本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及4-氯甲苯化合物4-(2-氯乙氧基)氯化芐的一種合成工藝。

技術(shù)背景

4-氯甲苯化合物4-(2-氯乙氧基)氯化芐，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物是用做雌激素受體調(diào)節(jié)劑的側(cè)鏈。雌激素是人體生長、發(fā)育與維護(hù)第二性征的重要調(diào)節(jié)劑，進(jìn)入老年期后，人體內(nèi)雌激素水平減少，表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松癥、雌激素依賴型癌癥(乳腺癌、子宮癌和卵巢癌)、心血管疾病等。臨床常采用雌激素替代療法治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，雖然療效確切，但副作用明顯。

目前，臨床上一般采用雌激素替代療法或者荷爾蒙替代療法來治療絕經(jīng)后綜合癥及與雌激素水平減少有關(guān)的病癥。但是，該療法在緩解癥狀的同事，增加了患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的幾率。荷爾蒙替代療法與孕激素聯(lián)合用藥的方法，雖然可以減少對(duì)子宮的刺激，但是仍有子宮初學(xué)、乳房疼痛等副作用。而月經(jīng)的恢復(fù)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的干擾更降低病人的耐受性。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的出現(xiàn)，在一定程度上減低了雌激素替代療法或者荷爾蒙替代療法帶來的副作用，所謂“選擇性”就是它們?cè)谀承┙M織(骨、肝、心血管系統(tǒng))中表現(xiàn)為激動(dòng)劑，而在另外一些組織(腦、乳腺)中表現(xiàn)為拮抗劑，在子宮中可以是激動(dòng)劑，也可以是拮抗劑。

本發(fā)明涉及的一種4-氯甲苯化合物4-(2-氯乙氧基)氯化芐的制備方法對(duì)于新藥研發(fā)具有重要作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

一種制備4-氯甲苯化合物4-(2-氯乙氧基)氯化芐的方法，其特征是以對(duì)羥基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酯化、縮合、還原、氯化得到目標(biāo)化合物。合成步驟如下：

(1)以對(duì)羥基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化反應(yīng)得到2；

(2)把2與溴乙酸乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到3；

(3)把3與還原劑反應(yīng)得到4；

(4)把4與氯化劑反應(yīng)得到5；

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備對(duì)羥基苯甲酸乙酯所用的催化劑選自對(duì)甲基苯磺酸；所述的縮合反應(yīng)制備乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的堿選自氫氧化鈉；所述的還原反應(yīng)所用的還原劑選自硼氫化鈉；所述的氯化反應(yīng)所用的氯化劑選自氯化亞砜。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備對(duì)羥基苯甲酸乙酯所用的溶劑選自乙醇；所述的縮合反應(yīng)制備乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的還原反應(yīng)所用的的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種的混合物；所述的氯化反應(yīng)所用的溶劑選自甲苯。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備對(duì)羥基苯甲酸乙酯所用的反應(yīng)溫度是室溫；所述的縮合反應(yīng)制備乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯所用的溫度是的回流溫度；所述的還原反應(yīng)所用的溫度是室溫；所述的氯化反應(yīng)所用的溫度是溶劑的回流溫度。

本發(fā)明涉及4-(2-氯乙氧基)氯化芐的合成工藝，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。

下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限 定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

具體實(shí)施例方式

實(shí)施例1

(1)對(duì)羥基苯甲酸乙酯的合成

把25g對(duì)羥基苯甲酸加入到200m無水乙醇中，加入1.2g對(duì)甲基苯磺酸，室溫?cái)嚢柽^夜，減壓濃縮除去乙醇，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，分液、干燥、濃縮即得到27g對(duì)羥基苯甲酸乙酯。

(2)乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯的合成

把20g對(duì)羥基苯甲酸乙酯加入到180ml四氫呋喃中，再加入4.8g氫化鈉，攪拌半小時(shí)，再滴加溴乙酸乙酯，加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，把反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得16.8g乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯。

(3)2–(4–(羥基甲基)苯氧基)乙醇的合成

把15g乙基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯加入到120ml無水乙醇中，再加入5.4g硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入1N鹽酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得10.2g 2–(4–(羥基甲基)苯氧基)乙醇。

(4)4-(2-氯乙氧基)氯化芐的合成

把10g 2–(4–(羥基甲基)苯氧基)乙醇加入到70ml氯化亞砜中，加熱回流4小時(shí)，減壓除去多余的氯化亞砜，剩余物用乙酸乙酯與石油醚重結(jié)晶，得到6.5g 4-(2-氯乙氧基)氯化芐為白色固體。