本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及吡格列酮雜質(zhì)C的制備方法。
背景技術(shù)：
吡格列酮,化學(xué)名為5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]芐基]-2,4-噻唑烷二酮，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
吡格列酮是由Takeda公司開(kāi)發(fā)的一種具有抗高血脂和抗高血糖作用的噻唑烷二酮類藥物。它屬于胰島素增敏劑，作用機(jī)制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出，是非常重要的一種抗高血糖藥物。
藥物雜質(zhì)與藥品質(zhì)量、安全性及效能密切相關(guān)，雜質(zhì)控制在藥物開(kāi)發(fā)研究中的重要性也越來(lái)越受到重視。由于噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性與高活性，在合成吡格列酮的過(guò)程中不可避免地生成多種雜質(zhì)。吡格列酮雜質(zhì)C，就是歐美藥典的規(guī)定雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：
目前僅有一篇文章(Pharmazie,2007,62,580-584)報(bào)道吡格列酮雜質(zhì)C的制備，包括將吡格列酮與對(duì)甲基苯磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯反應(yīng)得到，反應(yīng)方程式如下式所示：
該文章提供的方法有以下不足：1.該方法使用的原料吡格列酮需要經(jīng)過(guò)多步合成才能得到；2.使用了DMF作為溶劑，但DMF是一種對(duì)環(huán)境不友好的溶劑；3.該反應(yīng)后處理繁瑣，初步得到的產(chǎn)物為油狀物，需要通過(guò)多次精制才能得到結(jié)晶狀產(chǎn)品。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)便，成本低廉的合成吡格列酮雜質(zhì)C的方法。
本發(fā)明提供了一鍋法制備合成吡格列酮雜質(zhì)C的方法，包括以下步驟：
(a)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛、與甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯和2,4-噻唑烷基二酮在有機(jī)溶劑中在堿存在下完成縮合反應(yīng)；
(b)在步驟(a)的反應(yīng)液中加入還原劑進(jìn)行還原，得到吡格列酮雜質(zhì)C；
合成路線如下式所示：
上述方案中：
其中有機(jī)溶劑選自：甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇。有機(jī)溶劑用量與4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的質(zhì)量比范圍為3:1～10:1，優(yōu)選為5:1～8:1。
步驟(a)反應(yīng)溫度為20～80℃，優(yōu)選為40～60℃,步驟(b)反應(yīng)溫度為20～60℃，優(yōu)選20～40℃。
所述的堿選自：?jiǎn)徇?，N-甲基嗎啉，N-乙基嗎啉，哌啶，N-甲基哌啶，四氫吡咯，N-甲基四氫吡咯。堿的用量與反應(yīng)物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩爾比范圍為1.2:1～5.0:1，優(yōu)選為1.2:1～1.5:1。
所述的還原劑為硼氫化鈉或者硼氫化鉀。還原劑的用量與反應(yīng)物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩爾比范圍為1.2:1～4.0:1，優(yōu)選為 1.2:1～2.0:1。
甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯的用量與4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩爾比范圍為1.0:1～3.0:1，優(yōu)選為1.1:1～2.0:1。
2,4-噻唑烷基二酮的用量與4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩爾比范圍為1.0:1～5.0:1，優(yōu)選為1.1:1～2.0:1。
具體實(shí)施實(shí)例
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但是不應(yīng)該構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入5.7g(150mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體41.6g，HPLC純度：98％，收率：85％。1H NMR(CDCl3)δ1.22(t,J＝7.6Hz,6H)2.59(q,J＝7.6Hz,4H),2.91-2.95(m,3H),3.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.39(J＝14.4,4.0Hz,1H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.28-4.33(m,3H),6.83-7.09(m,5H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),8.36(s,1H),8.56(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ15.2,15.3,25.6,25.7,35.0,37.6,38.0,41.4,51.7,67.3,114.7,114.8,122.8,123.2,127.9,130.2,130.3,135.6,135.7,137.0,137.2,149.0,149.1,155.0,155.6,158.3,170.8,173.6；MS-ESI(m/z):[M+H]+490.2.
實(shí)施例2：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g甲醇，再投入10.2g(120mmol)哌 啶。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入5.7g(150mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與甲醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體40.1g，HPLC純度：99％，收率：82％。
實(shí)施例3：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，200g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入5.7g(150mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體37.7g，HPLC純度：99％，收率：77％。
實(shí)施例4：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加熱至50℃，反應(yīng)12h。降溫至35℃，然后緩慢加入5.7g(150mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體40.1g，HPLC純度：97％，收率：82％。
實(shí)施例5：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.4g(120mmol)嗎啉。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入5.7g(150mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到 吡格列酮雜質(zhì)C固體37.7g，HPLC純度：96％，收率：77％。
實(shí)施例6：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入12.8g(150mmol)哌啶。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入5.7g(150mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體42.1g，HPLC純度：98％，收率：86％。
實(shí)施例7：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入8.1g(150mmol)硼氫化鉀固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體41.6g，HPLC純度：98％，收率：85％。
實(shí)施例8：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入7.6g(200mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體42.1g，HPLC純度：98％，收率：86％。
實(shí)施例9：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，41.2g(180mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入5.7g(150mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體37.6g，HPLC純度：95％，收率：77％。
實(shí)施例10：
吡格列酮雜質(zhì)C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，23.3g(200mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加熱至60℃，反應(yīng)12h。降溫至25℃，然后緩慢加入5.7g(150mmol)硼氫化鈉固體，繼續(xù)反應(yīng)6h，緩慢加入與乙醇等質(zhì)量的水淬滅反應(yīng)，過(guò)濾后得到吡格列酮雜質(zhì)C固體41.6g，HPLC純度：96％，收率：85％。