MTP微量滴定板NADP+煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（氧化形式）NADPH煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（還原形式）Nval正纈氨酸PBS磷酸鹽緩沖的鹽溶液PEG聚乙二醇Tris三(羥甲基)氨基甲烷v/v（溶液的）體積/體積比w/w（溶液的）重量/重量比。B-1.體外HME抑制試驗(yàn)在體外抑制試驗(yàn)中確定本發(fā)明的化合物對(duì)HME（MMP-12）的活性強(qiáng)度。合適肽底物的HME介導(dǎo)的酰胺分解裂解在此導(dǎo)致熒光增強(qiáng)。熒光的信號(hào)強(qiáng)度與酶活性成正比。作為IC50值給出抑制一半的酶（50%熒光信號(hào)強(qiáng)度）時(shí)受試化合物的活性濃度。標(biāo)準(zhǔn)體外HME抑制試驗(yàn):在384孔微量滴定板中，在總共41微升試驗(yàn)體積的試驗(yàn)緩沖液（0.1MHEPESpH7.4,0.15MNaCl,0.03MCaCl2,0.004mMZnCl2,0.02MEDTA,0.005%Brij?）中，酶（0.5nMHME；R&DSystems,917-MP，根據(jù)制造商指示的自催化活化）和分子內(nèi)猝滅的底物[5μMMca-Pro-Leu-Gly-Leu-Glu-Glu-Ala-Dap(Dnp)-NH2；Bachem,M-2670]在存在和不存在受試物質(zhì)（作為在DMSO中的溶液）的情況下在37℃下培養(yǎng)2小時(shí)。測(cè)量試驗(yàn)批次的熒光強(qiáng)度（激發(fā)323nm，發(fā)射393nm）。通過(guò)對(duì)照活性物質(zhì)濃度繪制熒光強(qiáng)度來(lái)確定IC50值。高靈敏度體外HME抑制試驗(yàn):如果在上述標(biāo)準(zhǔn)HME抑制試驗(yàn)中在強(qiáng)效受試物質(zhì)的情況下產(chǎn)生亞納摩爾的IC值，使用改良試驗(yàn)進(jìn)行它們的更精確測(cè)定。在此，使用低十倍的酶濃度（最終濃度例如0.05nM），以實(shí)現(xiàn)該試驗(yàn)的提高的靈敏度。相應(yīng)地選擇更長(zhǎng)的試驗(yàn)培養(yǎng)時(shí)間（例如16小時(shí)）。在反應(yīng)緩沖液中在血清白蛋白存在下的體外HME抑制試驗(yàn):這一試驗(yàn)相當(dāng)于上述標(biāo)準(zhǔn)HME抑制試驗(yàn)，但使用改良反應(yīng)緩沖液。這種反應(yīng)緩沖液另外包含2%最終濃度(w/w)的牛血清白蛋白（BSA，無(wú)脂肪酸，A6003,Sigma-Aldrich），這相當(dāng)于生理血清白蛋白含量的大約一半。這一改良試驗(yàn)中的酶濃度略微提高（例如0.75nM），培養(yǎng)時(shí)間也略微提高（例如3小時(shí)）。下表1A對(duì)于本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例顯示來(lái)自標(biāo)準(zhǔn)或高靈敏度HME抑制試驗(yàn)的IC50值（在一些情況下作為來(lái)自多個(gè)獨(dú)立的單個(gè)測(cè)定的平均值并四舍五入至兩個(gè)有效位數(shù)）：表1A:人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶（HME/hMMP-12）的抑制在下表1B中，對(duì)于本發(fā)明的代表性實(shí)施例，比較在不存在（參見表1A中的數(shù)據(jù)）和存在血清白蛋白的情況下來(lái)自HME抑制試驗(yàn)的IC50值（在一些情況下作為來(lái)自多個(gè)獨(dú)立的單個(gè)測(cè)量的平均值，四舍五入至兩個(gè)有效位數(shù)）：表1B:在不存在(-)或存在(+)血清白蛋白(BSA)下的人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶（HME/hMMP-12）的抑制在比較表1B中所示的數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物甚至在血清白蛋白存在下也仍具有對(duì)HME的高抑制效力（通常在納摩爾范圍內(nèi)）。這表明本發(fā)明的化合物與血漿成分的非特異性相互作用較不顯著，由此可預(yù)計(jì)到這些化合物在血液中的升高的“游離部分”，這對(duì)體內(nèi)效力應(yīng)具有有利作用。B-2.體外MMP抑制試驗(yàn)同樣在體外抑制試驗(yàn)中確定本發(fā)明的化合物對(duì)其它MMPs的活性強(qiáng)度（和因此它們的選擇性）。