專利名稱：?；被〈某砗檄h(huán)戊烷羧酸衍生物及它們作為藥物的用途的制作方法
酰基氨基取代的稠合環(huán)戊烷羧酸衍生物及它們作為藥物的
用途本發(fā)明涉及式I化合物
R3 R4R20O Y^R21
V^r22 ‘
R50R
R3 R° O其中A、Y、Z、R3至R6、R2°至R22和Rsi具有以下所示的含義，所述式I化合物為有價(jià) 值的藥物活性化合物。具體地，它們?yōu)閮?nèi)皮分化基因受體2 (endothelial differentiation gene receptor, Edg-2, EDG2)抑制劑且可用于治療疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞和心力 衰竭，而內(nèi)皮分化基因受體2通過溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA)來活化且也 稱為L(zhǎng)PA1受體。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、它們的用途及包含它們的藥物組合 物。LPA為一組內(nèi)源性溶血磷脂衍生物(包括例如1-油?；?sn-甘油3_磷酸酯)。 LPA活化內(nèi)皮分化基因受體家族中的G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(GPCR)，其屬于溶血磷脂受體。LPA 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)多種不同細(xì)胞類型具有多種多效生物響應(yīng)，所述響應(yīng)干擾以下過程如細(xì)胞增 殖、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞肥大、再分化、細(xì)胞退縮、細(xì)胞收縮、細(xì)胞遷移、細(xì)胞存活或炎癥。Edg受 體家族，最初被鑒定為孤獨(dú)GPCR家族，目前包含8個(gè)不同成員，這些成員最近根據(jù)它們各自 的配體而稱為L(zhǎng)PA受體或SlP受體(鞘氨醇-1-磷酸受體)。根據(jù)hternational Union of Basic and Clinical Pharmacology(IUPHAR)的命名法，LPA受體Edg-2、Edg_4和Edg_7 目前也稱為 LPA” LPA2 和 LPA3 受體(參見 I. Ishii 等人，Annu. Rev. Biochem. 73(2004)， 321-354)。LPA大部分在細(xì)胞外隔室中經(jīng)由不同途徑主要通過癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子自分泌運(yùn)動(dòng)因 子(autotaxin)來產(chǎn)生，而癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子自分泌運(yùn)動(dòng)因子最近被發(fā)現(xiàn)與溶血磷脂酶D相 同。LPA也可通過涉及磷脂酶水解(PLA1和PLA2)的其它途徑或涉及其它機(jī)理(如從頭磷 脂合成)的其它途徑來產(chǎn)生。盡管LPA與其它磷脂相反在水中是高度溶解的，但在血漿中 其通過不同結(jié)合蛋白如白蛋白和凝溶膠蛋白來運(yùn)輸，所述結(jié)合蛋白對(duì)LPA顯示出高親和力 且LPA可從所述結(jié)合蛋白中釋放。在病理生理?xiàng)l件下，LPA的水平可升高至不希望的量，由 此增加由LPA介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)且導(dǎo)致有害的過程如異常細(xì)胞增殖。阻斷LPA信號(hào)傳導(dǎo)，例 如通過Edg-2抑制劑，這可阻止上述過程。例如在血小板活化和血液凝固過程中和在炎癥位點(diǎn)觀察到LPA的釋放是增加的 (T. Sano 等人，J. Biol. Chem. 277 (2002)，21197-21206)。人急性心肌梗塞(AMI)后，人 LPA 血清水平顯著提高至約6倍較高濃度，且認(rèn)為L(zhǎng)PA參與與AMI相關(guān)的心血管系統(tǒng)病理生理 過程(X. Chen 等人，Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63 (2003)，497-503)。LPA 及其受體 Edg-2 在心肌梗塞后的病理生理過程如心臟重塑中和在心臟肥大和心力衰竭的預(yù)防中的重要性在其它研究中得以證實(shí)(J.Chen等人，J. Cell. Biochem. 103 (2008) ,1718-1731)。顯示在 低密度脂蛋白(LDL)顆粒的輕度氧化中產(chǎn)生LPA且在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核芯中 聚集(W. Siess 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 96 (1999)，6931-6936)。而且，LPA 被鑒定為導(dǎo) 致血小板活化的moxLDL (輕度氧化的低密度脂蛋白)中的重要生物活性組成，且顯示來自 人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的LPA、moxLDL或脂質(zhì)核芯提取物對(duì)血小板活化的作用可被Edg_2/ Edg-7受體抑制劑二辛?