本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固體形式及其制備方法。
背景技術(shù)：
：可用于消化性潰瘍治療的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶是本領(lǐng)域公知化合物，例如可見于EP0033094和US4,450,164(ScheringCorporation)；還可見于EP0204285和US4,725,601(藤澤藥品工業(yè)株式會社)；還可見于WO98/37080、WO99/55705、WO2003/018582和WO2004/113339(阿斯特拉曾尼卡)。專利申請CN102239167A公開了涉及式Ⅰ的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶，其抑制外源性或內(nèi)源性刺激的胃酸分泌，并可以被用于與胃酸有關(guān)的疾病和胃腸炎性疾病的預(yù)防和治療。該藥物分子的化學(xué)名稱為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸，其結(jié)構(gòu)如下所示：專利申請CN102239167A公開了取代的咪唑并[1,2-a]吡啶和其藥 學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。眾所周知，在晶體領(lǐng)域中，某種化合物是否存在晶體形式、存在多少種晶體形式以及存在何種晶體形式具有不可預(yù)期性，而同一化合物的不同固體形式可具有本質(zhì)上不同的性質(zhì)。例如，無定形藥物與其結(jié)晶形式在溶解度、熔點、密度等方面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，藥物研發(fā)中需要獲得藥物的多種形式，選擇最適合開發(fā)的形式，是不可忽視的重要研究內(nèi)容之一。本發(fā)明人在研究過程中，發(fā)現(xiàn)5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固體形式，包括以下各項的至少一種：晶型A、晶型B、無定形或它們的混合物。令人驚奇的是，與晶型B相比，晶型A的熱力學(xué)更穩(wěn)定，并且制備方法操作簡單，重復(fù)性好，成本低廉，為未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)提供了重要參考價值。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固體形式，包括無定形和結(jié)晶形式。定義本發(fā)明中使用的“無定形”是指作為非結(jié)晶的分子、原子和/或離子的固體形式。無定形固體不具有確定的X射線衍射圖形。除非另有說明，術(shù)語“包括”與“包括但不限于”具有相同含義。術(shù)語“約”表示所指數(shù)值或范圍的20％以內(nèi)、優(yōu)選10％、更優(yōu)選5％或1％以內(nèi)。術(shù)語“基本與圖一致”表明具有所述圖的特征性元素，包括但不限于特征峰、特征峰的絕對位置、特征峰之間的相對位置和/或強度，以及曲線變化趨勢或弧度等。本發(fā)明的一個目的是提供5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射(XRPD)圖在2θ值為8.3°±0.2°、9.8°±0.2°、11.4°±0.2°、15.4°±0.2°、16.7°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射(XRPD)圖還在2θ值為14.7°±0.2°、21.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、25.6°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射(XRPD)圖具有如表1所示的特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射(XRPD)圖基本與圖1一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特征在于，在加熱至約200℃時，具有約0.54％的重量損失梯度，其熱重分析(TGA)圖基本與圖2一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，其特征在于，在加熱至約216.9℃時開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱(DSC)分析圖基本與圖3一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A，是無水合物。本發(fā)明的第二個目的是提供5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的制備方法，其特征在于，其制備方法包括如下步驟：將5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固體溶解于有機溶劑中，加熱至50℃到75℃，優(yōu)選至60℃到65℃，攪拌12至36小時，優(yōu)選18至22小時，緩慢降溫后過濾得到固體，再放置于鼓風(fēng)干燥箱中，加熱至50℃到55℃，恒定10至15小時，得到晶型A。更進(jìn)一步的，所述的有機溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二氯甲烷、甲苯、正庚烷、N,N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷，優(yōu)選為甲醇、丙酮。