合適肽底物的MMP介導(dǎo)的酰胺分解裂解在此也導(dǎo)致熒光增強(qiáng)。熒光的信號(hào)強(qiáng)度與酶活性成正比。作為IC50值給出抑制一半的酶（50%熒光信號(hào)強(qiáng)度）時(shí)受試化合物的活性濃度。a)人MMPs:體外MMP-1抑制試驗(yàn):重組MMP-1(R&DSystems,901-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如2nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-1反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-2抑制試驗(yàn):重組MMP-2(R&DSystems,902-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如2nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-2反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-3抑制試驗(yàn):重組MMP-3(R&DSystems,513-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如2nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-002）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-3反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-7抑制試驗(yàn):重組MMP-7(R&DSystems,907-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.5nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-7反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-8抑制試驗(yàn):重組MMP-8(R&DSystems,908-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.5nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-8反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-9抑制試驗(yàn):重組MMP-9(R&DSystems,911-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-9反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-10抑制試驗(yàn):重組MMP-10(R&DSystems,910-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如2nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-002）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-10反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-13抑制試驗(yàn):重組MMP-13(R&DSystems,511-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-13反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-14抑制試驗(yàn):重組MMP-14(R&DSystems,918-MP)根據(jù)制造商的指示使用通過(guò)重組弗林蛋白酶(R&DSystems,1503-SE)而酶法活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.5nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-010）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-14反應(yīng)的進(jìn)程。體外MMP-16抑制試驗(yàn):重組MMP-16(R&DSystems,1785-MP)根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用重組弗林蛋白酶(R&DSystems,1503-SE)而酶法活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-010）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-16反應(yīng)的進(jìn)程。