；视徒沽姿狨GPP (8 0)廢除，這表明由LPA介導(dǎo)的Edg受體信 號(hào)傳導(dǎo)在血小板聚集中的成因作用和上述LPA受體抑制劑在治療心血管疾病中的有效性 (E. Rother 等人，Circulation 108 (2003)，741-747)。其它研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 LPA在心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、左心室重塑和心力衰 竭的引發(fā)和進(jìn)展中的有害作用。LPA導(dǎo)致對(duì)百日咳毒素敏感的由NFkB(核因子κΒ) 介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞促炎響應(yīng)，包括上調(diào)趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-I(MCP-I)和白細(xì) 胞介素-8(IL8) (A. Palmetshofer 等人，Thromb. Haemost. 82 (1999)，1532-1537)和暴 露內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子如內(nèi)皮細(xì)胞選擇素或細(xì)胞間粘附分子-I(ICAM-I) (H. Lee等人， Am. J. Physiol. 287(2004), C1657-C1666)。涉及Edg_2受體的直接證據(jù)得自最近的研 究，所述研究證明LPA在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，所述氧化應(yīng)激 通過DGPP(8:0)或THG1603即特異性Edg_2受體拮抗劑所致的藥理學(xué)抑制作用來減 弱(U. Kaneyuki 等人，Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292 和 S. Brault 等人， Am. J. Physiol. Regul. Integr· Comp. Physiol. 292(2007)，R1174-R1183)。在血管平滑肌 細(xì)胞中，LPA導(dǎo)致對(duì)百日咳毒素敏感的Ca2+由內(nèi)部貯存的釋放、42kDa促分裂原活化蛋白 激酶(p42MAPK)的活化和細(xì)胞的增殖(S. Seewald 等人，Atherosclerosis 130(1997)， 121-131)。顯示LPA的血管內(nèi)注射誘導(dǎo)新內(nèi)膜的體內(nèi)形成(K. Yoshida等人，Circulation 108 (2003) ,1746-1752)。在分離的成人心肌細(xì)胞上，LPA導(dǎo)致細(xì)胞的肥大和已知與肥 大響應(yīng)相關(guān)的不同激酶的活化(Y.-J. Xu等人，Biochemical Pharmacology 59(2000)， 1163-1171)。對(duì)新生肌細(xì)胞的研究證實(shí)了 LPA在誘導(dǎo)肥大中的作用且顯示了 rho激酶依賴 性途徑的相關(guān)性(R. Hilal-Dandan 等人，J. Mol. Cell. Cardiol. 36 Q004)，481-493)。rho 激酶的相關(guān)性強(qiáng)調(diào)了 Edg-2受體的參與，而Edg-2受體與Edg-7受體相反與Gal2/13蛋白 偶聯(lián)。LPA還削弱人心室和心房心肌樣品的收縮力且減少分離的成年大鼠心室肌細(xì)胞的 由異丙腎上腺素誘導(dǎo)的縮短分?jǐn)?shù)。后一作用在與百日咳毒素一起預(yù)培養(yǎng)后得以恢復(fù)，這 表明由GPCR介導(dǎo)的途徑和由GaiAl介導(dǎo)的途徑的相關(guān)性(B. Cremers等人，J. Mol. Cell. Cardiol. 35 (2003)，71-80)。還發(fā)現(xiàn)LPA導(dǎo)致基質(zhì)產(chǎn)生的提高和心臟成纖維細(xì)胞的增殖 (J. Chen 等人，F(xiàn)EBS Letters 580 (2006)，4737-4745)。影響Edg-2受體信號(hào)傳導(dǎo)的重要性和由LPA介導(dǎo)的作用對(duì)多種疾病的的重要性 通過使用特異性工具化合物或Edg-2受體敲除小鼠的藥理學(xué)方法或通過Edg-2受體的實(shí) 驗(yàn)性沉默來證實(shí)。例如，由LPA活化的Edg受體對(duì)腎病的相關(guān)性通過不同種類的Edg-2/ Edg-7受體抑制劑來證實(shí)。在一種方法中，顯示腎小球膜細(xì)胞的由LPA誘導(dǎo)的增殖響應(yīng)可 通過化合物 DGPP(8:0)來抑制(Y. Xing 等人，Am. J. Physiol. Cell Physiol. 287(2004), F1250-F1257)。在使用Edg-2/Edg_7受體抑制劑VPC12249的另一種方法中，在小鼠腎臟缺 血再灌注的體內(nèi)模型中證實(shí)LPA在腎臟保護(hù)中顯示出雙重作用。盡管顯示Edg-4受體信號(hào) 傳導(dǎo)是有益的，但Edg-2和Edg-7受體信號(hào)傳導(dǎo)加重腎損傷，這很可能是由于白細(xì)胞向腎組織中的提高浸潤(rùn)，因此對(duì)于治療或預(yù)防由缺血/再灌注誘導(dǎo)的急性腎衰竭，Edg-2和Edg-7 受體信號(hào)傳導(dǎo)應(yīng)該被阻斷(M. D. Okusa 等人，Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285(2003)， F565-F574)。