3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶及其用途本發(fā)明涉及新穎的3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶、其制備方法、其單獨(dú)或組合地用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及其用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物的用途。哺乳動物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。其與由內(nèi)皮釋放并傳輸激素和機(jī)械信號的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP體系。鳥苷酸環(huán)化酶催化由鳥苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的該類的代表可以按照結(jié)構(gòu)特征或按照配體的類型分為兩組：可以由鈉尿肽激發(fā)的粒狀鳥苷酸環(huán)化酶，以及可以由NO激發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成并且每個異二聚體含有一個血紅素，其是調(diào)節(jié)位點(diǎn)的一部分。后者是活化機(jī)理的中心環(huán)節(jié)。NO能夠結(jié)合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能由NO激發(fā)。一氧化碳(CO)也能夠結(jié)合血紅素的中心鐵原子，其中由CO帶來的激發(fā)作用明顯地小于NO。通過形成cGMP以及由此產(chǎn)生磷酸二酯酶、離子通道和蛋白質(zhì)激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸環(huán)化酶在多種生理學(xué)過程中起到關(guān)鍵作用，特別是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增生、血小板凝集和-粘連以及神經(jīng)元的信號傳送中，和在由上述過程的紊亂所引起的病癥中。在病理生理學(xué)條件下會抑制NO/cGMP系統(tǒng)，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、增加的細(xì)胞增殖、內(nèi)皮機(jī)能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。在生物體中影響cGMP信號通道的、目的在于不依賴于NO治療此類疾病的可能性因為其可預(yù)期的高效率和小的副作用是一種大有希望的方法。迄今僅使用其作用基于NO的化合物如有機(jī)硝酸鹽用于治療性激發(fā)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。NO由生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生并通過攻擊血紅素的鐵-中心原子而活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用之外，耐受性的發(fā)展也是該治療方法的關(guān)鍵缺點(diǎn)之一。近年前，描述了一些直接地（即不先釋放NO）刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的物質(zhì)，例如，3-(5'-羥基甲基-2'-呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1;Wu等人,Blood84(1994),4226;Mülsch等人,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977),1279],二苯基碘鎓-六氟磷酸鹽[Pettibone等人,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、異甘草素[Yu等人,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]以及各種取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。尤其在EP0266890-A1,WO89/03833-A1,JP01258674-A[參見Chem.Abstr.112:178986],WO96/34866-A1,EP1277754-A1,WO2001/096335,WO2006/015737-A1,WO2006/135667,WO2008/008539-A2,WO2008/082490-A2,WO2008/134553-A1,WO2010/030538-A2,WO2011/113606-A1和WO2012/165399-A1中記載了多種可用于治療疾病的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。本發(fā)明的目的是提供新穎的物質(zhì)，其作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物起作用，且作為適合用于治療和/或預(yù)防疾病的那些。本發(fā)明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物其中A表示CH2、CD2或CH(CH3)，R1表示(C3-C7)-環(huán)烷基、苯基或吡啶基，其中(C3-C7)-環(huán)烷基可被1-4個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，其中苯基被1-4個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基，和其中吡啶基被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：鹵素、氰基和(C1-C4)-烷基，R2表示(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3表示苯基或5-10元的雜芳基，其中苯基可被1-3個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-環(huán)烷基磺?；?、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羥基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可被1或2個選自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羥基和氨基，其中氨基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-環(huán)烷基磺?；?、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，和其中(C3-C6)-環(huán)烷基可被氨基或羥基取代，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，其中5-10元的雜芳基可被1-3個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可被1-3個選自下述的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元雜芳基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物和氮雜環(huán)丁烷，其中5元雜芳基可被1-3個選自下述的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，其中哌啶基可被1-4個取代基氟取代，其中苯基可被1-3個選自下述的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，其中氮雜環(huán)丁烷可被羥基取代，和其中哌嗪基可被1-3個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基和三氟甲基，其中(C3-C7)-烷基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羥基羰基，其中氨基可被(C1-C4)-烷基取代，其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基可被1或2個選自下述的取代基取代：甲基、乙基和氟，其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和條件是，如果5-10元的雜芳基表示吡啶基，則吡啶基不能被氨基取代，R4表示氫，R5表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-環(huán)烷基、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、4-7元雜環(huán)基或5-或6元雜芳基，R6表示氫或鹵素。根據(jù)本發(fā)明的化合物是式(I)化合物和它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，以及被式(I)包括的在下文中作為實施例提到的化合物和它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物還不是鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物。作為鹽，在本發(fā)明范圍中優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。也包括盡管自身不適合藥學(xué)應(yīng)用，但是仍可以用于例如分離或純化根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如下述酸的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如且優(yōu)選地，堿金屬鹽（例如鈉鹽和鉀鹽）、堿土金屬鹽（例如鈣鹽和鎂鹽）和銨鹽，該銨鹽衍生自氨或具有1-16個碳原子的有機(jī)胺，例如且優(yōu)選地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。在本發(fā)明范圍內(nèi)的溶劑合物表示根據(jù)本發(fā)明的化合物的這樣的形式：其以固態(tài)或液態(tài)通過與溶劑分子配位形成配合物。水合物是溶劑合物的一種具體形式，其中所述配位是與水進(jìn)行。作為溶劑化物在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選水合物。取決于它們的結(jié)構(gòu)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以不同的立體異構(gòu)形式存在，即以構(gòu)型異構(gòu)體的形式存在，或也可能作為構(gòu)象異構(gòu)體（對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，包括在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的情況下的那些）存在。本發(fā)明因此包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體和它們的每種混合物。以已知的方式，可以從這樣的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物中分離出立體異構(gòu)一致的組分；為此優(yōu)選使用色譜法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色譜法。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明也包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。根據(jù)本發(fā)明的化合物的同位素變體在這里理解為是指這樣的化合物：其中在根據(jù)本發(fā)明的化合物內(nèi)至少一個原子已經(jīng)被替換為相同原子序數(shù)的另一原子，但是所述另一原子的原子質(zhì)量不同于在自然界中通常存在或優(yōu)勢存在的原子質(zhì)量?？梢該饺敫鶕?jù)本發(fā)明的化合物中的同位素的實例是：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，諸如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根據(jù)本發(fā)明的化合物的某些同位素變體（如特別是其中已經(jīng)摻入一種或多種放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于檢查在體內(nèi)的作用機(jī)理或活性物質(zhì)在體內(nèi)的分布；由于比較而言容易的可制備性和可檢測性，用3H-或14C-同位素標(biāo)記的特殊化合物適用于該目的。另外，由于化合物的更大代謝穩(wěn)定性，同位素（例如氘）的摻入可以導(dǎo)致一定的治療益處，例如體內(nèi)半衰期的延長或必需的活性劑量的降低；因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物的這種改性也可以任選構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如根據(jù)在下面描述的方法和在工作實施例中描述的方法，通過使用各自的反應(yīng)試劑和/或起始化合物的相應(yīng)的同位素改性，可以制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的同位素變體。此外，本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的前藥。術(shù)語“前藥”在這里表示這樣的化合物：其本身可以是生物學(xué)上有活性的或無活性的，但是在它們在身體內(nèi)的停留時間期間，其被轉(zhuǎn)化（例如代謝或水解）成根據(jù)本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非另外指出，所述取代基具有下述定義：烷基在本發(fā)明的上下文中代表具有在每種情況下所述的碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烷基殘基。例如且優(yōu)選地，可以提及：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。環(huán)烷基或碳環(huán)在本發(fā)明的上下文中代表具有在每種情況下所述的環(huán)上的碳原子數(shù)目的單環(huán)飽和烷基殘基。例如且優(yōu)選地，可以提及：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。烷氧基在本發(fā)明的上下文中代表具有1-4個碳原子的直鏈的或支鏈的烷氧基殘基。例如且優(yōu)選地，可以提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。烷氧基羰基在本發(fā)明的上下文中代表具有1-4個碳原子和在氧原子處連接的羰基的直鏈或支鏈烷氧基殘基。例如且優(yōu)選地，可以提及：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。烷基磺?；诒景l(fā)明的上下文中代表具有1-4個碳原子且經(jīng)由磺?；B接的直鏈或支鏈烷基殘基。例如且優(yōu)選地，可以提及：甲基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺?；惐酋；?、正丁基磺?；褪宥』酋；?。4-7元雜環(huán)在本發(fā)明的上下文中代表這樣的單環(huán)飽和雜環(huán)：其具有共計4-7個環(huán)原子，其含有一個或兩個選自N、O、S、SO和SO2的環(huán)上的雜原子，且其經(jīng)由環(huán)上的碳原子或者任選環(huán)上的氮原子連接。示例性可提及：氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫氮雜環(huán)庚三烯基和六氫-1,4-二氮雜環(huán)庚三烯基。優(yōu)選的是氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基和嗎啉基。雜芳基在本發(fā)明的上下文中代表這樣的單環(huán)芳族雜環(huán)(雜芳族環(huán))：其具有共計5-10個環(huán)原子，其含有至多3個相同或不同的選自N、O和/或S的環(huán)上的雜原子，且其經(jīng)由環(huán)上的碳原子或任選地經(jīng)由環(huán)上的氮原子連接。例如且優(yōu)選地，可以提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基。鹵素在本發(fā)明的上下文中包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的是氯或氟。在可以代表R3或R1的基團(tuán)的式中，用*、#或##符號標(biāo)記的線的端點(diǎn)不代表碳原子或CH2基團(tuán)，而是與鍵接在R3和R1上的各自指出的原子的鍵的組成部分。如果在根據(jù)本發(fā)明的化合物中的殘基被取代，除非另有說明，則該殘基可以被單取代或多取代。在本發(fā)明的上下文中，對于所有多次出現(xiàn)的殘基，其意義都彼此獨(dú)立。優(yōu)選用1個、2個或3個相同或不同的取代基進(jìn)行的取代。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”或“處理”包括抑制、延遲、阻止、改善、減弱、限制、減少、阻抑、逆轉(zhuǎn)或治愈疾病、病癥、障礙、損傷和健康紊亂、這樣的狀態(tài)的發(fā)展、進(jìn)程或進(jìn)展和/或這樣的狀態(tài)的征狀。在這里，術(shù)語“療法”理解為與術(shù)語“治療”同義。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“阻止”、“預(yù)防”或“預(yù)防”同義地使用，且表示避免或減少獲得、遭受、罹患或具有疾病、病癥、障礙、損傷或健康紊亂、這樣的狀態(tài)的發(fā)展或進(jìn)展和/或這樣的狀態(tài)的征狀的風(fēng)險。疾病、病癥、障礙、損傷或健康紊亂的治療或預(yù)防可以部分地或完全地進(jìn)行。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的是式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中A表示CH2或CD2，R1表示環(huán)己基、苯基或吡啶基，其中苯基被1-4個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：氟、溴、氯、氰基和甲基，和其中吡啶基被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：氟、氰基和甲基，R2表示(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基或三氟甲基，R3表示苯基，其中苯基可被1-3個選自下述的取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺?；?C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羥基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可被1或2個選自下述的取代基取代：三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羥基和氨基，其中氨基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，其中(C3-C6)-環(huán)烷基可被氨基或羥基取代，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-環(huán)烷基，或表示5元雜芳基，其中5元雜芳基被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：氯、氰基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基可被1-3個選自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺?；?C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元雜芳基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、羥基、氨基、(C3-C7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物和氮雜環(huán)丁烷，其中5元雜芳基可被1或2個甲基或乙基取代基取代，其中哌啶基可被1-4個取代基氟取代,其中苯基可被1或2個選自下述的取代基取代：氟、氯和甲基，其中氮雜環(huán)丁烷可被羥基取代，其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和其中哌嗪基可被1或2個甲基或乙基取代基取代，其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑-5-基可被1或2個選自下述的取代基取代：甲基、乙基和氟，其中(C3-C6)-烷基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：氟、甲基、乙基、(C1-C4)-烷氧基羰基和羥基羰基，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，R4表示氫，R5表示氫、鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3-C5)-環(huán)烷基或二氟甲基，R6表示氫或氟。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的是式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中A表示CH2,R1表示環(huán)己基或苯基,其中苯基被1-3個取代基氟取代，或者表示下式的吡啶基其中#表示與A的連接位點(diǎn)，且R10表示氟，R2表示甲基或乙基，R3表示苯基，其中苯基可被1或2個選自下述的取代基取代：氟、溴、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、-(C=O)NR7R8、氨基、羥基羰基、甲基磺?；?、乙基磺?；?、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和環(huán)丁基，其中甲基和乙基可被1或2個選自下述的取代基取代：三氟甲氧基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、乙氧基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羥基和氨基，其中氨基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺?；?、乙基磺?；图籽趸一?，其中環(huán)丁基可被氨基或羥基取代，其中氨基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺?；?，并且其中R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，或者表示下式的基團(tuán)其中*表示與咪唑并吡啶的連接位點(diǎn)，n表示數(shù)字1或2，R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或環(huán)丙基，其中(C1-C6)-烷基可被1或2個選自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基、苯基、吡啶基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羥基、氨基、(C3-C5)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物和氮雜環(huán)丁烷，其中1H-吡唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2個甲基或乙基取代基取代，其中哌啶基可被1-2個取代基氟取代，其中氮雜環(huán)丁烷可被羥基取代，和其中哌嗪基可被甲基取代，其中環(huán)丙基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和羥基羰基，其中苯基和吡啶基可被1或2個氟取代基取代，并且其中R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，R9b表示氫或(C1-C4)-烷基，R9c表示氫或(C1-C4)-烷基，R9d表示氫、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物或環(huán)丙基，其中(C1-C6)-烷基可被1或2個選自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2-氧代吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、1H-1,2,4-三唑基、羥基和氨基，其中1H-1,2,4-三唑基可被1或2個甲基或乙基取代基取代，且其中氨基可被(C1-C4)-烷基取代，其中氨基可被(C1-C4)-烷基取代，其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑基可各自被1或2個甲基或乙基取代基取代，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，R4表示氫，R5表示氫、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或環(huán)丙基，R6表示氫。在本發(fā)明范圍內(nèi)特別優(yōu)選的是式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中A表示CH2,R1表示環(huán)己基,或者表示下式的苯基其中##表示與A的連接位點(diǎn)，和R11、R12和R13彼此獨(dú)立地表示氫或氟，條件是，基團(tuán)R11、R12、R13中至少兩個不是氫，或者表示下式的吡啶基其中#表示與A的連接位點(diǎn)，和R10表示氟，R2表示甲基或乙基，R3表示苯基，其中苯基可被1或2個選自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、甲基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、哌啶基和環(huán)丁基，其中甲基可被1或2個選自下述的取代基取代：-(C=O)NR7R8、甲氧基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羥基和氨基，其中氨基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：甲基、乙基和甲氧基乙基，其中氨基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基或乙基磺?；?，其中環(huán)丁基被氨基取代，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，或者表示下式的基團(tuán)其中*表示與咪唑并吡啶的連接位點(diǎn)，R9a表示(C1-C6)-烷基、苯基、吡啶基或環(huán)丙基，其中(C1-C6)-烷基可被下述基團(tuán)取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺?；⒁一酋；?、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、吡啶基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羥基、氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物或氮雜環(huán)丁烷，其中1H-吡唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2個甲基或乙基取代基取代，其中哌啶基可被1-2個取代基氟取代，其中氮雜環(huán)丁烷可被羥基取代，和其中哌嗪基可被甲基取代，其中環(huán)丙基可被甲氧基羰基、乙氧基羰基或羥基羰基取代，其中苯基和吡啶基可被1或2個氟取代基取代，并且其中R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，R9b表示氫或甲基，R9c表示氫或甲基，R9d表示氫、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物或環(huán)丙基，其中(C1-C6)-烷基可被1或2個選自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2-氧代吡咯烷-1-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、1H-1,2,4-三唑基、羥基和氨基，其中1H-1,2,4-三唑基可被1或2個甲基或乙基取代基取代，和其中氨基可被(C1-C4)-烷基取代，其中氨基可被(C1-C4)-烷基取代，其中苯基、吡啶基、嘧啶基和1,3-噻唑基可各自被1或2個甲基或乙基取代基取代，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，R4表示氫，R5表示氫、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或環(huán)丙基，R6表示氫。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還特別優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中A表示CH2，R1表示環(huán)己基，或者表示下式的苯基其中##表示與A的連接位點(diǎn)，和R11、R12和R13彼此獨(dú)立地表示氫或氟，條件是，基團(tuán)R11、R12、R13中至少兩個不是氫，或者表示下式的吡啶基其中#表示與A的連接位點(diǎn)，和R10表示氟，R2表示甲基，R3表示苯基，其中苯基可被1或2個選自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、氨基、甲基、-(C=O)NR7R8、甲氧基、哌啶基和環(huán)丁基，其中甲基可被1或2個選自下述的取代基取代：-(C=O)NR7R8、甲氧基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羥基和氨基，其中氨基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：甲基、乙基和甲氧基乙基，其中氨基可被1或2個彼此獨(dú)立地選自下述的取代基取代：甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺?；蛞一酋；渲协h(huán)丁基被氨基取代，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、甲基或環(huán)丙基，或者表示下式的基團(tuán)其中*表示與咪唑并吡啶的連接位點(diǎn)，R9a表示(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基，其中(C1-C4)-烷基可被下述基團(tuán)取代：氟、氰基、甲氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺?；?、苯基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羥基、氨基、環(huán)丙基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物或氮雜環(huán)丁烷，其中1H-吡唑基,1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2個甲基取代基取代，其中哌啶基可被1或2個氟取代基取代，其中苯基可被1或2個氟取代基取代，其中氮雜環(huán)丁烷被羥基取代，其中哌嗪基被甲基取代，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、甲基或環(huán)丙基，和其中環(huán)丙基被甲氧基羰基或羥基羰基取代，R9b表示氫，R9c表示氫，R9d表示(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基被氨基或羥基取代，R4表示氫，R5表示氫、氯或甲基，R6表示氫。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R1是下式的苯基其中##表示與A的連接位點(diǎn)，和R11、R12和R13彼此獨(dú)立地表示氫或氟，條件是，基團(tuán)R11、R12、R13中至少兩個不是氫。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R1表示下式的吡啶基其中#表示與A的連接位點(diǎn)，和R10表示氟。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R2表示甲基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R3表示下式的基團(tuán)其中*表示與咪唑并吡啶的連接位點(diǎn)，R9a表示(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基，其中(C1-C4)-烷基可被下述基團(tuán)取代：氟、氰基、甲氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、甲基磺?；?、苯基、1H-吡唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、羥基、氨基、環(huán)丙基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物或氮雜環(huán)丁烷，其中1H-吡唑基,1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2個甲基取代基取代，其中哌啶基可被1或2個氟取代基取代，其中苯基可被1或2個氟取代基取代，其中氮雜環(huán)丁烷被羥基取代，其中哌嗪基被甲基取代，和R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、甲基或環(huán)丙基，和其中環(huán)丙基被甲氧基羰基或羥基羰基取代，R9b表示氫，R9c表示氫，R9d表示氫或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基被氨基或羥基取代。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R3表示下式的基團(tuán)其中*表示與咪唑并吡啶的連接位點(diǎn)，R9a表示(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基被羥基或氨基取代，R9b表示氫，R9c表示氫。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R3表示下式的基團(tuán)其中*表示與咪唑并吡啶的連接位點(diǎn)，R9d表示(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基被羥基或氨基取代。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R3表示下式的基團(tuán)其中*表示與咪唑并吡啶的連接位點(diǎn)，R9d表示(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基被羥基或氨基取代。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R5表示氫、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基或環(huán)丙基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，還優(yōu)選這樣的式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽和N-氧化物和鹽的溶劑合物，其中R5表示氫、氯或甲基。不取決于各自給出的殘基組合，在殘基的各組合或優(yōu)選組合中詳細(xì)給出的殘基的定義也被其它組合的殘基定義所任意替代。特別優(yōu)選的是2個或更多個上述優(yōu)選范圍的組合。