下表2A和2B對(duì)于本發(fā)明的代表性實(shí)施例顯示來(lái)自這些試驗(yàn)的關(guān)于人MMPs抑制的IC50值（在一些情況下作為來(lái)自多個(gè)獨(dú)立的單個(gè)測(cè)定的平均值并四舍五入至兩個(gè)有效位數(shù)）：表2A:人MMPs的抑制表2B:人MMPs的抑制在比較表1A和2A/2B中所示的抑制數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，一般而言本發(fā)明的化合物，特別是其較活性的立體異構(gòu)體具有對(duì)HME的極高抑制效力（通常在亞納摩爾范圍內(nèi)）和同時(shí)對(duì)相關(guān)的人MMPs的高至極高的選擇性（通常1至3個(gè)量級(jí)或更高）。b)嚙齒動(dòng)物的MMPs:小鼠的體外MMP-2抑制試驗(yàn):小鼠的重組MMP-2（R&DSystems,924-MP）根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-2反應(yīng)的進(jìn)程。小鼠的體外MMP-3抑制試驗(yàn):小鼠的重組MMP-3（R&DSystems,548-MP）根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.5nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-002）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-3反應(yīng)的進(jìn)程。小鼠的體外MMP-7抑制試驗(yàn):小鼠的重組MMP-7（R&DSystems,2967-MP）根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.5nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-010）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-7反應(yīng)的進(jìn)程。小鼠的體外MMP-8抑制試驗(yàn):小鼠的重組MMP-8（R&DSystems,2904-MP）根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如2nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-010）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-8反應(yīng)的進(jìn)程。小鼠的體外MMP-9抑制試驗(yàn):小鼠的重組MMP-9（R&DSystems,909-MP）根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-9反應(yīng)的進(jìn)程。小鼠的體外MMP-12抑制試驗(yàn):小鼠的重組MMP-12（R&DSystems,3467-MP）根據(jù)制造商的指示而自催化活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-010）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-12反應(yīng)的進(jìn)程。小鼠的高靈敏度體外MMP-12抑制試驗(yàn):如果在上述小鼠MMP-12抑制試驗(yàn)中在強(qiáng)效受試物質(zhì)的情況下產(chǎn)生亞納摩爾的IC值，使用改良試驗(yàn)進(jìn)行它們的更精確測(cè)定。在此，使用低十倍的酶濃度（最終濃度例如0.1nM），以實(shí)現(xiàn)該試驗(yàn)的提高的靈敏度。相應(yīng)地選擇更長(zhǎng)的試驗(yàn)培養(yǎng)時(shí)間（例如16小時(shí)）。大鼠的體外MMP-2抑制試驗(yàn):大鼠的重組MMP-2（R&DSystems,924-MP）根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如10μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-2反應(yīng)的進(jìn)程。