在單側(cè)輸尿管阻塞模型中證實(shí)了 Edg-2受體在腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)展中的關(guān) 鍵作用(J. P. Pradere 等人，J. Am. Soc. N 印 hrol. 18 (2007)，3110-3118)。在該模型中，腎損 傷在Edg-2受體敲除小鼠中是減弱的或腎損傷通過用Edg-2/Edg-7受體抑制劑Kil6425進(jìn) 行藥理學(xué)治療來減弱。LPA/Edg-2受體系統(tǒng)在肺纖維化和血管泄漏中的作用最近通過以下 研究結(jié)果來證實(shí)LPA的生物活性含量在特發(fā)性肺纖維化病人的支氣管肺泡流體中是增加 的。與野生型同窩出生者相比，Edg-2受體敲除小鼠受到保護(hù)而沒有出現(xiàn)由博來霉素誘導(dǎo) 的肺損傷和血管泄漏(A. M. Tager 等人，Nat. Med. 14 (2008)，45-54)。最近證實(shí)Edg-2受體直接參與體內(nèi)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展。進(jìn)展當(dāng)用Edg-2/Edg_7受體抑 制劑Kil6425進(jìn)行藥理處置時(shí)被減弱，及在特異性使Edg-2受體沉默后以相同數(shù)量級(jí)被 減弱(A. Boucharaba 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 103 (2006)，9643-9648)。Edg-2 受體的 相關(guān)性也在體外就前列腺癌細(xì)胞的增殖和人結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力而得以顯示(R.Guo 等人，Endocrinology 147 (2006)，4883-4892 和 D. Shida 等人，Cancer Res. 63(2003)， 1706-1711)。由LPA介導(dǎo)的Edg-2受體信號(hào)傳導(dǎo)的相關(guān)性也在神經(jīng)性疼痛的體內(nèi)模型中得以證 實(shí)。LPA的鞘內(nèi)注射模擬了與外周神經(jīng)損傷后觀察到的那些改變相似的行為改變、形態(tài)改變 和生物化學(xué)改變。在Edg-2受體缺乏小鼠中證實(shí)了 Edg-2受體的非冗余功能，所述Edg-2 受體缺乏小鼠在神經(jīng)損傷后沒有出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛的跡象。因此，認(rèn)為Edg-2受體信號(hào)傳導(dǎo) 在引發(fā)神經(jīng)性疼痛中是關(guān)鍵的(M. Inoue等人，Nat. Med. 10 (2004)，712-718)。因此，通過合 適的抑制劑來抑制Edg-2受體和LPA的作用顯然是用于治療各種疾病的潛在方法。顯示出Edg-2抑制活性的某些化合物已被公開。例如，作為在結(jié)構(gòu)上與LPA相關(guān) 的化合物，可提及上述化合物DGPP (8:0)或VPC12249。在WO 02/29001和WO 2005/115150 中描述了包含磷酸酯基、膦酸酯基或羥基的氨基化合物，其具有作為L(zhǎng)PA受體激動(dòng)劑或拮 抗劑的活性。以唑類環(huán)的4位具有氨基甲酸酯基為特征的LPA受體拮抗性唑類化合物參 見EP 1258484。唑類化合物、其它雜環(huán)化合物和其它化合物在調(diào)節(jié)Edg-2、Edg-3、Edg_4和 Edg-7受體中的用途參見WO 03/062392。具有LPA受體拮抗活性尤其是Edg-2拮抗活性且 包含在氨基上具有聯(lián)苯-2-羰基的β -丙氨酸部分或醇基和至少三個(gè)環(huán)基的化合物分別參 見EP 1533294和EP 1695955。然而，仍需要顯示出有利的性質(zhì)且可在治療疾病如上述疾病 和其中LPA信號(hào)傳導(dǎo)和Edg-2受體發(fā)揮作用的其它疾病中使用的其它Edg-2抑制劑。本發(fā) 明通過提供具有下文定義的式I的?；被〈某砗檄h(huán)戊烷羧酸衍生物而滿足該需要。在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物不同的某些酰基氨基取代的稠合環(huán)戊烷羧酸衍生物已 被公開，如R. Lohmar等人，Chem. Ber. 113 (1980)，3706-3715中的化合物2-苯甲?；?基-茚滿-2-羧酸。已在WO 2006/088246 (EP 1849465)中描述了以在茚滿部分的苯環(huán)上 具有芳基或雜芳基取代基為特征且控制GPR34受體功能從而抑制組胺釋放的2-?；?基-茚滿-2-羧酸，在這些2-?；被?茚滿-2-羧酸中包括以下式I化合物，其中式I 中所示的稠合環(huán)戊烷環(huán)與環(huán)A —起為在5位具有4-氯苯基取代基的茚滿環(huán)，基團(tuán)R3至R6 和R2°為氫，基團(tuán)R5°為羥基或乙氧基，且包含基團(tuán)Y、Z、R21和R22的環(huán)狀殘基為4- -甲 基-IH-苯并咪唑-1-基甲基)_苯基，所述殘基也可稱為4- -甲基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基。已在涉及抗腫瘤劑的WO 2006/044975中描述了以下式I化合物，其中式I中 所示的稠合環(huán)戊烷環(huán)與環(huán)A —起為未取代的茚滿環(huán)，基團(tuán)R3至R6和R2°為氫，基團(tuán)R5°為羥 基，且包含基團(tuán)Y、Z、R21和R22的環(huán)狀殘基為6，2，，4，-三氯聯(lián)苯-3-基、6-氯-[1，1，，4，， 1”]三聯(lián)苯-3-基或4-氯-3-(2-苯基乙炔基)-苯基。 本發(fā)明一個(gè)主題為呈其立體異構(gòu)形式中任意一種或立體異構(gòu)形式任意比例混合 物的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué)上可接受的溶劑化 物