本發(fā)明此外提供了一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的方法，其特征在于，[A]使式(II)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面給出的含義，且T1代表(C1-C4)-烷基或芐基，在惰性溶劑中在合適的堿或酸存在下反應(yīng)，得到式(III)的羧酸其中A,R1,R2,R4,R5和R6各自具有上面給出的含義，[A]并且其隨后在合適的酸存在下轉(zhuǎn)化成式(IV)的咪唑并[1,2-a]-吡啶其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面給出的含義，然后，用鹵素等價物將其轉(zhuǎn)化成式(V)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面給出的含義，并且X1表示氯、溴或碘，隨后，其在惰性溶劑中在合適的過渡金屬催化劑存在下與式(VI)的化合物反應(yīng)其中R3A具有上面給出的R3的含義，并且T2表示氫或(C1-C4)-烷基，或者兩個T2基團(tuán)一起形成一個-C(CH3)2-C(CH3)2-橋，生成式(I-A)的化合物隨后，在R3A表示下式的情況中上述化合物在惰性溶劑中，在合適的堿存在下，與式(VIII)的化合物反應(yīng)其中X1代表合適的離去基團(tuán)，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，和R14表示(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可被1-3個選自下述的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(C=O)NR7R8、-O(C=O)NR7R8、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、1H-吡唑基、1H-1,2,4-三唑基、1H-四唑基、1,2-噁唑基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、羥基、氨基、(C3-C7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氫噻吩基-1,1-二氧化物、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物和氮雜環(huán)丁烷，其中1H-吡唑基、1H-1,2,4-三唑基、1H-四唑基和1,2-噁唑基可被1或2個甲基或乙基取代基取代，其中哌啶基可被1或2個氟取代基取代，其中苯基可被1或2個氟取代基取代，其中哌嗪基可被甲基取代，并且其中R7和R8各自彼此獨(dú)立地表示氫、甲基或環(huán)丙基，或者R7和R8與它們所連接的碳原子一起形成3-5元碳環(huán)，生成式(I-B)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R14各自具有上面給出的含義，且隨后除去任選存在的保護(hù)基，并將得到的式(I)的化合物任選地用適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉(zhuǎn)化成它們的溶劑合物、鹽和/或所述鹽的溶劑合物，或者[B]使式(II)的化合物在水合肼的存在下轉(zhuǎn)化成式(IX)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上面給出的含義，隨后，其惰性溶劑中在酰胺偶聯(lián)條件下與式(X)的羧酸反應(yīng)其中R15表示(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可被1-3個選自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲基、羥基和氨基，生成式(XI)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R15各自具有上面給出的含義，然后用2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson試劑]將該化合物轉(zhuǎn)化成式(I-C)的化合物其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R15各自具有上面給出的含義，隨后除去任選存在的保護(hù)基，并將得到的式(I)的化合物任選地用適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉(zhuǎn)化成它們的溶劑合物、鹽和/或所述鹽的溶劑合物。式(I-A)和(I-B)的化合物形成根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的子集。通過下面的合成路線圖(路線圖1和2)可以示例性地解釋所述的制備方法：路線圖1:[a):氫氧化鋰，THF/甲醇/H2O，RT；b):6N鹽酸，100℃；c):N-溴代琥珀酰亞胺，乙醇，RT；d):1H-吡唑-4-基硼酸或[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸，雙(三-叔丁基膦)鈀(0)，K3PO4，乙醇/水/甲苯，120℃；e):碳酸銫，碘化鉀，碘乙醇，DMF，70℃]。路線圖2:[a):水合肼，乙醇，80℃；b):3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸，EDCI，HOBT，DMF，RT；c):2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson試劑]，THF，100℃微波；d):TFA,二氯甲烷，RT]。式(VI)、(VIII)和(X)的化合物是商購可得的、文獻(xiàn)已知的或可以類似于文獻(xiàn)已知的方法來制備。式(II)的化合物的酯基T1的水解根據(jù)常規(guī)方法通過在惰性溶劑中用酸或者堿處理酯進(jìn)行，其中在后面的方案中將首先形成的鹽通過用酸處理轉(zhuǎn)化成游離的羧酸。在叔丁酯的情況下，所述酯裂解優(yōu)選使用酸進(jìn)行。在芐酯的情況下，所述酯裂解優(yōu)選使用活性炭載鈀或阮內(nèi)鎳通過氫解進(jìn)行。對于該反應(yīng)合適的惰性溶劑是水或者對于酯裂解常用的有機(jī)溶劑。這些優(yōu)選包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或者叔丁醇，或者醚，如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或者其它的溶劑，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲亞砜。也可以使用上述溶劑的混合物。在堿性酯水解情況中，優(yōu)選使用水與二噁烷、四氫呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。用于酯水解的合適的堿是通常的無機(jī)堿。這些優(yōu)選地包括堿金屬-或者堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或者堿金屬-或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸鈣。特別優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鋰。對于酯裂解合適的酸通常是硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任選地添加水。在叔丁酯的情況中優(yōu)選氯化氫或者三氟乙酸，而在甲酯的情況中優(yōu)選鹽酸。所述酯裂解通常在0℃至+100℃、優(yōu)選地在+0℃至+50℃的溫度范圍進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。通常在每種情況下在常壓進(jìn)行反應(yīng)。適合方法步驟(III)→(IV)的溶劑是水。適合方法步驟(III)→(IV)的酸是氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、硫酸、乙酸、....，或者它們的混合物,任選添加水。優(yōu)選使用鹽酸。脫羧反應(yīng)(III)→(IV)通常在+20℃至+100℃，優(yōu)選地在75℃+100℃的溫度范圍進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。通常在常壓下進(jìn)行。適合方法步驟(IV)→(V)的溶劑包括醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚諸如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或其它溶劑諸如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用甲醇和/或乙醇。在反應(yīng)(IV)→(V)中合適的鹵素源是，例如，N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺、氯、溴或碘。優(yōu)選使用N-溴代琥珀酰亞胺。反應(yīng)(IV)→(V)通常在+20℃至+100℃，優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度范圍進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。通常在常壓下進(jìn)行。方法步驟(V)+(VI)→(I-A)在該反應(yīng)條件下為惰性的溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑例如是醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其它溶劑諸如1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈、甲苯或水。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選的是甲醇、乙醇、甲苯和水。任選地，反應(yīng)(V)+(VI)→(I-A)可在合適的鈀-和/或銅催化劑存在下進(jìn)行。合適的鈀催化劑例如是乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、雙(乙腈)氯化鈀(II)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和相應(yīng)的二氯甲烷配合物，任選與另外的磷配體結(jié)合，例如(2-聯(lián)苯)二叔丁基膦、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯(SPHOS)、二環(huán)己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)聯(lián)苯-2-基]膦(XPHOS)、雙-(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)[參見，例如HassanJ.等人，Chem.Rev.102,1359-1469(2002)]。反應(yīng)(V)+(VI)→(I-A)任選在合適的堿存在下進(jìn)行。適合該反應(yīng)的堿通常是無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，堿金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或-鉀，堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，氨基化物如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰，或有機(jī)胺如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO?)或磷酸鉀。優(yōu)選使用磷酸鉀。反應(yīng)(V)+(VI)→(I-A)通常在0℃至+200℃，優(yōu)選+100℃至+150℃的溫度范圍進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。通常在常壓下進(jìn)行。用于方法步驟(I-A)+(VIII)→(I-B)的惰性溶劑是，例如，鹵代烴諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑諸如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可能使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二甲基甲酰胺或二甲亞砜。用于方法步驟(I-A)+(VIII)→(I-B)的合適的堿是常規(guī)無機(jī)或有機(jī)堿。這些優(yōu)選地包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬-或堿土金屬碳酸鹽諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，任選加入堿金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，堿烷醇鹽諸如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，堿金屬氫化物諸如氫化鈉或氫化鉀，氨基化物諸如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰，或有機(jī)胺諸如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO?)。優(yōu)選使用碳酸鉀、碳酸銫或甲醇鈉。所述反應(yīng)通常在0℃至+120℃、優(yōu)選地在+20℃至+80℃的溫度范圍進(jìn)行，任選在微波中。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)進(jìn)行。方法步驟(II)→(IX)的合適溶劑是氯仿或醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙醇。方法步驟(II)→(IX)的合適試劑是肼或水合肼。優(yōu)選的是水合肼。反應(yīng)(II)→(IX)通常在0℃至+200℃，優(yōu)選+70℃至+100℃的溫度范圍進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。通常在常壓下進(jìn)行。用于方法步驟(IX)+(X)→(XI)的合適的惰性溶劑例如是醚諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其它溶劑諸如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選的是二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。對于方法步驟(IX)+(X)→(XI)中的酰胺形成而言合適的縮合劑是例如碳二亞胺類諸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，光氣衍生物諸如N,N'-羰基二咪唑(CDI)，1,2-噁唑鎓化合物諸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽，酰氨基化合物諸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，或氯甲酸異丁酯、丙烷膦酸酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基（吡咯烷子基）)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)，諸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)，其任選地與其它助劑相組合，所述助劑如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)，以及作為堿，合適的是堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機(jī)堿諸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或N,N-二異丙基乙胺。優(yōu)選使用與N-甲基嗎啉組合的TBTU，與N,N-二異丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺組合的HATU。反應(yīng)(IX)+(X)→(XI)通常在-20℃至+100℃，優(yōu)選0℃至+60℃的溫度范圍進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。通常在常壓下進(jìn)行。用于方法步驟(XI)→(I-C)的合適的溶劑是醚諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其它溶劑如丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯或吡啶。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選的是乙醚和四氫呋喃或這些溶劑的混合物。對于方法步驟(XI)→(I-C)合適的試劑是2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson試劑]、五硫化二磷或十硫化四磷。優(yōu)選的是2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson試劑]。反應(yīng)(XI)→(I-C)通常在0℃至+200℃，優(yōu)選+70℃至+120℃的溫度范圍，任選在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在微波中進(jìn)行。式(II)的化合物是從文獻(xiàn)已知的，或可以如下制備：使式(XII)的化合物其中R4、R5和R6具有上面給出的含義，在惰性溶劑中在有合適的堿存在下與式(XIII)的化合物反應(yīng)，其中A和R1具有上面給出的含義，且X1表示合適的離去基團(tuán)，特別是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，生成式(XIV)的化合物其中R1、R4、R5和R6各自具有上面給出的含義，隨后其在惰性溶劑中與式(XV)的化合物反應(yīng)其中R2和T1各自具有上面給出的含義。下面的路線圖(路線圖3)以示例性的方式解釋所述的方法：路線圖3:[a):i)NaOMe,MeOH,室溫;ii)DMSO,室溫;b):EtOH,分子篩,回流]。然而，可以改變顯示的合成順序，使得各個反應(yīng)步驟以不同次序進(jìn)行。這樣的改變的合成順序的一個例子顯示在路線圖4中。路線圖4:[a):EtOH,分子篩,回流;b):b)Cs2CO3,DMF,50℃]。用于方法步驟(XII)+(XIII)→(XIV)的惰性溶劑例如是鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，醇如甲醇、乙醇、叔丁醇，或其它溶劑諸如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用甲醇、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。用于方法步驟(XII)+(XIII)→(XIV)的合適的堿是常用的無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬-或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，任選添加堿金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，堿金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或-鉀，堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，氨基化物如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰，或有機(jī)胺如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO?)。優(yōu)選使用碳酸鉀、碳酸銫或甲醇鈉。該反應(yīng)通常在0℃至+120℃，優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度范圍，任選在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。用于得到咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的環(huán)閉合(XIV)+(XV)→(II)或(XII)+(XV)→(XVI)的惰性溶劑是常規(guī)有機(jī)溶劑。這些優(yōu)選地包括醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇，或醚諸如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或其它溶劑諸如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。