大鼠的體外MMP-8抑制試驗(yàn):大鼠的重組MMP-8（R&DSystems,3245-MP）根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如2nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-010）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-8反應(yīng)的進(jìn)程。大鼠的體外MMP-9抑制試驗(yàn):小鼠的重組MMP-9（R&DSystems,5427-MM）根據(jù)制造商的指示通過(guò)使用APMA而化學(xué)活化。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升活化的酶（最終濃度例如0.1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-9反應(yīng)的進(jìn)程。大鼠的體外MMP-12抑制試驗(yàn):大鼠的MMP-12（UniprotNP_446415.1；構(gòu)成L96-V277）借助大腸桿菌（BL21）中的pDEco7載體用附加的N-末端His-標(biāo)簽和連續(xù)TEV裂解序列表達(dá)。由此重組表達(dá)的蛋白質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)不可溶的蛋白室（所謂的包涵體）。這在分離和在變性條件下劇烈洗滌后溶解（solubilisiert）。為此，將來(lái)自250毫升大腸桿菌培養(yǎng)物的包涵體顆粒成分置于120毫升體積的緩沖液A（50mMTrispH7.4,100mMNaCl,0.03mMZnCl2,10mMCaCl2,8M脲）中。通過(guò)在4-8℃下對(duì)著緩沖液B（50mMTrispH7.4,100mMNaCl,0.03mMZnCl2,10mMCaCl2）滲析各60毫升樣品數(shù)次，使該可溶蛋白質(zhì)復(fù)性。在滲析后，將樣品離心（25000xg）。在上清液中以每250毫升大腸桿菌培養(yǎng)物3.7毫克的收率獲得折疊蛋白質(zhì)。由此獲得的蛋白質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步提純操作或蛋白酶介導(dǎo)的裂解過(guò)程就具有酶活性。將1微升待分析的受試化合物（作為在DMSO中的溶液，合適濃度例如1nM至30μM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反應(yīng)緩沖液（50mMTris/HClpH7.5,10mMCaCl2,150mMNaCl,0.05%Brij?-35）中的24微升MMP-12蛋白質(zhì)（最終濃度例如1nM）中。通過(guò)添加分子內(nèi)猝滅的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最終濃度例如5μM；R&DSystems,ES-001）啟動(dòng)該酶促反應(yīng)，以產(chǎn)生50微升的總試驗(yàn)體積。通過(guò)經(jīng)合適的時(shí)期（例如在32℃的溫度下經(jīng)120分鐘）測(cè)量熒光強(qiáng)度（激發(fā)320nm，發(fā)射410nm）而測(cè)量MMP-12反應(yīng)的進(jìn)程。下表3對(duì)于本發(fā)明的代表性實(shí)施例顯示來(lái)自這些試驗(yàn)的關(guān)于小鼠MMPs抑制的IC50值（在一些情況下作為來(lái)自多個(gè)獨(dú)立的單個(gè)測(cè)定的平均值并四舍五入至兩個(gè)有效位數(shù)）：表3:小鼠MMPs抑制在比較表3中所示的抑制數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，一般而言本發(fā)明的化合物，特別是其較活性的立體異構(gòu)體具有對(duì)小鼠MMP-12的極高抑制效力（通常在納摩爾或甚至亞納摩爾范圍內(nèi)）和同時(shí)對(duì)相關(guān)的鼠MMPs的高選擇性（通常1至2個(gè)量級(jí)）。B-3.肺氣腫的動(dòng)物模型小鼠、大鼠或侖鼠中的彈性蛋白酶誘發(fā)的肺氣腫是肺氣腫的普遍動(dòng)物模型[TheFas/Fas-ligandpathwaydoesnotmediatetheapoptosisinelastase-inducedemphysemainmice,Sawada等人,Exp.LungRes.33,277-288(2007)]。動(dòng)物接受豬胰彈性蛋白酶的經(jīng)口氣管滴注。在滴注豬胰彈性蛋白酶當(dāng)天開始用受試物質(zhì)治療動(dòng)物并持續(xù)3周的時(shí)間。在研究結(jié)束時(shí)，測(cè)定肺順應(yīng)性并進(jìn)行肺泡形態(tài)測(cè)量學(xué)。B-4.