權(quán)利要求
1.呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其 生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué)上可接受的溶劑化物
2.權(quán)利要求1所述的呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的任意比例混合物形式 的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué)上可接受的溶劑化物， 其中R3和R5彼此獨(dú)立選自氫、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和苯基。
3.權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué) 上可接受的溶劑化物，其中環(huán)A為環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)或噻吩環(huán)，其中所述環(huán)己烷環(huán)任選被一個(gè) 或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代氟和(C1-C4)-烷基，且所述苯環(huán)、吡啶 環(huán)、噠嗪環(huán)和噻吩環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、R1、 HO-、R1-O-, R1-C (0)-0_、R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-^ R1-C(O)-NH^ R1-C (0)-N (R71)-、R1-S (O)2-NH-, R1-S (0) 2_N (R71)-、R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C (0)-、 H2N-C (0)-、R1-NH-C (0)-、R1-N (R1)-C (0)-、H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-禾口 O2N-；Y選自 S、C (R12) = C (R13)和 C (R15) = N ； Z 為 C(R16)。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué) 上可接受的溶劑化物，其中環(huán)A為苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噻吩環(huán)，所述環(huán)都任選被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自 以下的取代基取代鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-0-；Y選自 S、C (R12) = C (R13)和 C (R15) = N ；Z 為 C(R16)；R3和R5彼此獨(dú)立選自氫和(C1-C4)-烷基； R4和R6為氫；R12、R13、R15和R"5彼此獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-和NC-； R2tl為氫。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué) 上可接受的溶劑化物，其中R21 選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷 基-S (0) m-、H2N-, (C「C4)-烷基-NH-、二( (C「C4)-烷基)N-、(C「C4)-烷基-C (0)-和 NC-； 儼為式II基團(tuán) R24-R23- IIRm為直接鍵或由2、3或4個(gè)鏈成員構(gòu)成的鏈，所述鏈成員中的0或1個(gè)鏈成員為選自以 下的雜鏈成員:N(R25)、0、S、S(0)和S(O)2,且其它鏈成員為相同或不同的基團(tuán)C(R26) (R26)， 其中兩個(gè)相鄰的基團(tuán)C(R26) (R26)可通過雙鍵或叁鍵彼此連接。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué) 上可接受的溶劑化物，其中Rm為3元至7元單環(huán)或7元至10元二環(huán)，所述環(huán)為飽和或不飽和的且包含0、 1或2個(gè)相同或不同的選自以下的雜環(huán)成員N、N(R32)、0、S、S(O)和S(O)2,且所述 環(huán)在環(huán)碳原子上任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、R33、 H0-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N (R33)-, R33-C(O) -NH-, R33-C (0)-N (R71) R33-S (0) 2-NH-、R33-S (0) 2-N (R71) -、H2N-S (0) 2_NH_、R33-NH-S (0) 2_NH_、R33-N (R33) -S (0) 2_NH_、 H2N-S (0) 2-N (R71) -、R33-NH-S (0) 2-N (R71) -,R33-N (R33) -S (0) 2_N (R71) -,HO-C (0) -、R33-O-C (0)-、 H2N-C (0) -、R33-NH-C (0) -、R33-N (R33) -C (0) -、NC-、氧代、苯基和 Het ； 妒2 選自氫、R35、R35-C (0) -、R35-O-C (0)-和苯基。