也可能使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙醇。該環(huán)閉合通常在+50℃至+150℃、優(yōu)選地在+50℃至+100℃的溫度范圍進(jìn)行，任選在微波中。環(huán)閉合(XIV)+(XV)→(II)或(XII)+(XV)→(XVI)任選地在脫水反應(yīng)添加劑/物存在下進(jìn)行，例如在有分子篩(孔徑4?)存在下或借助水分離器。使用過量的式(XV)的試劑，例如使用1-20當(dāng)量的試劑(XV)，進(jìn)行反應(yīng)(XIV)+(XV)→(II)或(XII)+(XV)→(XVI)，任選加入堿(諸如碳酸氫鈉)，其中該試劑的添加可以一次性或分成幾份進(jìn)行。通過轉(zhuǎn)化各個取代基的官能團(tuán)，特別是在R3下列出的那些，從通過上述方法得到的式(I)的化合物開始，也可以任選地制備根據(jù)本發(fā)明的其它化合物。這些轉(zhuǎn)化通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行，且包括例如反應(yīng)諸如親核取代和親電子取代、氧化、還原、氫化、過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、羧酰胺的形成，以及暫時保護(hù)基的引入和除去。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)并且可以用于預(yù)防和治療人和動物的疾病。根據(jù)本發(fā)明的化合物開啟了另一種治療替代方案，且因此充實了藥學(xué)。根據(jù)本發(fā)明的化合物導(dǎo)致血管舒張，抑制凝血細(xì)胞凝集并降低血壓和增加冠狀動脈血流量。這些效果是由于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的直接刺激和細(xì)胞內(nèi)cGMP的增加。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物會強(qiáng)化升高cGMP水平的物質(zhì)的作用，所述物質(zhì)例如EDRF(內(nèi)皮衍生的松弛因子)、NO供體、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療和/或預(yù)防心血管、肺、血栓栓塞和纖維化方面的疾病。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以在藥物中使用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防下述疾?。盒难芗膊。绺哐獕?血壓升高)、難治性高血壓、急性和慢性心力衰竭、冠心病、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、周圍和心臟血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及傳導(dǎo)紊亂，例如I-III度(AVBI-III)的房室性傳導(dǎo)阻滯、室上性快速型心律失常、心房顫動、心房撲動、心室纖顫、心室撲動、室性快速型心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、房性和室性期外收縮、AV-交界區(qū)性期外收縮、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、暈厥、AV-結(jié)節(jié)折返性心動過速、沃-帕-懷綜合征、急性冠狀動脈綜合征(ACS)、自身免疫性心臟疾病(心包炎、心內(nèi)膜炎、心瓣膜炎(Valvolitis)、主動脈炎、心肌病)、休克諸如心源性休克、膿毒性休克和過敏性休克、動脈瘤、拳擊者心肌病(心室早發(fā)性收縮(PVC))，用于治療和/或預(yù)防下述疾?。貉ㄋㄈ膊『腿毖Y如心肌缺血、心肌梗塞、中風(fēng)、心臟肥大、短暫腦缺血發(fā)作、先兆子癇、炎癥性心血管疾病、冠狀動脈和外周動脈痙攣、水腫形成例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或心力衰竭引起的水腫、周圍循環(huán)紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓形成、微白蛋白尿、心肌機(jī)能不全、內(nèi)皮功能障礙，用于防止再狹窄，例如在血栓溶解療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)、腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)(PTCA)、心臟移植和旁路手術(shù)以后，和微血管和大血管損傷(血管炎)、高水平的纖維蛋白原和低密度LDL以及高濃度的纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)以及用于治療和/或預(yù)防勃起功能障礙和女性性功能障礙。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語心力衰竭包括急性和慢性的心力衰竭表現(xiàn)形式，也包括特殊或相關(guān)的疾病形式，如急性代償失調(diào)性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整體衰竭、缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、特發(fā)性心肌病、先天性心臟缺損、心臟瓣膜缺損伴隨的心力衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣關(guān)閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣關(guān)閉不全、組合性心臟瓣膜缺損、心肌炎癥(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心臟貯積性疾?。╧ardialeSpeichererkrankungen）、舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭、以及現(xiàn)有慢性心力衰竭的急性期(惡化性心力衰竭)。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或預(yù)防動脈硬化、脂類代謝紊亂、低脂蛋白血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、無β脂蛋白血癥、谷固醇血癥、黃瘤病、丹吉爾病、肥胖癥、脂肪過多癥和復(fù)合高脂血癥和代謝綜合征。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于治療和/或預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)紊亂、跛行、周圍和自主神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、四肢糖尿病性潰瘍、壞疽、CREST-綜合征、紅斑病(Erythematose)、甲癬、風(fēng)濕病，以及用于促進(jìn)傷口愈合。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療泌尿?qū)W疾病，例如良性前列腺綜合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道綜合征(LUTS，包括貓尿路綜合征(FUS))、泌尿生殖器系統(tǒng)的疾病，包括神經(jīng)源性膀胱過度活動癥(OAB)和(IC)、尿失禁(UI)例如混合型失禁、急迫性失禁、壓力性失禁或充溢性失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖器系統(tǒng)的器官的良性和惡性疾病。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療和/或預(yù)防腎疾病，特別是急性和慢性腎機(jī)能不全和急性和慢性腎衰竭。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語腎機(jī)能不全包含腎機(jī)能不全的急性和慢性表現(xiàn)形式，和潛在的或者相關(guān)的腎疾病，如腎灌注不足、透析時低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化癥、小管間質(zhì)性疾病、腎病諸如原發(fā)性和先天性腎病、腎炎、免疫學(xué)腎疾病例如腎移植排斥、免疫復(fù)合物誘發(fā)的腎病、毒性物質(zhì)誘發(fā)的腎病、造影劑誘發(fā)的腎病、糖尿病性和非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化和腎病綜合征，所述疾病在診斷上例如可具有如下特征：異常減少的肌酸酐和/或水排泄，異常增高的尿、氮、鉀和/或肌酸酐的血濃度、改變的腎酶活性，例如谷氨酰合成酶、改變的尿滲透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、腎小球和微動脈上的損傷、腎小管擴(kuò)張、高磷酸酯酶血癥和/或透析需要。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防腎機(jī)能不全后遺癥的用途，例如肺水腫、心力衰竭、尿毒癥、貧血、電解質(zhì)紊亂(例如高鉀血癥、低鈉血癥)以及骨-和碳水化合物-代謝中的紊亂。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物也適合用于治療和/或預(yù)防哮喘疾病、肺動脈高血壓(PAH)和其它形式的肺性高血壓(PH)，包括與左心室疾病有關(guān)的肺性高血壓、HIV、鐮狀細(xì)胞貧血、血栓栓塞(CTEPH)、結(jié)節(jié)病、COPD或肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如吸煙誘發(fā)的肺氣腫)和囊性纖維化(CF)。本發(fā)明描述的化合物還為用于控制特征在于NO/cGMP系統(tǒng)紊亂的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性物質(zhì)。它們特別適合在認(rèn)知缺損后用于改善知覺、注意力、學(xué)習(xí)能力或記憶力，所述認(rèn)知缺損如特別是伴隨著狀況/疾病/綜合征發(fā)生的那些，如輕度認(rèn)知損害、伴隨年老而來的學(xué)習(xí)-和記憶力減退、伴隨年老而來的記憶喪失、血管性癡呆、顱腦創(chuàng)傷、中風(fēng)、中風(fēng)后癡呆、創(chuàng)傷后顱腦創(chuàng)傷、一般性注意集中障礙、兒童學(xué)習(xí)和記憶力問題方面的注意集中障礙、阿爾茨海默病、路易體癡呆、額葉退化癡呆包括皮克斯綜合癥、帕金森病、漸進(jìn)性核麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓病、脫髓鞘、多發(fā)性硬化、丘腦退化、克-雅病癡呆、HIV癡呆、伴有癡呆的精神分裂或柯薩可夫精神病。它們也適合用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病如焦慮狀態(tài)、緊張狀態(tài)和抑郁狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的性功能障礙和睡眠紊亂，以及用于控制病理性進(jìn)食障礙和奢侈食物和上癮性藥物的使用。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合用于控制腦灌注并且是用于防治偏頭疼的非常有效的藥劑。它們也適合用于預(yù)防和防治大腦梗死(大腦中風(fēng))后遺癥如中風(fēng)、大腦缺血和顱腦創(chuàng)傷。根據(jù)本發(fā)明的化合物同樣可用于防治疼痛狀態(tài)和耳鳴。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抗炎作用，并因此可作為抗炎劑用于治療和/或預(yù)防膿毒癥(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、腎的炎性疾病、慢性腸炎癥(IBD、克羅恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、風(fēng)濕樣疾病、炎癥性皮膚疾病和炎癥性眼疾病。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或預(yù)防自身免疫疾病。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合用于治療和/或預(yù)防內(nèi)臟器官例如肺、心、腎、骨髓并特別是肝的纖維化疾病，以及皮膚纖維化和眼的纖維化疾病。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語纖維化疾病特別包括下面的疾?。焊卫w維化、肝硬化、肺纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、腎病、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎纖維化、糖尿病引起的纖維化損害、骨髓纖維化和類似的纖維化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕(包括外科手術(shù)以后)、痣、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變和結(jié)締組織疾病(例如結(jié)節(jié)病)。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于防治手術(shù)后瘢痕形成，例如在青光眼手術(shù)后。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以在美容上用于老化中的和角質(zhì)化的皮膚。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療和/或預(yù)防肝炎、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、青光眼和胃肌輕癱。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其是前述疾病的用途。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化的用途。本發(fā)明還涉及用在用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化的方法中的根據(jù)本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其是前述疾病。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化。本發(fā)明還涉及使用有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病、尤其是前述疾病的方法。本發(fā)明還涉及使用有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化的方法。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，或者在需要時與其它活性物質(zhì)聯(lián)合使用。本發(fā)明還涉及含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性物質(zhì)的藥物，其特別用于治療和/或預(yù)防前述疾病。作為合適的聯(lián)用活性物質(zhì)，我們可以提及例如且優(yōu)選：●有機(jī)硝酸鹽/酯和NO-供體，例如硝普鈉、硝化甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明或SIN-1、和吸入性NO；●抑制環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)分裂的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1,2和/或5抑制劑，特別是PDE5抑制劑如西地那非,伐地那非和他達(dá)拉非；●抗血栓形成的試劑，例如并優(yōu)選選自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或致纖溶（profibrinolytischen）物質(zhì)；●降低血壓的活性物質(zhì)，例如并優(yōu)選選自：鈣拮抗劑、血管緊張素AII-拮抗劑、ACE-抑制劑、內(nèi)皮素-拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體-阻滯劑、β-受體-阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素-受體-拮抗劑和利尿劑；和/或●改變脂類代謝的活性物質(zhì)，例如并優(yōu)選選自甲狀腺受體-激動劑，膽固醇合成-抑制劑例如并優(yōu)選HMG-CoA-還原酶-抑制劑或角鯊烯合成-抑制劑，ACAT-抑制劑、CETP-抑制劑、MTP-抑制劑、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激動劑、膽固醇-吸收抑制劑、脂肪酶-抑制劑、聚合的膽汁酸-吸附劑、膽汁酸-重吸收抑制劑和脂蛋白（a）-拮抗劑?？寡ㄐ纬傻脑噭﹥?yōu)選指的是選自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或致纖溶物質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑聯(lián)合施用，所述血小板聚集抑制劑例如且優(yōu)選是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或雙嘧達(dá)莫。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑聯(lián)合施用，所述凝血酶抑制劑例如且優(yōu)選是希美加群、達(dá)比加群、美拉加群、比伐蘆定或克賽。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑聯(lián)合施用，所述GPIIb/IIIa拮抗劑例如且優(yōu)選是替羅非班或阿昔單抗。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與因子Xa抑制劑聯(lián)合施用，所述因子Xa抑制劑例如且優(yōu)選是利伐沙班(BAY59-7939)、DU-176b、阿派沙班、奧米沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺達(dá)肝素、依達(dá)肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑聯(lián)合施用，所述維生素K拮抗劑例如且優(yōu)選是香豆素。