二氧化硅誘發(fā)的肺部炎癥的動(dòng)物模型在小鼠、大鼠或倉(cāng)鼠中經(jīng)口氣管給予二氧化硅造成肺部炎癥[Involvementofleukotrienesinthepathogenesisofsilica-inducedpulmonaryfibrosisinmice,Shimbori等人,Exp.LungRes.36,292-301(2010)]。在滴注二氧化硅當(dāng)天用受試物質(zhì)治療動(dòng)物。在24小時(shí)后，進(jìn)行支氣管肺泡灌洗以測(cè)定細(xì)胞含量和生物標(biāo)記。B-5.二氧化硅誘發(fā)的肺纖維化的動(dòng)物模型小鼠、大鼠或倉(cāng)鼠中的二氧化硅誘發(fā)的肺纖維化是肺纖維化的普遍動(dòng)物模型[Involvementofleukotrienesinthepathogenesisofsilica-inducedpulmonaryfibrosisinmice,Shimbori等人,Exp.LungRes.36,292-301(2010)]。動(dòng)物接受二氧化硅的經(jīng)口氣管滴注。在滴注二氧化硅當(dāng)天或治療性地在一周后開始用受試物質(zhì)治療動(dòng)物并持續(xù)6周的時(shí)間。在研究結(jié)束時(shí)，進(jìn)行支氣管肺泡灌洗以測(cè)定細(xì)胞含量和生物標(biāo)記，并進(jìn)行肺纖維化的組織學(xué)評(píng)估。B-6.ATP誘發(fā)的肺部炎癥的動(dòng)物模型在小鼠的氣管內(nèi)給予ATP（三磷酸腺苷）造成肺部炎癥[Acutelunginflammationandventilator-inducedlunginjurycausedbyATPviatheP2Yreceptors:Anexperimentalstudy,Matsuyama等人,Respir.Res.9:79(2008)]。在滴注ATP當(dāng)天用受試物質(zhì)治療動(dòng)物24小時(shí)的時(shí)間（通過(guò)強(qiáng)飼、通過(guò)添加到飼料或飲用水中、使用微量滲透泵、通過(guò)皮下或腹膜內(nèi)注射或通過(guò)吸入）。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，進(jìn)行支氣管肺泡灌洗以測(cè)定細(xì)胞含量和促炎標(biāo)記。B-7.CYP抑制試驗(yàn)在形成CYP特異性代謝產(chǎn)物的標(biāo)準(zhǔn)底物（見下文）存在下使用匯集的人肝微粒體作為酶來(lái)源，研究物質(zhì)抑制人體中的CYP酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的能力。在受試化合物的六種不同濃度[2.8、5.6、8.3、16.7、20（或25）和50μM]下研究抑制作用，與不存在受試化合物的情況下標(biāo)準(zhǔn)底物的CYP特異性代謝產(chǎn)物形成的程度相比較，并計(jì)算相應(yīng)的IC50值。始終共同培養(yǎng)特異性抑制單一的CYP同工型的標(biāo)準(zhǔn)抑制劑，以使不同系列之間的結(jié)果可比較。在工作站（Tecan,Genesis,Crailsheim,德國(guó)）上在受試化合物（作為潛在抑制劑）的各六種不同濃度存在下用人肝微粒體培養(yǎng)非那西丁、雙氯芬酸、甲苯磺丁脲、右美沙芬或咪達(dá)唑侖。標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)混合物包含200微升總體積的1.3mMNADP+、3.3mMMgCl2x6H2O、3.3mM葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（0.4U/ml）和100mM磷酸鹽緩沖液（pH7.4）。優(yōu)選將受試化合物溶解在乙腈中。96孔板在37℃下用匯集的人肝微粒體培養(yǎng)特定時(shí)間。通過(guò)添加100微升包含合適內(nèi)標(biāo)的乙腈終止該反應(yīng)。通過(guò)離心除去沉淀的蛋白質(zhì)，合并上清液并通過(guò)LC-MS/MS分析。B-8.用于測(cè)定代謝穩(wěn)定性的肝細(xì)胞檢測(cè)通過(guò)在低濃度（優(yōu)選低于或大約1μM）和在低細(xì)胞計(jì)數(shù)（優(yōu)選1*106個(gè)細(xì)胞/毫升）下培養(yǎng)化合物以確保實(shí)驗(yàn)中盡可能最大的線性動(dòng)力學(xué)條件，測(cè)定受試化合物對(duì)肝細(xì)胞的代謝穩(wěn)定性。在規(guī)定時(shí)間框架內(nèi)取出來(lái)自培養(yǎng)溶液的七個(gè)樣品進(jìn)行LC-MS分析，以測(cè)定各化合物的半衰期（即降解）。