本發(fā)明的第三個目的是提供5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射(XRPD)圖在2θ值為7.2°±0.2°、15.5°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射(XRPD)圖還在2θ值為12.7°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、20.9°±0.2°、22.1°±0.2°、22.4°±0.2°、25.2°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射(XRPD)圖具有如表2所示的特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射(XRPD)圖基本與圖4一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特征在于，在加熱至約200℃時，具有約0.85％的重量損失梯度，其熱重分析(TGA)圖基本與圖5一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，其特征在于，在加熱至約211.2℃時開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱(DSC)分析圖基本與圖6一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型B，是無水合物。本發(fā)明的第四個目的是提供5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的制備 方法，其特征在于，其制備方法包括如下步驟：將5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的固體溶解于正溶劑中，攪拌的同時將其快速加入到反溶劑中，通過過濾收集析出的固體，或在10℃到30℃條件下通過緩慢揮發(fā)而析晶，得到晶型B。更進(jìn)一步的，所述的正溶劑與反溶劑的體積比介于1:15至15:1之間，更優(yōu)選體積比1:2.5至1:5。更進(jìn)一步的，所述的正溶劑包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮。更進(jìn)一步的，所述的反溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、正庚烷、水，優(yōu)選為水。更進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包括5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A、晶型B或其混合物。更進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的晶型A、晶型B或其混合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于預(yù)防和/或治療與胃酸有關(guān)的疾病或胃腸炎性疾病。本發(fā)明提供的晶型A，通過差示掃描量熱(DSC)數(shù)據(jù)分析和室溫混懸競爭試驗，在其熔點以下的任何溫度都比晶型B熱力學(xué)更穩(wěn)定。動態(tài)水分吸附(DVS)試驗表明，晶型A幾乎無引濕性。加速穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，晶型A在80℃條件下密閉保存1天，25℃/60％RH和40℃/75％RH條件下敞口保存1周，均具有良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，有利于藥品的長期貯存放置。本發(fā)明制備方法操作簡單，重復(fù)性好， 有利于工業(yè)化生產(chǎn)中的成本控制，具有極高的經(jīng)濟價值。附圖說明圖1為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的XRPD圖。圖2為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的TGA圖。圖3為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的DSC圖。圖4為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的XRPD圖。圖5為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的TGA圖。圖6為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的DSC圖。圖7為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A和晶型B的DSC對比圖。圖8為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A和晶型B混懸競爭試驗所得固體的XRPD圖。圖9為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的DVS曲線。圖10為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的DVS測試前后的XRPD圖。圖11為5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的穩(wěn)定性樣品的XRPD圖。具體實施方式以下將結(jié)合附圖通過具體實施方式進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理 解的是，以下實施例是說明性的而不旨在用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。下述實施例中，除非另有說明，所述的試驗方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實施；所示的原料、試劑均可通過市售購買的方式獲得。X射線粉末衍射(XRPD)圖在Panalytical(帕納科)EmpyreanX射線粉末衍射儀上采集。