降低血壓的活性物質(zhì)優(yōu)選地理解為是指選自下述的化合物：鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體-阻滯劑、β-受體-阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素-受體拮抗劑和利尿劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑聯(lián)合施用，所述鈣拮抗劑例如且優(yōu)選是硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米或地爾硫卓。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與α-1-受體阻滯劑聯(lián)合施用，所述α-1-受體阻滯劑例如且優(yōu)選是哌唑嗪。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與β-受體-阻滯劑聯(lián)合施用，所述β-受體-阻滯劑例如且優(yōu)選是普萘洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美替洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡拉洛爾、索他洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、阿達(dá)洛爾、蘭地洛爾、奈必洛爾、依泮洛爾或布新洛爾。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑聯(lián)合施用，所述血管緊張素AII拮抗劑例如且優(yōu)選是氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACE-抑制劑聯(lián)合施用，所述ACE-抑制劑例如且優(yōu)選是依那普利、卡托普利、賴諾普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利（Trandopril）。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮素-拮抗劑聯(lián)合施用，所述內(nèi)皮素-拮抗劑例如且優(yōu)選是波生坦、達(dá)盧生坦、安倍生坦或西他生坦（Sitaxsentan）。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與腎素-抑制劑聯(lián)合施用，所述腎素-抑制劑例如且優(yōu)選是阿利吉侖、SPP-600或SPP-800。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素-受體-拮抗劑聯(lián)合施用，所述鹽皮質(zhì)激素-受體-拮抗劑例如且優(yōu)選是螺內(nèi)酯或依普利酮。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與以下藥劑聯(lián)合施用：袢利尿劑，例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼；保鉀利尿劑例如阿米洛利和氨苯蝶啶；醛固酮拮抗劑，例如螺內(nèi)酯、坎利酸鉀和依普利酮；和噻嗪利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺和吲達(dá)帕胺。改變脂類代謝的藥劑優(yōu)選理解為是指選自下述的化合物：CETP-抑制劑、甲狀腺受體-激動劑、膽固醇合成-抑制劑如HMG-CoA-還原酶-或角鯊烯合成-抑制劑、ACAT-抑制劑、MTP-抑制劑、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激動劑、膽固醇-吸收抑制劑、聚合的膽汁酸吸附劑、膽汁酸-重吸收抑制劑、脂肪酶-抑制劑和脂蛋白(a)-拮抗劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑聯(lián)合施用，所述CETP抑制劑例如且優(yōu)選是達(dá)塞曲匹、BAY60-5521、安塞曲匹或CETP-疫苗(CETi-1)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體-激動劑聯(lián)合施用，所述甲狀腺受體-激動劑例如且優(yōu)選是D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替羅(CGS26214)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與選自他汀類的HMG-CoA-還原酶-抑制劑聯(lián)合施用，所述HMG-CoA-還原酶-抑制劑例如且優(yōu)選是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀或匹伐他汀。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成-抑制劑聯(lián)合施用，所述角鯊烯合成-抑制劑例如且優(yōu)選是BMS-188494或TAK-475。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACAT-抑制劑聯(lián)合施用，所述ACAT-抑制劑例如且優(yōu)選是阿伐麥布、甲亞油脂酰胺、帕替麥布、Eflucimibe或SMP-797。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與MTP-抑制劑聯(lián)合施用，所述MTP-抑制劑例如且優(yōu)選是英普他派（Implitapide）、BMS-201038、R-103757或JTT-130。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與PPAR-γ-激動劑聯(lián)合施用，所述PPAR-γ-激動劑例如且優(yōu)選是吡格列酮或羅格列酮。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與PPAR-δ-激動劑聯(lián)合施用，所述PPAR-δ-激動劑例如且優(yōu)選是GW-501516或BAY68-5042。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與膽固醇-吸收抑制劑聯(lián)合施用，所述膽固醇-吸收抑制劑例如且優(yōu)選是依折麥布、替奎安或帕馬苷。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與脂肪酶-抑制劑聯(lián)合施用，所述脂肪酶-抑制劑例如且優(yōu)選是奧利司他。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與聚合的膽汁酸吸附劑聯(lián)合施用，所述吸附劑例如且優(yōu)選是考來烯胺、考來替泊、Colesolvam、考來膠或Colestimide。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與膽汁酸-重吸收抑制劑聯(lián)合施用，所述膽汁酸-重吸收抑制劑例如且優(yōu)選是ASBT(=IBAT)-抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)-拮抗劑聯(lián)合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗劑例如且優(yōu)選是吉卡賓（Gemcabene）鈣(CI-1027)或煙酸。本發(fā)明還涉及包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物、通常連同一種或多種惰性、無毒、藥物上適合的賦形劑的藥物，及其用于上面所述目的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物可全身和/或局部作用。為此目的，它們可以以適合的方式給藥，例如口服給藥、腸胃外給藥、經(jīng)肺給藥、經(jīng)鼻給藥、舌下給藥、經(jīng)舌給藥、經(jīng)頰給藥、直腸給藥、真皮給藥、經(jīng)皮給藥、結(jié)膜給藥、耳道給藥或作為植入物或支架給藥。對于這些給藥途徑，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以適合的給藥方式給藥。就口服給藥而言，合適的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用的，快速和/或改變釋放根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥形式，其含有結(jié)晶形式和/或無定形化形式和/或溶解形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物，例如片劑（無包衣的或包衣的片劑，例如具有胃液抗性的或延遲溶解的或不溶性的包衣，所述包衣劑控制根據(jù)本發(fā)明的化合物的釋放）、在口腔中快速崩解的片劑或膜/淀粉紙、膜/冷凍干燥粉劑、膠囊劑（例如硬或軟明膠膠囊劑）、糖衣藥丸、顆粒、丸劑、散劑、乳劑、混懸液、氣霧劑或溶液。繞開吸收步驟（例如靜脈內(nèi)的、動脈內(nèi)的、心內(nèi)的、椎管內(nèi)的或腰椎內(nèi)的給藥），或包括吸收（例如肌肉內(nèi)的、皮下的、皮內(nèi)的、經(jīng)皮的或腹膜內(nèi)的給藥），可以實現(xiàn)腸胃外給藥。適合腸胃外給藥的給藥形式包括以溶液、混懸液、乳劑、冷凍干燥粉劑或無菌粉末形式的注射制劑和輸注制劑。就其它給藥途徑而言，合適的是，例如吸入藥形式（尤其是粉末吸入器和噴霧器）、滴鼻劑、-溶液或-噴劑、用于舌、舌下或經(jīng)頰給藥的片劑、膜劑/淀粉紙劑或膠囊劑、栓劑、耳-或眼用制劑、陰道膠囊劑、水性混懸液（洗劑、振搖混合物）、親脂混懸液、軟膏劑、乳膏劑、透皮治療體系（例如膏藥）、乳狀液、糊劑、泡沫、撲粉、植入物或支架。優(yōu)選口服或腸胃外給藥，尤其是口服給藥?？梢詫⒏鶕?jù)本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成所述的給藥形式。這可以以本身已知的方式，通過與惰性的、無毒的、藥學(xué)上合適的賦形劑相混合來實現(xiàn)。這些賦形劑尤其包括載體物質(zhì)（例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇）、溶劑（例如液體聚乙二醇）、乳化劑和分散劑或潤濕劑（例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合劑（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、穩(wěn)定劑（例如抗氧化劑例如抗壞血酸）、著色劑（例如無機(jī)顏料例如鐵氧化物）以及口味-和/或氣味矯正劑。一般而言，已經(jīng)證實有利的是，在腸胃外給藥時施用約0.001-1mg/kg、優(yōu)選約0.01-0.5mg/kg體重的量實現(xiàn)了有效的結(jié)果。在口服給藥的情況下，所述劑量為約0.001-2mg/kg、優(yōu)選約0.001-1mg/kg體重。盡管如此，有時可能會需要偏離所述量，更確切地說取決于體重、給藥途徑、個體對活性物質(zhì)的應(yīng)答、制劑的類型和進(jìn)行給藥的時間或間隔。因而，在有些情況下，少于前述最少量可能足以應(yīng)付，而在另一些情況下，必須超過所述上限。在施用更大量的情況下，可能值得推薦的是，將這些量分成在一天中多次的單獨(dú)給藥。下面的實際實施例說明了本發(fā)明。本發(fā)明不限于所述實施例。除非另有說明，在下述的實驗和實施例中所述的百分比數(shù)據(jù)是重量百分比，份數(shù)是重量份數(shù)。液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)各基于體積計。A.實施例縮寫和首字母簡略詞:aq.水溶液ber.計算的br.寬信號(NMR偶聯(lián)模式)CASNo.化學(xué)文摘社編號δNMR譜中的位移(以計)d雙峰(NMR偶聯(lián)模式)DC薄層層析DCI直接化學(xué)電離(MS中)DMAP4-N,N-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDCIN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺d.Th理論值的eq.當(dāng)量ESI電噴射電離(MS中)Et乙基gef.發(fā)現(xiàn)h小時HATUN-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽HOBT1H-苯并三唑-1-醇HPLC高壓、高效液相色譜法HRMS高分辨率質(zhì)譜法ID內(nèi)徑konc.濃縮的LC-MS液相色譜法-質(zhì)譜法聯(lián)用LiHMDS六甲基二硅基氨基鋰m多重峰Me甲基min分鐘MS質(zhì)譜法NMR核磁共振光譜測定法PDA光電二極管陣列檢測器Pd2dba3三(二亞芐基丙酮)二鈀Ph苯基q四重峰(NMR偶聯(lián)模式)quint.五重峰(NMR偶聯(lián)模式)RF保留系數(shù)(在薄層層析里)RT室溫Rt保留時間(在HPLC中)s單峰(NMR偶聯(lián)模式)t三重峰(NMR偶聯(lián)模式)THF四氫呋喃TBTU(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲鎓氟硼酸鹽UPLC-MS超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法UV紫外光譜測定法v/v(溶液的)體積與體積比Xantphos4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸XPHOS二環(huán)己基-(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦。除非另有說明，下文中的實驗和實施例中的數(shù)據(jù)為重量百分比；份為重量份。液/液-溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)在每種情況中基于體積計。NMR譜中耦合模式的說明為描述性的；高階耦合模式未作此描述。LC/MS和HPLC方法:方法1(LC-MS):儀器:WatersACQUITYSQDUPLC系統(tǒng);柱:WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50x1mm;洗脫液A:1l水+0.25ml99%的甲酸,洗脫液B:1l乙腈+0.25ml99%的甲酸;梯度:0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A;恒溫箱：50℃;流速:0.40ml/min;紫外檢測:210–400nm。方法2(LC-MS):儀器:具有WatersUPLCAcquity的MicromassQuattroPremier;柱:ThermoHypersilGOLD1.9μ50mmx1mm;洗脫液A:1l水+0.5ml50%的甲酸,洗脫液B:1l乙腈+0.5ml50%的甲酸;梯度:0.0min90%A→0.1min90%A→1.5min10%A→2.2min10%A;流速:0.33ml/min;恒溫箱：50℃;紫外檢測:210nm。方法3(LC-MS):MS儀器型號:WatersMicromassQuattroMicro;HPLC儀器型號:Agilent1100系列;柱:ThermoHypersilGOLD3μ20mmx4mm;洗脫液A:1l水+0.5ml50%的甲酸,洗脫液B:1l乙腈+0.5ml50%的甲酸;梯度:0.0min100%A→3.0min10%A→4.0min10%A→4.01min100%A(流速2.5ml/min)→5.00min100%A;恒溫箱：50℃;流速:2ml/min;紫外檢測:210nm。方法4(LC-MS):MS儀器:WatersSQD;HPLC儀器:WatersUPLC;柱:ZorbaxSB-Aq(Agilent),50mmx2.1mm,1.8μm;洗脫液A:水+0.025%甲酸,洗脫液B:乙腈(ULC)+0.025%甲酸;梯度:0.0min98%A-0.9min25%A–1.0min5%A-1.4min5%A–1.41min98%A–1.5min98%A;恒溫箱：40℃;流速:0.600ml/min;紫外檢測:DAD;210nm。方法5(LC-MS):MS儀器:WatersZQ2000;HPLC儀器:Agilent1100,2-柱體系,自動進(jìn)樣器:HTCPAL;柱:YMC-ODS-AQ,50mmx4.6mm,3.0μm;洗脫液A:水+0.1%甲酸,洗脫液B:乙腈+0.1%甲酸;梯度:0.0min100%A-0.2min95%A-1.8min25%A-1.9min10%A-2.0min5%A-3.2min5%A-3.21min100%A-3.35min100%A;恒溫箱：40℃;流速:3.0ml/min;紫外檢測:210nm。方法6(制備型HPLC):柱:Macherey-NagelVP50/21Nucleosil100-5C18Nautilus.流速:25ml/min.梯度:A=乙腈,B=水+0.1%甲酸,0min10%A;2.00min10%A;6.00min90%A;7.00min90%A;7.10min10%A;8min10%A;紫外檢測:220nm。方法7(制備型HPLC):柱:PhenomenexGeminiC18;110A,AXIA,5μm,21.2X50mm5微米;梯度:A=水+0.1%濃度的氨,B=乙腈,0min=10%B,2min=10%B,6min=90%B,7min=90%B,7.1min=10%B,8min=10%B,流速25ml/min,紫外檢測220nm。方法8(制備型HPLC):柱:AxiaGemini5μC18110A,50x21.5mm,P/NO:00B-4435-P0-AX,S/NO:35997-2,梯度:A=水+0.1%的氨水,B=乙腈,0min=30%B,2min=30%B,6min=100%B,7min=100%B,7.1min=30%B,8min=30%B,流速25ml/min,紫外檢測220nm。方法9(制備型HPLC):柱:Macherey-NagelVP50/21Nucleosil100-5C18Nautilus.流速:25ml/min.梯度:A=水+0.1%甲酸,B=甲醇,0min=30%B,2min=30%B,6min=100%B,7min=100%B,7.1min=30%B,8min=30%B,流速25ml/min,紫外檢測220nm。方法10(制備型HPLC):柱:Macherey-NagelVP50/21Nucleosil100-5C18Nautilus.流速:25ml/min.梯度:A=水+0.1%的氨水,B=甲醇,0min=30%B,2min=30%B,6min=100%B,7min=100%B,7.1min=30%B,8min=30%B,流速25ml/min,紫外檢測220nm。方法11(制備型HPLC):MS儀器:Waters;HPLC儀器:Waters(柱WatersX-BridgeC18,18mmx50mm,5μm,洗脫液A:水+0.05%三乙胺,洗脫液B:乙腈(ULC)+0.05%三乙胺;梯度:0.0min95%A–0.15min95%A–8.0min5%A–9.0min5%A;流速:40ml/min;紫外檢測:DAD;210–400nm)。和MS儀器:Waters;HPLC儀器:Waters(柱PhenomenexLuna5μC18(2)100A,AXIATech.50x21.2mm,洗脫液A:水+0.05%甲酸,洗脫液B:乙腈(ULC)+0.05%甲酸;梯度:0.0min95%A–0.15min95%A–8.0min5%A–9.0min5%A;流速:40ml/min;紫外檢測:DAD;210–400nm)。