由這種半衰期計(jì)算不同的“清除率”參數(shù)（CL）和“Fmax”值（見下文）。CL和Fmax值是該化合物在肝細(xì)胞中的1期和2期代謝的量度。為了使有機(jī)溶劑對(duì)該培養(yǎng)混合物（Ansatz）中的酶的影響保持盡可能低，通常將其濃度限制為1%（乙腈）或0.1%（DMSO）。對(duì)于所有物種和種族，預(yù)計(jì)1.1*108個(gè)細(xì)胞/克肝的肝中的肝細(xì)胞計(jì)數(shù)。CL參數(shù)僅被視為粗略指導(dǎo)值，其計(jì)算基于顯著延伸到培養(yǎng)時(shí)間外（通常90分鐘）的半衰期。計(jì)算的參數(shù)和它們的含義是：Fmax充分?jǐn)嚢鑋%]口服后的最大可能的生物利用度計(jì)算:(1-CL血液充分?jǐn)嚢?QH)*100CL血液充分?jǐn)嚢鑋L/(h*kg)]計(jì)算出的血液清除率(充分?jǐn)嚢枘Ｐ?計(jì)算:(QH*CL'固有)/(QH+CL'固有)CL'固有[ml/(min*kg)]肝（肝細(xì)胞）代謝化合物的最大能力（假設(shè)肝血流量不限速）計(jì)算:CL'固有,表觀*物種特異性肝細(xì)胞計(jì)數(shù)[1.1*108/克肝]*物種特異性肝重量[g/kg]CL'固有,表觀[ml/(min*mg)]標(biāo)準(zhǔn)化該消除常數(shù)，這是通過(guò)將其除以所用肝細(xì)胞的細(xì)胞計(jì)數(shù)x(x*106/ml)計(jì)算:kel[1/min]/(細(xì)胞計(jì)數(shù)[x*106]/培養(yǎng)體積[ml])(QH=物種特異性肝血流量)。下表4顯示，對(duì)于本發(fā)明的代表性實(shí)施例，在用大鼠肝細(xì)胞培養(yǎng)該化合物后來(lái)自這一檢測(cè)的CL和Fmax值（一些作為來(lái)自兩個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立的單個(gè)測(cè)定的平均值）:表4:用大鼠肝細(xì)胞培養(yǎng)后計(jì)算出的血液清除率和生物利用度實(shí)施例編號(hào)CL血液[L/(h*kg)]Fmax[%]11.0275.720.4489.550.8779.280.2993.1110.392.9150.1696.1200.7781.8B-9.代謝研究為了測(cè)定本發(fā)明的化合物的代謝狀況，用各種動(dòng)物物種（例如大鼠、犬）以及人類來(lái)源的肝微粒體或原發(fā)性新鮮肝細(xì)胞培養(yǎng)它們，以獲得和比較關(guān)于盡可能完整的肝I期和II期代謝和關(guān)于參與該代謝的酶的信息。以大約1-10μM的濃度培養(yǎng)本發(fā)明的化合物。為此，制備具有0.1-1mM濃度的該化合物在乙腈中的儲(chǔ)液，然后以1:100稀釋度吸移到培養(yǎng)混合物中。肝微粒體在37℃下在由1mMNADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸和1單位葡萄糖-6-磷酸脫氫酶構(gòu)成的含和不含NADPH生成體系的50mM磷酸鉀緩沖液pH7.4中培養(yǎng)。原發(fā)性肝細(xì)胞同樣在37℃下在William'sE培養(yǎng)基中的懸浮液中培養(yǎng)。在0-4小時(shí)培養(yǎng)時(shí)間后，用乙腈（最終濃度大約30%）終止該培養(yǎng)混合物，并在大約15000xg下離心出蛋白質(zhì)。由此終止的樣品直接分析或儲(chǔ)存在-20℃直至分析。通過(guò)在紫外線和質(zhì)譜檢測(cè)下的高效液相色譜法（HPLC-UV-MS/MS）進(jìn)行分析。為此，培養(yǎng)樣品的上清液用合適C18反相柱和由乙腈和10mM甲酸銨水溶液或0.05%甲酸水溶液構(gòu)成的可變洗脫劑混合物進(jìn)行色譜分離。與質(zhì)譜數(shù)據(jù)聯(lián)合的UV色譜圖用于代謝產(chǎn)物的識(shí)別、結(jié)構(gòu)解析和定量估測(cè)以及用于本發(fā)明的化合物在培養(yǎng)混合物中的代謝降低的定量測(cè)定。B-10.體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究將待檢查的物質(zhì)以溶液形式（例如在少量添加DMSO的相應(yīng)血漿中或在PEG/乙醇/水混合物中）靜脈給藥于大鼠、小鼠，并以溶液（例如在Solutol/乙醇/水或PEG/乙醇/水混合物中）或混懸劑（例如在纖基乙酸鈉中）形式在每種情況下經(jīng)管飼口服給藥。在物質(zhì)給藥后，在固定時(shí)間點(diǎn)從動(dòng)物中采血。將其肝素化，然后通過(guò)離心從中獲得血漿。通過(guò)LC/MS-MS分析量化血漿中的該受試物質(zhì)。