所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：X射線反射參數(shù)：Cu，kαKα1()：1.540598Kα2()：1.544426Kα2/Kα1強度比例：0.50電壓：45仟伏特(kV)電流：40毫安培(mA)發(fā)散狹縫：自動掃描模式：連續(xù)掃描范圍(°2θ)：自3.0至40.0度取樣步長(°2θ)：0.013度熱重分析(TGA)圖在TAQ5000差示掃描量熱儀上采集。所述的熱重分析(TGA)的方法參數(shù)如下：樣品盤：鋁盤，敞口溫度范圍/℃：室溫-300℃掃描速率/℃/分鐘：10℃/分鐘保護(hù)氣體：氮氣差示掃描量熱(DSC)分析圖在TAQ200熱重分析儀上采集。所述的差示掃描量熱(DSC)分析的方法參數(shù)如下：樣品盤：鋁盤，壓蓋溫度范圍/℃：室溫-270℃掃描速率/℃/分鐘：10℃/分鐘保護(hù)氣體：氮氣動態(tài)水分吸附(DVS)曲線在SMS(SurfaceMeasurementSystems)的DVSIntrinsic上采集。所述的動態(tài)水分吸附(DVS)的方法參數(shù)如下：溫度：25℃樣品量：10-20mg保護(hù)氣體及流量：氮氣，200mL/分鐘dm/dt：0.002％/min最小dm/dt平衡時間：10分鐘最大平衡時間：180分鐘RH范圍：0％RH-95％RH-0％RHRH梯度：10％(0％RH-90％RH，90％RH-0％RH)，5％(90％RH-95％RH，95％RH-90％RH)液相色譜分析(HPLC)在Agilent1260(DADdetector)高效液相色譜分析儀上采集。所述的液相色譜分析(HPLC)的方法參數(shù)如下：色譜柱：XbridgeShieldRP18150×4.6mm，5μm流動相：A:0.03％TFAinH2O，B:0.03％TFAinacetonitrile運行時間：26.0min流速：1.0mL/min進(jìn)樣體積：5μL檢測波長：UVat220nm，reference500nm柱溫：25℃自動進(jìn)樣溫度：室溫稀釋溶劑：MeOH實施例15-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲 酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的制備：將8.5g的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固體(根據(jù)專利申請CN102239167A提供的方法制備得到)溶解于42.5mL甲醇中，加熱至60℃到65℃，攪拌18至22小時，緩慢降溫后過濾得到固體，再放置于鼓風(fēng)干燥箱中，加熱至50℃到55℃，恒定10至15小時，得到晶型A。本實施例得到的晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)數(shù)據(jù)如表1所示。測得其XRPD圖如圖1所示，TGA圖如圖2所示，DSC圖如圖3所示。表1晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)數(shù)據(jù)2θd間隔相對強度％6.97027412.682052.858.34515710.5954966.879.1695429.644677.419.8120979.0144851.4311.4224507.7469797.7013.9260606.359356.3914.6929606.0291014.8315.4425405.7381050.3216.7192605.30269100.0018.0771104.907337.9518.3889904.8248011.3318.5498104.783335.9319.6524104.5173811.2019.7681304.491208.2720.2054004.394983.8620.4135704.350633.9820.9943904.2315616.0821.1887704.1931812.5021.4947904.134172.6822.3098603.984943.8322.5775003.935045.9622.6750303.921586.3122.9461703.875865.2023.3109603.8160211.2123.5320603.7806717.8924.2469903.670792.4024.8528603.5796916.5224.9675703.5664616.9425.1803703.536808.0325.4621003.4954023.8525.5397903.4936116.4826.2531003.391862.7426.5583103.353562.7327.0352503.295477.5227.7349103.213918.8428.0350303.1801810.0628.1017603.1727812.5228.4212603.137842.1029.0578803.070526.8529.3776203.037833.4729.6592903.009622.3730.2067802.956301.9930.8423702.896812.7431.1261102.871054.3131.4236702.844542.1032.0531002.790102.0632.6524902.740243.1733.8979502.642354.4534.2183602.618341.8334.7210502.581584.50實施例25-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的制備：將100.0mg的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的固體溶解于5.0mLN-甲基吡咯烷酮中，攪拌的同時將其快速加入到25.0mL水中，通過過濾收集析出的固體，水洗并干燥1小時后，得到晶型B。本實施例得到的晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)數(shù)據(jù)如表2所示。測得其XRPD圖如圖4所示，TGA圖如圖5所示，DSC圖如圖6所示。