方法12(LC-MS):MS儀器:WatersSQD;HPLC儀器:WatersUPLC;柱:ZorbaxSB-Aq(Agilent),50mmx2.1mm,1.8μm;洗脫液A:水+0.025%甲酸,洗脫液B:乙腈(ULC)+0.025%甲酸;梯度:0.0min98%A-0.9min25%A–1.0min5%A-1.4min5%A–1.41min98%A–1.5min98%A;恒溫箱：40℃;流速:0.600ml/min;紫外檢測:DAD;210nm。在根據(jù)上述方法（其中洗脫劑含有添加劑諸如三氟乙酸、甲酸或氨）通過制備型HPLC純化根據(jù)本發(fā)明的化合物時，如果根據(jù)本發(fā)明的化合物含有足夠堿性或酸性的官能團(tuán)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以鹽形式得到，例如作為三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。這樣的鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法分別轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的游離堿或酸。方法13(DCI-MS):儀器:DSQII;ThermoFisher-Scientific;DCI用NH3,流速:1.1ml/min;源溫度:200℃;電離能70eV;DCI絲加熱到800℃;質(zhì)量范圍80-900。方法14(GC-MS):儀器:MicromassGCT,GC6890;柱:RestekRTX-35,15mx200μmx0.33μm;恒定氦流速:0.88ml/min;恒溫箱：70℃;入口:250℃;梯度:70℃,30℃/min→310℃(保持3min)。方法15(MS):儀器:WatersZQ;離子化類型:ESI(+);洗脫液:乙腈/水。方法16(LCMS):儀器:WatersACQUITYSQDUPLC系統(tǒng);柱:WatersAcquityUPLCHSST31.8μ30x2mm;洗脫液A:1l水+0.25ml99%的甲酸;洗脫液B:1l乙腈+0.25ml99%的甲酸;梯度:0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A恒溫箱：50℃;流速:0.60ml/min;紫外檢測:208–400nm。方法17(LC-MS):儀器:具有WatersUPLCAcquity的MicromassQuattroPremier;柱:ThermoHypersilGOLD1.9μ50x1mm;洗脫液A:1l水+0.5ml50%的甲酸;洗脫液B:1l乙腈+0.5ml50%的甲酸;梯度:0.0min97%A→0.5min97%A→3.2min5%A→4.0min5%A;恒溫箱：50℃;流速:0.3ml/min;紫外檢測:210nm。方法18(制備型HPLC):ChromatorexC1810μ250x20mm梯度:A=水+0.5%甲酸,B=乙腈,0min=5%B,3min=5%B沒有物質(zhì)地預(yù)沖，然后注射，5min=5%B,25min=30%B,38min=30%B,38.1min=95%B,43min=95%B,43.01min=5%B,48.0min=5%B流速20ml/min,波長210nm。方法19(制備型HPLC):ChromatorexC1810μ250x20mm梯度:A=水+0./5%甲酸,B=乙腈,0min=5%B,3min=5%B沒有物質(zhì)地預(yù)沖，然后注射，5min=5%B,25min=50%B,38min=50%B,38.1min=95%B,43min=95%B,43.01min=5%B,48.0min=5%B流速20ml/min,波長210nm。方法20(制備型HPLC):XBridgePrep.C185μ50x19mm梯度:A=水+0.5%氫氧化銨,B=乙腈,0min=5%B,3min=5%B沒有物質(zhì)地預(yù)沖，然后注射，5min=5%B,25min=50%B,38min=50%B,38.1min=95%B,43min=95%B,43.01min=5%B,48.0min=5%B流速15ml/min,波長210nm。方法21(制備型HPLC):Chromatorex10μ250x20mm梯度:A=水,B=乙腈,0min=5%B,3min=5%B沒有物質(zhì)地預(yù)沖，然后注射，5min=5%B,25min=95%B,38min=95%B,38.1min=5%B,40min=5%B,流速20ml/min,波長210nm。方法22(LC-MS):儀器:AcquityUPLC偶聯(lián)QuattroMicro質(zhì)譜儀;柱:AcquityUPLCBEHC18(50mmx2.1mmID,1.7μm填充直徑);洗脫液A:10mM碳酸氫銨水溶液(用氨調(diào)節(jié)至pH為10),洗脫液B:乙腈;梯度:0.0min97%A,3%B,流速1ml/min;1.5min100%B,流速1ml/min;1.9min100%B,流速1ml/min;2.0min97%A,3%B,流速0.05ml/min;柱溫:40℃;紫外檢測:從210nm至350nm;MS條件：離子化模式：交替掃描正負(fù)電噴射(ES+/ES-);掃描范圍:100-1000AMU。方法23(LC-MS):儀器:AcquityUPLC偶聯(lián)QuattroMicro質(zhì)譜儀;柱:AcquityUPLCBEHC18(50mmx2.1mmID,1.7μm填充直徑);洗脫液A:0.1%甲酸在水中,洗脫液B:0.1%甲酸在乙腈中;梯度:0.0min97%A,3%B,流速1ml/min;1.5min100%B,流速1ml/min;1.9min100%B,流速1ml/min;2.0min97%A,3%B,流速0.05ml/min;柱溫:40℃;紫外檢測:210nm-350nm;MS條件：離子化模式：交替掃描正負(fù)電噴射(ES+/ES-);掃描范圍:100to1000AMU。方法24(LC-MS):儀器:Waters2690,PDA檢測器Waters2996偶聯(lián)QuattroMicromassMS檢測器;柱:WatersSunFireC183.5μm,2.1x50mm;洗脫液A:10mM碳酸氫銨水溶液(用氨調(diào)節(jié)至pH為10),洗脫液B:乙腈;梯度:0.0min95%A,5%B,流速0.5ml/min;3.0min95%A,5%B,流速0.5ml/min;17.50min5%A,95%B,流速0.5ml/min;19.00min5%A,95%B,流速0.5ml/min;19.50min95%A,5%B,流速0.5ml/min;20.00min95%A,5%B,流速0.5ml/min;柱溫:30℃;紫外檢測:210nm-400nm;MS條件：離子化模式：掃描正負(fù)電噴射(ES+/ES-);掃描范圍:130-1100AMU。方法25(LC-MS):儀器:Waters2690,PDA檢測器Waters2996偶聯(lián)QuattroMicromassMS檢測器;柱:WatersSunFireC183.5μm,2.1x50mm;洗脫液A:0.1%甲酸在水中,洗脫液B:0.1%甲酸在乙腈中;梯度:0.0min95%A,5%B,流速0.5ml/min;3.0min95%A,5%B,流速0.5ml/min;17.50min5%A,95%B,流速0.5ml/min;19.00min5%A,95%B,流速0.5ml/min;19.50min95%A,5%B,流速0.5ml/min;20.00min95%A,5%B,流速0.5ml/min;柱溫:30℃;紫外檢測:210nm-400nm;MS條件：離子化模式：掃描正負(fù)電噴射(ES+/ES-);掃描范圍:130-1100AMU。方法26(制備型HPLC):儀器:Waters2690,PDA檢測器Waters2996偶聯(lián)QuattroMicromassMS檢測器;柱:XBridgePrep.MSC18OBD(150mmx30mmID5μm顆粒尺寸)在室溫下;洗脫液A:10mMNH4HCO3,用氨調(diào)節(jié)至pH為10,洗脫液B:乙腈;梯度:0.0min97%A,3%B;1.0min97%A,3%B;30min0%A,100%B;35min0%A,100%B,流速50ml/min;柱溫:30℃;紫外檢測:210nm-400nm;MS條件：離子化模式：掃描正負(fù)電噴射(ES+/ES-);掃描范圍:100to1000AMU。起始原料和中間體:實施例1A3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺在室溫下，將51g甲醇鈉(953mmol,1.05當(dāng)量)預(yù)先放入1000ml甲醇中，加入100g2-氨基-3-羥基吡啶(908mmol,1當(dāng)量)并在室溫下混合15min。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在2500mlDMSO中并加入197g2,6-二氟芐基溴(953mmol,1.05當(dāng)量)。在室溫下4h后，向反應(yīng)混合物中加入20l水，繼續(xù)攪拌15min并濾出固體。用1l水以及100ml異丙醇和500ml石油醚洗滌該固體并在高真空中干燥。得到171g標(biāo)題化合物(理論值的78%)。實施例2A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯將170g3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺(實施例1A;719mmol,1當(dāng)量)預(yù)先放入3800ml乙醇中，并加入151g粉末狀分子篩3?和623g2-氯乙酰乙酸乙酯(3.6mol,5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物回流加熱24h，然后穿過硅膠濾出并在真空中濃縮。將混合物在室溫保持48h，并將形成的固體濾出。然后將固體與少量異丙醇一起攪拌3次，然后濾出，并用乙醚洗滌。得到60.8g(理論值的23%)標(biāo)題化合物。將合并的過濾步驟的濾液濃縮，并使用環(huán)己烷/乙醚作為洗脫液將殘余物在硅膠上色譜分離。得到另外46.5g(理論值的18%；總收率：理論值的41%)標(biāo)題化合物。實施例3A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將107g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實施例2A;300mmol,1當(dāng)量)溶解在2.8lTHF/甲醇(1:1)中，加入1.5l1N氫氧化鋰水溶液(1.5mol,5當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中除去有機(jī)溶劑，并將得到的水溶液在冰浴中使用1N鹽酸水溶液調(diào)至pH3-4。將得到的固體濾出，用水和異丙醇洗滌，并在真空中干燥。得到92g(理論值的95%)標(biāo)題化合物。實施例4A3-(環(huán)己基甲氧基)吡啶-2-胺在室溫下，首先將96g的45%的氫氧化鈉水溶液(1081mmol,1當(dāng)量)放入1170ml甲醇中，加入119g2-氨基-3-羥基吡啶(1080mmol,1當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌10min。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘余物溶解于2900mlDMSO中，并加入101g環(huán)己基甲基溴(1135mmol,1.05當(dāng)量)。在室溫16h以后，將反應(yīng)混合物緩慢地加入6l水中，并將水溶液每次用2l乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)相每次用1l飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，過濾并濃縮。將殘余物與500ml正戊烷一起拌和，過濾并在真空中干燥。得到130g(理論值的58%)標(biāo)題化合物。實施例5A8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先將130g3-(環(huán)己基甲氧基)吡啶-2-胺(實施例4A;630mmol,1當(dāng)量)放入3950ml乙醇中，并加入436ml2-氯乙酰乙酸乙酯(3.2mol,5當(dāng)量)。將混合物在回流下加熱24h，然后在真空中濃縮。使用環(huán)己烷/乙醚作為洗脫液，將以此方式得到的粗產(chǎn)物在硅膠上色譜分離，得到66.2g(理論值的33%)標(biāo)題化合物。實施例6A8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將50g8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實施例5A;158mmol,1當(dāng)量)溶解在600ml1,4-二噁烷中，加入790ml2N氫氧化鈉水溶液(1.58mol,10當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌16h。加入316ml6N鹽酸水溶液，并將混合物減少至總體積的約1/5。將得到的固體濾出，用水和叔丁基甲基醚洗滌并在真空中干燥。得到35g(理論值的74%)標(biāo)題化合物。實施例7A5-氯-2-硝基吡啶-3-醇在冰冷卻下，將30g5-氯吡啶-3-醇(232mmol,1當(dāng)量)溶解在228ml濃硫酸中，并在0℃下緩慢加入24ml濃硝酸。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜，隨后攪拌進(jìn)冰/水混合物中，并繼續(xù)攪拌30min。過濾固體，用冷水洗滌并且風(fēng)干。得到33g(理論值的82%)標(biāo)題化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一反應(yīng)。實施例8A5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-硝基吡啶首先將33g5-氯-2-硝基吡啶-3-醇(實施例7A;189mmol,1當(dāng)量)和61.6g碳酸銫(189mmol,1當(dāng)量)放入528mlDMF中，加入40.4g2,6-二氟芐基溴(189mmol,1當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物攪拌進(jìn)水/1N鹽酸水溶液中。將固體濾出，用水洗滌和在空氣中干燥。得到54.9g(理論值的97%)標(biāo)題化合物。實施例9A5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺首先將59.7g5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-硝基吡啶(實施例8A;199mmol,1當(dāng)量)放入600ml乙醇中，加入34.4g鐵粉(616mmol,3.1當(dāng)量)，并將混合物加熱至回流。緩慢地逐滴加入152ml濃鹽酸，并將混合物回流煮沸另外30min。將反應(yīng)混合物冷卻并攪拌進(jìn)冰/水混合物中。將得到的混合物使用醋酸鈉調(diào)至pH5。將固體濾出，用水洗滌和在空氣中干燥，然后在真空中在50℃干燥。得到52.7g(理論值的98%)標(biāo)題化合物。實施例10A6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先將40g5-氯-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺(實施例9A;147.8mmol;1當(dāng)量)放入800ml乙醇中，加入30g粉末狀分子篩3?和128g2-氯乙酰乙酸乙酯(739mmol,5當(dāng)量)，并將混合物回流加熱過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶解于乙酸乙酯中和過濾。將乙酸乙酯相用水洗滌，干燥，過濾并濃縮。得到44g(理論值的78%)標(biāo)題化合物。實施例11A6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將44g6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實施例10A;115mmol,1當(dāng)量)溶解在550mlTHF和700ml甲醇中，加入13.8g氫氧化鋰(溶解于150ml水中;577mmol,5當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。加入1N鹽酸水溶液，并將混合物在真空中濃縮。將得到的固體濾出，并用水洗滌。得到34g標(biāo)題化合物(理論值的84%)。實施例12A5-溴-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺將32.6g3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺(實施例1A;138mmol,1當(dāng)量)懸浮于552ml10%的硫酸中，并將混合物冷卻至0℃。將8.5ml溴(165mmol,1.2當(dāng)量)溶解在85ml乙酸中，然后歷時90min逐滴加入冰冷卻的反應(yīng)溶液中。逐滴加入已經(jīng)結(jié)束以后，將混合物在0℃攪拌90min，然后用600ml乙酸乙酯稀釋，并將水相分離出。將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，并在硅膠上色譜分離(石油醚/乙酸乙酯梯度作為洗脫液)。得到24g(理論值的55%)標(biāo)題化合物。實施例13A6-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯將16g粉末狀分子篩3?和52.7ml2-氯乙酰乙酸乙酯(380.8mmol;5當(dāng)量)加入到24g5-溴-3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺(實施例12A;76.2mmol;1當(dāng)量)在400ml乙醇中的溶液中，并將混合物回流加熱過夜。加入8g分子篩，并將混合物回流加熱另外24h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并將殘余物溶解于二氯甲烷中并在硅膠上色譜分離(二氯甲烷/甲醇20:1作為洗脫液)。將含有產(chǎn)物的級分濃縮，并將殘余物與100ml乙醚一起拌和30min。然后將產(chǎn)物濾出，用少量乙醚洗滌并干燥。得到15g(理論值的45%)標(biāo)題化合物。實施例14A6-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將1.5g6-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實施例13A;3.5mmol,1當(dāng)量)溶解在72mlTHF/甲醇5:1中，加入17.6ml1N氫氧化鋰水溶液(17.6mmol,5當(dāng)量)，并將混合物溫?zé)嶂?0℃和在該溫度攪拌6h。然后使用6N鹽酸水溶液，將混合物調(diào)至pH4并在真空中濃縮。將水加入形成的固體中，并將固體拌和，濾出，用水洗滌和在真空中干燥。得到1.24g標(biāo)題化合物(理論值的88%)。實施例15A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯方法1:將600mg6-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實施例13A;1.4mmol,1當(dāng)量)和230mg1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)/二氯甲烷配合物(0.282mmol,20mol%)溶解在25mlTHF中，并加入0.88ml(1.76mmol,1.2當(dāng)量)2M的氯化甲基鋅在THF中的溶液。