本發(fā)明涉及。
背景技術：
Idelalisib是由吉利德公司研發(fā)的首個選擇性口服PI3K抑制劑，與α、β、γ亞基相比，其可高度選擇性的作用于δ亞基，阻滯PI3Kδ-Akt信號通路并促進細胞凋亡，在2014年7月獲美國FDA批準上市，用于復發(fā)慢性淋巴細胞白血病、濾泡淋巴瘤和小淋巴細胞性淋巴瘤的治療。化學名為(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。
國際專利WO2005113556A1公開了一種Idelalisib的合成方法其合成路線如下：
該方法以2-氟-6-硝基苯甲酸為原料，先和苯胺縮合，再和氯化亞砜反應得到中間體后與 N-Boc-L-2-氨基丁酸反應得到雙酰胺產物，再經還原成環(huán)、脫保護后得到(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮，最后和6-溴嘌呤經親核取代得到(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉-4-酮(即Idelalisib)。
但上述方法的缺陷在于化合物6作為制備Idelalisib的重要原料，目前在市場上并沒有廉價的工業(yè)成品可以買，而在國際專利WO2005113556A1公開的現有技術中，制備化合物4的這一步收率較低，而且需通過柱層析得到，同時制備化合物5這一步也需通過柱層析得到，且得到是泡沫狀固體，純度不好，不利于后續(xù)操作以及工業(yè)化生產。
因此需要開發(fā)一種原料易得，安全，收率高的制備Idelalisib關鍵中間體的方法。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的就是解決現有的技術問題，提供一種制備Idelalisib的新中間體，使用該中間體合成Idelalisib克服了現有技術的上述缺陷，非常適于工業(yè)大生產，且收率比現有的方法高。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述中間體的制備方法。
為達上述目的，本發(fā)明采取的技術方案如下：
下式的化合物(V)：
式(V)化合物的制備方法，該方法是將式(Ⅳ)化合物的羧基活化成酸酐后再和式(Ⅲ)化合物反應得到：
上述活化式(Ⅳ)BOC-L-2-氨基丁酸羧基的活化劑可以為氯甲酸酯類如氯甲酸異丁酯等，所用的堿為有機堿如N-甲基嗎啉和三乙胺等，活化后得到的酸酐和式(Ⅲ)化合物在原反應體系中反應，即一鍋式反應。
進一步，上述的式(Ⅲ)化合物是將式(Ⅱ)化合物還原反應得到：
該還原反應可以為Pd/C為催化劑進行氫化還原，也可以在Zn/氯化銨條件下還原。
進一步，上述的式(Ⅱ)化合物是將式(Ⅰ)化合物先成酰胺后再在堿性條件下和苯胺反應得到：
該步反應所用的?；瘎┛梢詾椴蒗Ｂ取⒙然瘉嗧康?，反應時所用的溶劑是本領域技術人員己知的氯代烷烴類如二氯甲烷等，之后和苯胺反應所選溶劑可以為環(huán)醚類如1,4-二氧六環(huán)等。反應溫度根據所用的溶劑，本領域技術人員可以選定最佳的溫度范圍?？梢允褂玫膲A包括如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
本發(fā)明的有益效果：本申請的發(fā)明人在研究Idelalisib的制備方法時意外的發(fā)現了一種合適的新中間體化合物(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基}-氨基甲酸異丁酯，利用該中間體來制備Idelalisib，與現有公開方法相比，不僅反應穩(wěn)定、收率高，而且反應條件溫和，克服了現有技術存在的缺陷，非常適于工業(yè)大生產，且收率比現有的方法高。
具體實施方式
實施例1-2：2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺式(Ⅱ)的制備
將2-氟-6-硝基苯甲酸(18.5g)、DMF(1ml)和二氯甲烷(100ml)混合攪拌，滴加含草酰氯(19g)的二氯甲烷溶液(60ml)，室溫攪拌反應2小時，濃縮得到橙色固體漿液。將上述漿液溶于含無水二惡烷(16ml)中，并且在6℃下緩慢滴加到含苯胺(9ml)和碳酸氫鈉(16.8g)在二惡烷(40)和水(40)的混合懸浮液中，加畢后，室溫攪拌半小時，加入水(250ml)，有固體產生，過濾收集固體，用水洗滌，得到標題化合物2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺25.6g，收率98.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.70-7.60(m,,4H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):261[M+H]+
將2-氟-6-硝基苯甲酸(18.5g)、DMF(1ml)和二氯甲烷(100ml)混合攪拌，滴加含草酰氯(19g)的二氯甲烷溶液(60ml)，室溫攪拌反應2小時，濃縮得到橙色固體漿液。將上述漿液溶于含無水THF(16ml)中，并且在6℃下緩慢滴加到含苯胺(9ml)和碳酸氫鈉(16.8g)在THF(40ml)和水(40ml)的混合懸浮液中，加畢后，室溫攪拌半小時，加入水(250ml)， 有固體產生，過濾收集固體，用水洗滌，得到標題化合物2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺24.6g，收率94.6％。
實施例3-4：2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺式(Ⅲ)的制備
將2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(13g)、Pd/C(1g)和乙酸乙酯(100ml)混合在50℃氫化反應四小時，過濾，濃縮至干得到標題化合物2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺11.1g，收率96.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝15.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.35(m,2H),7.21–7.12(m,2H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),6.43(ddd,J＝13.0,8.1,1.0Hz,1H),5.97(s,2H).ESI-MS(m/z):231[M+H]+