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué) 上可接受的溶劑化物，其中環(huán)A為苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噻吩環(huán)，所述環(huán)都任選被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自 以下的取代基取代鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-0-； Y 選自 S、C (R12) = C (R13)和 C (R15) = N ； Z 為 C(R16)；R3和R5彼此獨(dú)立選自氫和(C1-C4)-烷基； R4和R6為氫；R12、R13、R15和R"5彼此獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-和NC-； R20為氫；R21 選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷 基-S (0) m-、H2N-, (C「C4)-烷基-NH-、二( (C「C4)-烷基)N-、(C「C4)-烷基-C (0)-和 NC-；儼為式II基團(tuán) R24-R23- IIRm為直接鍵或由2、3或4個(gè)鏈成員構(gòu)成的鏈，所述鏈成員中的0或1個(gè)鏈成員為選自以 下的雜鏈成員:N(R25)、0、S、S(0)和S(O)2,且其它鏈成員為相同或不同的基團(tuán)C(R26) (R26)， 其中兩個(gè)相鄰的基團(tuán)C(R26) (R26)可通過雙鍵或叁鍵彼此連接；R24為3元至7元單環(huán)或7元至10元二環(huán)，所述環(huán)為飽和或不飽和的且包含0、1或 2個(gè)相同或不同的選自以下的雜環(huán)成員N、N(R32)、0、S、S(O)和S(O)2,所述環(huán)在環(huán)碳 原子上任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、R33、HO-、R33-O-, R33-S (0)m-、H2N-, R33-NH-, R33-N (R33)-、R33-C(O) -NH-, R33-C (0)-N (R71)-、R33-S(O)2-NH-, R33-S (O)2-N (R71)"> HO-C (0) -、R33-O-C (0) -、H2N-C (0) -、R33-NH-C (0) -、R33-N (R33) -C (0) -、NC-、 氧代、苯基和Het ；妒2 選自氫、R35、R35-C (0) -、R35-O-C (0)-和苯基。
8.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué) 上可接受的溶劑化物，其中環(huán)A為苯環(huán)，其任選被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、 (C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-0-； Y 為 C(R12) = C(R13)； Z 為 C(R16)； R3、R4、R5 和 R6 為氫；R12、R13和R16彼此獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-和NC-； R20為氫；R21 選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷 基-S (0) m-、(C「C4)-烷基-C (0)-和 NC-； 儼為式II基團(tuán) R24-R23- IIRm為直接鍵或由2、3或4個(gè)鏈成員構(gòu)成的鏈，所述鏈成員中的0或1個(gè)鏈成員為選自以 下的雜鏈成員:N(R25)、0、S、S(0)和S(O)2,且其它鏈成員為相同或不同的基團(tuán)C(Rai) (R26)； R24為苯環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、R33、H0-、 R33-O-、R33-S (0)m-、H2N-、R33-NH-、R33-N (R33)-、R33-C (0)-NH-、R33-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R33-O-C (0) -、H2N-C (0) -、R33-NH-C (0) -、R33-N (R33) -C (0)-和 NC-；條件是存在于兩個(gè)基團(tuán)R23和R24中的C、N、0和S原子的總數(shù)為至少5個(gè)； R25選自氧禾口(C1-C4)-烷基；R26，獨(dú)立于各其它基團(tuán)R26，選自氫、氟、(C1-C4)-烷基和H0-，或與鏈中的同一碳原子連 