在微波中將該混合物在100℃加熱40min。將混合物穿過硅藻土濾出，然后在真空中濃縮。對殘余物進(jìn)行層析(BiotageIsoleraFour;環(huán)己烷:乙酸乙酯)。得到225mg(理論值的38%)的標(biāo)題化合物。方法2:將在1.18lDMF中的20.00g(85.38mmol)得自實施例20A的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、19.44g(93.91mmol)2,6-二氟芐基溴和61.20g(187.83mmol)碳酸銫在60℃攪拌5h。然后將反應(yīng)混合物倒入6.4l10%的氯化鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)相用854ml10%的氯化鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮和在高真空下在室溫干燥過夜。得到28.2g(理論值的92%；純度約90%)標(biāo)題化合物。實施例16A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將220mg8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實施例15A;0.524mmol,1當(dāng)量)溶解在7mlTHF/甲醇1:1中，加入2.6ml1N氫氧化鋰水溶液(2.6mmol,5當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌16h。將混合物在真空中濃縮，并將殘余物用1N鹽酸水溶液酸化，并攪拌15min。將固體濾出，用水洗滌和在真空中干燥。得到120mg標(biāo)題化合物(理論值的60%)。實施例17A3-(芐基氧基)-5-溴吡啶-2-胺目標(biāo)化合物是文獻(xiàn)已知的并描述在下述文獻(xiàn)中：1)Palmer,A.M.等人JMed.Chem.2007,50,6240-6264.2)ALTANAWO2005/583253)ALTANAWO2005/903584)Cui,J.T.等人JMed.Chem.2011,54,6342-6363其它制備方法：首先將200g(1mol)2-氨基-3-芐基氧基吡啶放入4l二氯甲烷中，然后在0℃經(jīng)30min加入62ml(1.2mol)溴在620ml二氯甲烷中的溶液。添加結(jié)束后，反應(yīng)溶液在0oC攪拌60min。然后將大約4l飽和碳酸氫鈉水溶液加入該混合物中。分離有機(jī)相并濃縮。借助硅膠柱色譜法純化殘余物(石油醚/乙酸乙酯6:4)并濃縮產(chǎn)物級分。得到214g(理論值的77%)標(biāo)題化合物。實施例18A8-(芐基氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在氬氣下，將得自實施例17A的200g(0.72mol)3-(芐基氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590g(3.58mol)2-氯乙酰乙酸乙酯和436g3A分子篩懸浮于6l乙醇中，并回流攪拌72h。將反應(yīng)混合物穿過硅膠濾出并濃縮。通過硅膠色譜法(石油醚:乙酸乙酯9:1，然后6:4)純化殘余物，并將產(chǎn)物級分濃縮。得到221g(理論值的79%)目標(biāo)化合物。實施例19A8-(芐基氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在氬氣下，將105g(270mmol)得自實施例18A的8-(芐基氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯懸浮于4.2l1,4-二噁烷中，接連地加入135.4g(539mmol,純度50%)三甲基環(huán)三硼氧烷、31.2g(27mmol)四(三苯基膦)鈀(0)和78.3g(566mmol)碳酸鉀，并將混合物在回流下攪拌8h。將冷卻至室溫的反應(yīng)混合物在硅膠上從沉淀物中濾出，并濃縮濾液。將殘余物溶解在二氯甲烷中，并通過硅膠色譜法(二氯甲烷:乙酸乙酯=9:1)純化。得到74g(理論值的84.6%；純度100%)目標(biāo)化合物。實施例20A8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先將74g(228mmol)得自實施例19A的8-(芐基氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入1254ml二氯甲烷和251ml乙醇中，并在氬氣下加入20.1g10%活性炭載鈀(用50%水潤濕)。將反應(yīng)混合物在室溫和大氣壓下氫化過夜。將反應(yīng)混合物穿過硅膠濾出并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(二氯甲烷:甲醇=95:5)純化。得到50.4g(理論值的94%)目標(biāo)化合物。實施例21A2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先將3.00g(12.81mmol)8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例20A、3.27g(14.1mmol)2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和9.18g(28.17mmol)碳酸銫放入183ml干燥DMF中，并在加熱至60℃的油浴中加熱30min。然后加入約1.8l水，并將混合物攪拌30min。將固體濾出，用水洗滌和在真空中干燥。得到5.07g標(biāo)題化合物(理論值的99%；純度約96%)。實施例22A2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸將5.07g(12.87mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯實施例21A溶解在275mlTHF/甲醇(5/1)中，加入64.4ml1N氫氧化鋰水溶液，并將混合物在40℃攪拌3.5h。在0℃，將混合物用6N鹽酸水溶液酸化至約pH4，然后濃縮。將得到的固體濾出，用水洗滌和在真空中干燥。得到4.77g(理論值的98%；純度約93%)標(biāo)題化合物。實施例23A8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先將得自實施例20A的16.92g(72.2mmol)8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入956mlDMF中，并加入15.78g(86.7mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶鹽酸鹽(記載在：US5593993A1,1997;WO2007/2181A2,2007中)和94.06g(288.9mmol)碳酸銫。反應(yīng)混合物在60℃攪拌過夜。將冷卻到室溫的反應(yīng)混合物過濾，用乙酸乙酯洗滌并濃縮濾液。將大約500ml水加入殘余物中，濾出固體并在高真空中干燥。得到24.1g(理論值的93%)目標(biāo)化合物。實施例24A8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸首先將得自實施例23A的24.06g(70.1mmol)8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入1.5lTHF/甲醇(5:1)中，加入350.4ml(350.4mmol)1N氫氧化鋰水溶液并在40℃攪拌2.5h。冷卻后，用1N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至大約pH4，并使該溶液在真空中除去THF/甲醇。冷卻殘余物，濾出固體并在真空中干燥。得到22.27g(理論值的100%)標(biāo)題化合物。實施例25A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰氯鹽酸鹽將4滴DMF加入到在25ml干燥THF中的得自實施例3A的2.0g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(6.28mmol,1當(dāng)量)中，隨后逐滴加入3.19g草酰氯(25.14mmol,4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。加入另外0.80g草酰氯(6.28mmol,1當(dāng)量)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌另外4h。將反應(yīng)混合物濃縮和與甲苯一起蒸發(fā)3次，并將殘余物在高真空下干燥。得到2.43g標(biāo)題化合物(理論值的103%)。實施例26A8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰氯將2.8g8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(實施例6A,9.6mmol)溶解在60ml亞硫酰氯中，并在80℃攪拌過夜。然后在真空中濃縮，溶解在甲苯中并重新濃縮。在高真空中干燥殘余物。得到2.9g(理論值的98%)標(biāo)題化合物。將得到的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化地繼續(xù)反應(yīng)。實施例27A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶12g3-[(2,6-二氟芐基)氧基]吡啶-2-胺(實施例1A,50.8mmol,1當(dāng)量)和8g1-氯丙酮(86.4mmol,1.7當(dāng)量)在90ml乙醇中在80℃攪拌過夜。將硅膠加入反應(yīng)混合物中并濃縮。借助硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液混合物二氯甲烷/乙醇=50:1)。隨后借助硅膠色譜法純化所得產(chǎn)物混合物(洗脫液混合物二氯甲烷/乙醇/二乙胺=50:1:0.1,40:1:0.5,30:1:0.5)。得到6.3g(理論值的45%)標(biāo)題化合物。實施例28A3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶預(yù)先將193g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例27A,0.7mmol,1當(dāng)量)放入2.2l乙醇中，并加入150.3gN-溴代琥珀酰亞胺(0.8mmol,1.2當(dāng)量)。在室溫下1.5h后，在室溫下在真空中濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在懸蒸儀上濃縮。借助硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯=98:2,96:4,92:8,9:1,8:2和7:3)。所得產(chǎn)物與600ml乙酸乙酯一起攪拌并潷析。殘余物在真空中干燥。得到23.4g(理論值的9%)標(biāo)題化合物。濾液在真空中濃縮，將殘余物與100ml乙酸乙酯一起攪拌。潷析乙酸乙酯相，并在真空中干燥殘余物。得到另外6.1g(理論值的2.3%)標(biāo)題化合物。實施例29A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例16A的10.0g(30.09mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸放入228ml二噁烷中，加入25.1ml6N鹽酸水溶液并在100℃攪拌2h。冷卻后，在真空中除去二噁烷，并用2N氫氧化鈉水溶液將水性殘余物調(diào)節(jié)至pH8。過濾所得固體，用水洗滌并在高真空中干燥。得到8.97g目標(biāo)化合物(理論值的97%，純度94%)。實施例30A3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下和在隔絕光的情況下，首先將得自實施例29A的3.865g(13.41mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶放入42ml乙醇中，加入2.625g(14.75mmol)N-溴代琥珀酰亞胺并在室溫下攪拌4h。濃縮反應(yīng)混合物。用大約100ml水?dāng)嚢铓堄辔?，隨后所產(chǎn)生的懸浮液在室溫下攪拌30min。濾出所產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并在高真空中干燥。得到4.48g目標(biāo)化合物(理論值的91%，純度100%)。實施例31A2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例22A的6.48g(18.50mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸放入140ml二噁烷中，加入15.4ml6N鹽酸水溶液，并在100℃攪拌4h。冷卻后，在真空下除去二噁烷，并用1N氫氧化鈉水溶液將水性殘余物調(diào)節(jié)至pH8。過濾形成的固體，用水洗滌并在高真空中干燥。得到5.57g目標(biāo)化合物(理論值的96%)。實施例32A3-溴-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下和在隔絕光的情況下，首先將得自實施例31A的2.28g(7.45mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶放入23.4ml乙醇中，加入1.46g(8.20mmol)N-溴代琥珀酰亞胺并在室溫下攪拌1.5h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。用200ml水?dāng)嚢铓堄辔?，隨后將所產(chǎn)生的懸浮液在室溫下攪拌2h。過濾所產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并在高真空中干燥。得到2.47g目標(biāo)化合物(理論值的86%)。實施例33A8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例24A的2.30g(7.29mmol)8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸放入55.2ml二噁烷中，加入12.2ml6N鹽酸水溶液并在100℃攪拌過夜。冷卻后，在真空下除去二噁烷，用2N氫氧化鈉水溶液將水性殘余物調(diào)節(jié)至pH8。過濾形成的固體，用水徹底洗滌并在高真空中干燥。得到2.53g目標(biāo)化合物(理論值的125%)。實施例34A3-溴-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽在氬氣下，首先將得自實施例33A的916mg(3.38mmol)8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶放入10.6ml二氯甲烷中，冷卻至-78℃，加入631mg(3.55mmol)N-溴代琥珀酰亞胺并在-78℃攪拌1h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物溶于乙腈中，加入水/TFA并借助制備型HPLC(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)純化。得到508mg目標(biāo)化合物(理論值的30%，純度94%)。實施例35A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺在氬氣下，首先將5g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(實施例3A,15.7mmol,1當(dāng)量)放入300ml二氯甲烷中，并在室溫下依次加入4.5g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(23.6mmol,1.5當(dāng)量)和3.6g1-羥基-1H-苯并三唑水合物(HOBT,23.6mmol,1.5當(dāng)量)并在室溫下攪拌10min。然后加入4.2g氯化銨(78.5mmol,5當(dāng)量)和19.2mlN,N-二異丙基乙胺(109.9mmol,7當(dāng)量)，并在室溫下攪拌過夜。在懸蒸儀上濃縮，將二氯甲烷加入殘余物中，過濾，用二氯甲烷洗滌并在真空下干燥過夜。得到5.38g(108%理論值的)標(biāo)題化合物，并且不經(jīng)純化地繼續(xù)反應(yīng)。實施例36A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈首先將912mg8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(實施例35A,2.9mmol,1當(dāng)量)放入13mlTHF中，并加入0.6ml吡啶(7.4mmol,2.56當(dāng)量)。然后滴加1.04ml(7.4mmol,2.56當(dāng)量)三氟乙酸酐并將該混合物在室溫下攪拌過夜。隨后將該混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，用1N鹽酸水溶液洗滌1次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，用硫酸鈉干燥并在懸蒸儀上濃縮。殘余物在真空中干燥過夜。得到787mg(理論值的91%)標(biāo)題化合物。實施例37A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒在氬氣下，首先將135mg(2.5mmol,2.52當(dāng)量)氯化銨放入3.9ml甲苯中，冷卻至0℃。在此溫度下，添加1.26ml2M在甲苯中的三甲基鋁(2.5mmol,2.52當(dāng)量)，在室溫下攪拌該溶液2h。在另一燒瓶中預(yù)先將300mg8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(實施例36A,1.0mmol,1當(dāng)量)放入3.3ml甲苯中，在室溫下加入2ml先前制備的溶液并在110℃攪拌1h。該過程重復(fù)4次。然后冷卻該混合物，在室溫下加入硅膠和由1:1的二氯甲烷/甲醇構(gòu)成的混合物，并在室溫下攪拌30min。用砂芯漏斗濾去硅膠。用甲醇洗滌，并在真空中濃縮濾液。借助硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液:二氯甲烷;二氯甲烷:甲醇=10:2)。得到137.5mg(理論值的43%)標(biāo)題化合物。實施例38A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N-羥基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒將得自實施例36A的50.0g(148.9mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈懸浮在乙醇(1.5l)中，加入51.75g(744.6mmol)鹽酸羥胺和103.0ml(744.6mmol)三乙胺，并在室溫下攪拌過夜。隨后，在真空中濃縮，加入水(2.0l)和乙醇(100ml)并攪拌1h。過濾形成的固體，用水洗滌并在高真空中干燥過夜。得到38.5g(理論值的78%)標(biāo)題化合物。