表2晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)數(shù)據(jù)2θd間隔相對強度％7.22020312.24361100.008.00060311.051000.959.7414859.079662.8010.1970308.675043.9511.0529308.005121.8312.6765006.9832611.2113.0211806.799179.6414.4390706.1345410.8015.4650505.7298038.5816.2035605.470283.2916.6921005.3112620.3418.0916704.903412.4518.5690604.778420.9619.2463404.611767.6020.9115204.2481414.7221.2094904.1891354.8421.6931504.096818.2422.1440704.0144014.2522.4160503.9663016.5722.9197803.8802647.3023.4539003.793098.7224.1468703.685786.6025.2236603.5308313.8725.4780103.496156.4826.1806303.403902.6726.5099703.362352.2327.7513403.214705.9428.2887603.154841.4029.0619403.072652.9031.2094102.865951.9333.6840202.660850.9635.1109802.555910.5836.0581602.490911.1238.2893602.350741.31實施例35-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型B的制備：將15.0mg的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的固體溶解于2.0mL二甲基亞砜中，攪拌的同時將其快速加入到5.0mL甲醇中，通 過室溫條件下緩慢揮發(fā)的方法析晶，再放置于空氣中，得到晶型B。實施例45-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸無定形的制備：將15.0mg的5-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固體溶解于0.5mL水和丙酮的混合溶劑體系中(體積比1:1)，得到懸浮液。該懸浮液在室溫和50℃下攪拌約5天，離心收集固體，得到無定形。實施例55-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A與晶型B的差示掃描量熱(DSC)數(shù)據(jù)分析依據(jù)Burger-Ramberger熔化焓規(guī)則，若高熔點晶型具有較低的熔化焓，那么晶型間是互變關(guān)系，否則為單變關(guān)系。分析晶型A和B的DSC數(shù)據(jù)(如圖7所示)，晶型A的熔點(216.9℃)比晶型B(211.2℃)更高，且晶型A的熔化焓值(119.86J/g)大于晶型B(99.19J/g)。因此，晶型A在其熔點以下的任何溫度均比晶型B熱力學(xué)更穩(wěn)定。實施例65-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A與晶型B的混懸競爭試驗在室溫條件下，向晶型A的飽和氯仿溶液中，加入晶型A與B的混合物，所述的溶液與混合物的體積比例介于1:1至1:25之間，混合物中晶型A與B的體積比例介于1:10至10:1之間，更優(yōu)選體積比例1:1?；鞈覕嚢璐蠹s24小時后，離心分離固體測試X射線粉末衍射(XRPD)。XRPD結(jié)果(如圖8所示)顯示得到固體的晶型為晶型A?；鞈腋偁幵囼灲Y(jié)果表明，室溫下晶型A熱力學(xué)更穩(wěn)定，和DSC數(shù)據(jù)分析的結(jié)果吻合。實施例75-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的引濕性評估對晶型A進(jìn)行動態(tài)水分吸附(DVS)測定，測試結(jié)果(如圖9所示)表明，晶型A幾乎無引濕性。XRPD結(jié)果(如圖10所示)顯示，DVS測試前后樣品的XRPD一致，晶型未發(fā)生變化。實施例85-(2-(8-((2,6-二甲基芐基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸晶型A的穩(wěn)定性評估對晶型A進(jìn)行加速穩(wěn)定性研究，將樣品分別保存在80℃條件下1天，25℃/60％RH和40℃/75％RH條件下1周，并對比樣品的晶型變化以及純度，以評估其物理和化學(xué)穩(wěn)定性。實驗結(jié)果如表4所示。表3晶型A加速穩(wěn)定性測試結(jié)果晶型A樣品在80℃條件下保存1天，25℃/60％RH和40℃/75％RH條件下保存1周，化學(xué)純度沒有變化。XRPD結(jié)果(如圖11所示)顯示，加速穩(wěn)定性測試前后樣品的XRPD一致，晶型未發(fā)生變化。從而晶型A樣品在上述條件下均具有良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。有利于藥品的長期貯存放置，并且制備方法操作簡單，重復(fù)性好，有利于工業(yè)化生產(chǎn)中的成本控制，具有極高的經(jīng)濟價值。本文已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，包括其優(yōu)選實施方案。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解本發(fā)明并不局限于此，本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮本 公開的情況下可以對本發(fā)明做出修改和/或改進(jìn)，這些修改和/或改進(jìn)也在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍和精神內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3