接的兩個(gè)基團(tuán)R26與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)；R33，獨(dú)立于各其它基團(tuán)R33，選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和(C3-C7)-環(huán)烷 基-(C1-C2)-烷基_，其都任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R7°取代； R50 選自 R51-O-和 R52-N (R53)-； R51選自氫和(C1-C4)-烷基；Rk選自氧和(C1-C4)-烷基； R53選自氫和(C1-C4)-烷基； R70 選自 HO-和 R71-O-； R71 為(C1-C4)-烷基；m，獨(dú)立于各其它數(shù)值m，為選自0和2的整數(shù)；環(huán)烷基，獨(dú)立于各其它基團(tuán)環(huán)烷基，且獨(dú)立于環(huán)烷基上的任意其它取代基，任選被一個(gè) 或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代氟和(C1-C4)-烷基；烷基，獨(dú)立于各其它基團(tuán)烷基，且獨(dú)立于烷基上的任意其它取代基，任選被一個(gè)或多個(gè) 氟取代基取代。
9.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的呈其任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué) 上可接受的溶劑化物，所述化合物選自
10.2- [4-甲基硫基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸，2- [4-乙?；?3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸，2- [4-乙基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸，2- [4-乙氧基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸，2- [4-甲氧基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸，2- {4-甲氧基-3- [2- (3-三氟甲基硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚滿-2-羧酸，2- [4-甲氧基-3-(1-間甲苯基-環(huán)丙基甲氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸， 2- {3-[2- (3-氰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚滿-2-羧酸， 5-[4-甲氧基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]_5，6- 二氫-4H-環(huán)戊并[c] 噻吩-5-羧酸，5-[4-甲氧基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]_5，6- 二氫-4H-環(huán)戊并[b] 噻吩-5-羧酸，2- {[5-乙?；?4- (2-間甲苯基-乙氧基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-茚滿-2-羧酸， 2- [3-氟-4-甲氧基-5- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸， 2- [4-甲氧基-3- (2-間甲苯基氧基-乙基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸， 2- [4-甲氧基-3- (3-間甲苯基-丙基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸， 5-氟-2- [4-甲氧基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸， 2-[4-甲氧基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-5，6- 二甲基-茚滿-2-羧酸，2- [4-氰基-3- (2-間甲苯基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸， 2- [4-甲氧基-3- (2-間甲苯基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-茚滿-2-羧酸， 2- {3- [2- (3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酰基氨基}-茚滿-2-羧酸， 2- [4-甲氧基-3- (2-間甲苯基-乙基硫基)-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸， 2- [3- (2-間甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸， 2- {3-[2- (2-氟-5-甲基-苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲?；被鶀-茚滿-2-羧其中式III和IV化合物中的環(huán)A和基團(tuán)Y、Z、R3至R6、R20至R22和R50如式I化合物中 所定義，其它官能團(tuán)可按保護(hù)形式或前體基團(tuán)形式存在，且式IV化合物中的基團(tuán)G為H0-、 (C「C4)-烷基-0-或鹵素。