從由此測(cè)定的血漿濃度/時(shí)間曲線上，使用內(nèi)標(biāo)和借助核準(zhǔn)的計(jì)算機(jī)程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如AUC（該濃度/時(shí)間曲線下的面積）、Cmax（最大血漿濃度）、t1/2（半衰期）、VSS（分布體積）和CL（清除率），以及絕對(duì)和相對(duì)生物利用度F和Frel（i.v./p.o.比較或混懸劑與溶液劑在p.o.給藥后的比較）。B-11.溶解度的測(cè)定試驗(yàn)程序:將受試物質(zhì)溶解在DMSO中。從這種溶液中獲取等分試樣并引入PBS緩沖液pH6.5（DMSO含量:1%）中。將這種溶液/懸浮液在室溫下振搖24小時(shí)。在以114000g超離心30分鐘后，取出上清液，用乙腈/水8:2稀釋并通過(guò)LC-MSMS分析。借助受試化合物在DMSO中的五點(diǎn)校準(zhǔn)曲線實(shí)施量化。用于LC-MSMS量化的儀器:ABSciexTRIPLEQUAD4500；Agilent1260，具有主泵（G1312BInfinity）、脫氣器（G4225AInfinity）、柱恒溫器（G1316CInfinity）；CTCAnalyticsPAL注射系統(tǒng)THC-xt。HPLC方法:洗脫劑A:0.5毫升甲酸/升水，洗脫劑B:0.5毫升甲酸/升乙腈；梯度:0min90%A→0.5min5%A→0.84min5%A→0.85min90%A→1.22min90%A；流速:2.5ml/min；注射體積:15μl；柱:WatersOASISHLB,2.1x20mm,25μ；柱溫度:30℃；分流器（在MS之前）:1:20。MS方法:用于優(yōu)化的流動(dòng)注射分析(FIA)，用于量化的多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)；洗脫劑A:0.5毫升甲酸/升水，洗脫劑B:0.5毫升甲酸/升乙腈；流速:0.25ml/min；注射體積:15μl；柱:不銹鋼毛細(xì)管；毛細(xì)管溫度:25℃。下表5顯示由此在PBS緩沖液pH6.5中對(duì)代表性實(shí)施例測(cè)定的溶解度值:表5:在PBS緩沖液pH6.5中的溶解度實(shí)施例編號(hào)溶解度[毫克/升]152.2451.45338.16354.984.51033.411210122401480151001725018330191720425.2C.藥物組合物的實(shí)施例本發(fā)明的化合物可以如下轉(zhuǎn)化成藥物制品：片劑:組成:100毫克本發(fā)明的化合物、50毫克乳糖（一水合物）、50毫克玉米淀粉（天然）、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮（PVP25）（BASF,Ludwigshafen,德國(guó)）和2毫克硬脂酸鎂。片劑重量212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。制造:本發(fā)明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5%PVP水溶液（質(zhì)量/質(zhì)量）造粒。將顆粒在干燥后與硬脂酸鎂混合5分鐘。在常規(guī)壓片機(jī)中壓制這種混合物（關(guān)于片劑樣式，見上文）。用于壓制的指導(dǎo)值是15kN的壓縮力?？煽诜幕鞈覄?組成:1000毫克本發(fā)明的化合物、1000毫克乙醇（96%）、400毫克Rhodigel?（來(lái)自FMC,Pennsylvania,USA的黃原膠）和99克水。10毫升口服混懸劑相當(dāng)于單劑100毫克本發(fā)明的化合物。制造:將Rhodigel懸浮在乙醇中；將本發(fā)明的化合物添加到該懸浮液中。在攪拌的同時(shí)加入水。攪拌大約6小時(shí)，直至Rhodigel溶脹完成?？煽诜娜芤簞?組成:500毫克本發(fā)明的化合物、2.5克聚山梨酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液劑相當(dāng)于單劑100毫克本發(fā)明的化合物。制造:將本發(fā)明的化合物在攪拌下懸浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。繼續(xù)攪拌操作直至本發(fā)明的化合物完全溶解。i.v.溶液劑:將本發(fā)明的化合物以低于飽和溶解度的濃度溶解在生理可接受的溶劑（例如等滲食鹽水溶液、5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液）中。無(wú)菌過(guò)濾該溶液并裝入無(wú)菌和無(wú)熱原的注射容器中。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3