將2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(13g)、Pd/C(0.8g)和乙酸乙酯(100ml)混合在50℃氫化反應六小時，過濾，濃縮至干得到標題化合物2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺10.5g，收率91.3％。
實施例5-6：(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基}-氨基甲酸異丁酯式(V)的制備
將BOC-L-2-氨基丁酸(20.3g)、N-甲基嗎啉(11.2g)溶解在無水THF(120ml)中，-15℃下滴加含氯甲酸異丁酯(13.7g)的無水THF(40ml)溶液，滴畢，在-15℃條件下攪拌1小時，再滴加含2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(11.5g)的無水THF(40ml)溶液，滴畢，在此溫度下反應半小時，緩慢升至室溫，反應1小時，過濾出固體，濾液升溫至回流反應3.5小時，濃縮反應液，加乙酸乙酯(150ml)和水(200ml)，分液，水層用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有機層，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮得到粗品19.2g，用異丙醇(70ml)重結晶得到標題化合物(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基}-氨基甲酸異丁酯17.1g，收率82.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),8.55(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(d,J＝14.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.51–7.45(m,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(dd,J＝12.3,8.4Hz,1H),5.11(s,1H),4.28(s,1H),2.07–1.97(m,1H),1.83–1.73(m,1H),1.45(s,9H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):416[M+H]+
將BOC-L-2-氨基丁酸(20.3g)、N-甲基嗎啉(11.2g)溶解在無水THF(120ml)中，-15℃下滴加含氯甲酸異丁酯(13.7g)的無水THF(40ml)溶液，滴畢，在-15℃條件下攪拌1小時，再滴加含2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(11.5g)的無水THF(40ml)溶液，滴畢，在此溫度下反應半小時，緩慢升至室溫，反應1小時，濾液升溫至回流反應3.5小時，濃縮反應液，加乙酸乙酯(150ml)和水(200ml)，分液，水層用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有機層，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮得到粗品19.2g，用異丙醇(70ml)重結晶得到標題化合物(S)-2-{[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基-1-乙基}-氨基甲酸異丁酯14.9g，收率 71.8％。
實施例7-8：(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸異丁酯的制備
將(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸異丁酯(8.3g)、三甲基氯硅烷(40ml)、三乙胺(150ml)混合在乙腈(500ml)中氮氣密封下悶罐反應48小時，過濾，濃縮至干，加乙酸乙酯(500ml)，依次用飽和碳酸鈉溶液(150ml)，水(150ml)，飽和食鹽水(150ml)洗，干燥，過濾，濃縮得到標題化合物(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸異丁酯7.2g，收率90.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(td,J＝8.2,5.4Hz,1H),7.65–7.49(m,4H),7.38(d,J＝6.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.43(s,1H),1.67–1.49(m,2H),1.44(s,9H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):398[M+H]+
將(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸異丁酯(8.3g)、三甲基氯硅烷(40ml)、三乙胺(150ml)混合在乙腈(500ml)中氮氣反應48小時，薄層色譜顯示沒有反應。
實施例9：(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮的制備
將(S)–[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基甲酸異丁酯(7.94g)溶于二氯甲烷(40ml)和三氟乙酸(40ml)中，室溫攪拌2小時，濃縮至干，在二氯甲烷(100ml)和10％碳酸鉀(100ml)溶液中分配，分液，水層再用二氯甲烷(50ml×2)提取，合并有機層，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮得到標題化合物(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮5.1g，收率85.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(td,J＝8.2,5.4Hz,1H),7.63–7.50(m,4H),7.29(dd,J＝12.9,5.9Hz,2H),7.12(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),3.55–3.41(m,1H),1.88–1.76(m,1H),1.60–1.47(m,1H),0.81(t,J＝9.6Hz,3H).ESI-MS(m/z):298[M+H]+ 。