11.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或 它們中任意一種的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用作藥物。
12.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的至少一種式I化 合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種的生理學(xué)上可接受的溶劑化物和可藥用 載體。
13.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽 或它們中任意一種的生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備用于治療心血管疾病、心力衰竭、 心肌病、心肌梗塞、心肌重塑、血管重塑、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、再狹 窄、血栓形成、血管滲透性疾病、炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腎病、腎乳頭壞死、 腎衰竭、肺部疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、免疫性疾病、變應(yīng)性疾 病、腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、代謝疾病、纖維變性疾病、肺纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、血管周 圍纖維化、腎纖維化、肝纖維化、纖維性皮膚病癥、牛皮癬、疼痛、瘙癢、視網(wǎng)膜缺血/再灌注 損傷、黃斑變性、精神病、神經(jīng)變性疾病、腦神經(jīng)障礙、外周神經(jīng)障礙、內(nèi)分泌障礙、甲狀腺功 能亢進(jìn)、瘢痕形成障礙或傷口愈合障礙或用于心臟保護(hù)或腎臟保護(hù)的藥物中的用途。2-(3-{2-[3-(2_羥基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4_甲氧基-苯甲?；被?_弗 滿-2-羧酸，2- {[6-甲氧基-5- (2-間甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚滿-2-羧酸， 2_[ (3’ -甲基磺?；被?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-茚滿-2-羧酸， 2- [ (3 ’ - 二甲基氨基磺?；被?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-茚滿-2-羧酸， 2- [ (6-甲氧基-3，-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-茚滿-2-羧酸， 2_[ (3’ -氰基甲基-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-茚滿-2-羧酸， 2- [ (3’ -異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-茚滿-2-羧酸， 2_[(3’ -氯-6-甲氧基-2’ -甲基-聯(lián)苯-3-羰基)_氨基]-茚滿-2-羧酸， 2- {[5- (3-氯-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚滿-2-羧酸，和 2- [3- (2，2- 二氟-2-苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲?；被鵠-茚滿-2-羧酸。 10.制備權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的 鹽或它們中任意一種的生理學(xué)上可接受的溶劑化物的方法，所述方法包括使式III化合物 與式IV化合物反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中A、Y、Z、R3至R6、R20至R22和R50具有權(quán)利要求書中所述的含義，所述式I化合物為有價(jià)值的藥物活性化合物。具體地，它們?yōu)閮?nèi)皮分化基因受體2(Edg-2，EDG2)抑制劑且可用于治療疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞和心力衰竭，而內(nèi)皮分化基因受體2通過溶血磷脂酸(LPA)來活化且也稱為L(zhǎng)PA1受體。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、它們的用途和包含它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D333/32GK102083432SQ200980126188
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
發(fā)明者L·C·陳, 哈特穆特·斯特羅貝爾, 沃恩加德·切科蒂斯基, 約瑟夫·珀納斯托弗, 迪特爾·卡德賴特, 阿萊克桑德拉·韋科塞爾, 阿萊納·薩法羅瓦, 馬塞爾·帕特克, 馬賽厄斯·謝弗 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特