實施例39A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽首先將得自實施例38A的37.5g(98.4mmol,純度87%)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N-羥基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒放入乙酸(1.0l)中，加入11.14ml(118.08mmol)乙酸酐。然后，添加7.5g鈀/碳(10%的,濕潤的)，在常壓下氫化16h。用硅膠過濾并用乙醇洗滌。在濃縮后，向殘余物加入甲苯3次，每次500ml并在真空中濃縮。殘余物用200ml乙酸乙酯攪拌，過濾并在高真空中干燥。得到22.0g(理論值的59%)標(biāo)題化合物。實施例40A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺首先將得自實施例16A的7.0g(21.07mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸放入403ml二氯甲烷中，加入6.06g(31.60mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4.27g(31.60mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物，并在室溫下攪拌10min。隨后，添加5.63g(105.32mmol)氯化銨和25.68ml(147.5mmol)N,N-二異丙基乙胺，并在室溫下攪拌過夜。將水加入該反應(yīng)混合物中，過濾所得固體，然后在50℃用水?dāng)嚢?0min，重新過濾并用水洗滌。得到4.59g(理論值的65%)的標(biāo)題化合物。對合并的濾液級分(二氯甲烷/水)進(jìn)行相分離。分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌二氯甲烷相各一次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并在真空中濃縮。用少許乙腈攪拌殘余物并過濾。得到另外1.29g(理論值的17%，純度：93%)的標(biāo)題化合物。實施例41A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈首先將得自實施例40A的5.7g(17.20mol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺放入77mlTHF中，加入3.56ml(44.0mmol)吡啶。然后，在室溫下滴加6.22ml(44.0mmol)三氟乙酸酐，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。在反應(yīng)時間結(jié)束后，加入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，1N鹽酸水溶液洗滌1次和飽和氯化鈉溶液洗滌1次，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘余物在真空中干燥過夜。得到5.47g(理論值的90%)標(biāo)題化合物。實施例42A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒使得自實施例41A的5.47g(17.46mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈類似于實施例37A反應(yīng)。得到1.28g(理論值的22%)標(biāo)題化合物。實施例43A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰亞氨肼首先將得自實施例42A的600mg(1.82mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒放入乙醇(15ml)中，加入2.025ml(14.53mmol)三乙胺，然后加入220μl(3.63mmol)水合肼(80%)。在50℃攪拌過夜，然后在真空中濃縮。得到681mg粗產(chǎn)物。實施例44A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼在室溫下，首先將3g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(實施例16A,9.4mmol)、5.4gN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(28.3mmol,3當(dāng)量)和3.8g1H-苯并三唑-1-醇(28.3mmol,3當(dāng)量)放入DMF中。30min后，加入1.4ml水合肼(28.3mmol,1.4g,3當(dāng)量)和3.9ml三乙胺(28.3mmol,2.9g,3當(dāng)量)并在室溫下混合6h。然后，將水和乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。得到3.1g(理論值的85%，純度：85%)標(biāo)題化合物。實施例45A5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下，首先將3.1g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(實施例44A,7.9mmol,1當(dāng)量)放入23.7mlDMF中，加入1.35g二-1H-咪唑-1-基甲酮(CDI;8.3mmol,1.05當(dāng)量)。在室溫下攪拌過夜，然后加入水。過濾產(chǎn)生的固體并在真空中干燥。得到0.71g(理論值的23%)標(biāo)題化合物。實施例46A6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N-[(2R)-1-羥基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺依次將37.2mg(2R)-2-氨基己烷-1-醇(0.32mmol,1.4當(dāng)量)、112mgHATU(0.3mmol,1.3當(dāng)量)和0.112mlN,N-二異丙基乙胺(0.68mmol,3當(dāng)量)加入到在0.72mlDMF中的80mg6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(實施例11A,0.23mmol,1當(dāng)量)中，并在室溫下攪拌過夜。過濾形成的固體，用水洗滌并在真空中干燥。得到88mg(理論值的82%)標(biāo)題化合物。實施例47A6-氯-N-[(2R)-1-氯己烷-2-基]-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺鹽酸鹽首先將270mg6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N-[(2R)-1-羥基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(實施例46A,0.6mmol,1當(dāng)量)放入2.5ml二氯甲烷中。在0℃下，滴加0.13ml亞硫酰氯(1.79mmol,3當(dāng)量)，并在0℃攪拌1h，然后在室溫下過夜。然后在真空中濃縮，3次加入二氯甲烷并又在真空中濃縮，然后在真空中干燥。得到295mg(理論值的97%)標(biāo)題化合物。實施例48A3-[(4R)-4-丁基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]-6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶首先將393mg6-氯-N-[(2R)-1-氯己烷-2-基]-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺鹽酸鹽(實施例47A,0.78mmol,1當(dāng)量)放入79mlDMF中，加入1g疊氮化鈉(15.5mmol,20當(dāng)量)并在60℃攪拌6h。然后向反應(yīng)混合物中加入65ml水，用乙酸乙酯萃取該混合物3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。借助硅膠色譜法純化殘余物(環(huán)己烷/乙酸乙酯=9:1,7:3)。得到167mg(理論值的50%)標(biāo)題化合物。實施例49A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例30A的2.0g(5.27mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶放入16ml乙腈中，加入1.04g(10.55mmol)乙炔基(三甲基)硅烷、152mg(0.13mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、36mg(0.19mmol)碘化銅(I)和1.04ml(7.38mmol)二異丙基胺，并在回流下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯中并用水萃取。在此不進(jìn)行相分離?；旌衔镉肅elite過濾，向濾液中加入少許飽和氯化鈉水溶液。然后分離兩相。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。借助硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物(洗脫液:環(huán)己烷/乙酸乙酯5/1-7/3)。得到1.1mg目標(biāo)化合物(理論值的35%,純度約64%)。實施例50A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-乙炔基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例49A的1.1g(1.83mmol;純度64%)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶放入9.3ml甲醇中，加入25mg(0.18mmol)碳酸鉀，并在室溫下混合1h。過濾殘余物并用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液并在高真空中干燥殘余物。得到0.97mg目標(biāo)化合物(理論值的99%,純度約60%)。實施例51A2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯首先將1.0g(8.40mmol)2-甲基-2-硝基丙-1-醇放入20ml二氯甲烷中，加入1.0ml(12.59mmol)吡啶，冷卻至0℃并緩慢加入1.85ml(10.91mmol)三氟甲磺酸酐。然后在0℃下攪拌1h。通過DC控制反應(yīng)進(jìn)程(環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3,著色試劑:高錳酸鉀著色劑)。用水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌反應(yīng)溶液1次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。獲得2.18g目標(biāo)化合物(理論值的99%)。目標(biāo)化合物儲存在-18℃并不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。實施例52A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶將479mg(1.47mmol)碳酸銫和實施例51A的435mg(1.73mmol)2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯加入到在7.5mlDMF中的得自實施例45的417mg(1.23mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在100℃攪拌過夜。然后，加入242mg(0.96mmol)實施例51A的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，并在100℃攪拌6h。過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌固體并將濾液在真空中濃縮。借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱;洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到粗產(chǎn)物中，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液，在高真空中干燥殘余物并借助硅膠色譜法純化(洗脫液:首先是環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1，然后二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液20/1)。得到193mg目標(biāo)化合物(理論值的33%,純度93%)。實施例53A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例88的1.30g(3.67mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶放入22.5mlDMF中，加入1.43g(4.40mmol)碳酸銫和2.53g(10.07mmol)實施例51A的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，并在100℃攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌沉淀并在真空中濃縮濾液。將水和乙酸乙酯加入到殘余物中，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾后，在真空中濃縮濾液并借助硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液:二氯甲烷/甲醇60/1)。粗產(chǎn)物再次借助硅膠色譜法純化(洗脫液:二氯甲烷/甲醇80/1)。得到412mg目標(biāo)化合物(理論值的24%)。實施例54A2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例86的100mg(0.27mmol)2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶放入3.8mlTHF中，加入12mg(0.32mmol)氫化鈉(65%)，并在室溫下攪拌5min，然后加入在0.3mlDMF中的213mg(0.81mmol)實施例51A的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯。在室溫下攪拌該混合物1h。然后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌2次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾，濃縮濾液并借助硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇80/1-40/1)。得到94mg目標(biāo)化合物(理論值的65%,純度89%)。實施例55A8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例84的95mg(0.28mmol)8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶放入1.73mlTHF中，加入8.5mg(0.34mmol)氫化鈉(95%)，并在室溫下攪拌5min，然后加入185mg(0.70mmol)實施例51A的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯。在室溫下攪拌該混合物1h。然后加入另外2mg(0.09mmol)氫化鈉(95%)，并在室溫下攪拌15min。加入74mg(0.28mmol)2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌2次.有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾，濃縮濾液并借助硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液(60/1))。得到66mg目標(biāo)化合物(理論值的50%,純度93%)。實施例56A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[2-(2-甲基-2-硝基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽將6.1mg(0.15mmol)氫化鈉(60%)加入到在1.8mlTHF和0.45mlDMF中的70mg(0.13mmol;純度約84%)得自實施例82的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室溫下攪拌10min。然后加入95mg(0.38mmol)得自實施例51A的2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，并在室溫下攪拌1.5h。加入少許水/TFA并借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。得到46mg目標(biāo)化合物(理論值的48%,純度約75%)并不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)反應(yīng)。實施例57A2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯在氬氣下，將得自實施例91的780mg(1.72mmol;純度約90%)2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇溶解在4.0ml二氯甲烷中，并加入0.72ml(5.17mmol)三乙胺。在冰冷卻下，滴加0.16ml(2.08mmol)甲磺酰氯并在室溫下緩慢攪拌該反應(yīng)混合物30min。在室溫下加入0.08ml(1.04mmol)甲磺酰氯，然后攪拌30min。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物并用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾，濃縮濾液并借助硅膠色譜法純化(溶劑：乙酸乙酯/環(huán)己烷=2/1)。得到608mg(理論值的74%)目標(biāo)化合物。實施例58A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-N-(丙-2-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺將1.49gHATU(3.91mmol)加入到得自實施例16A的1.00g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(3.01mmol)、0.29ml丙炔胺(4.5mmol)和2.6mlN,N-二異丙基乙胺(15.0mmol)在6.0mlDMF中的混合物中，并在室溫下攪拌1h。然后加入70ml水?dāng)嚢杷a(chǎn)生的沉淀，過濾，用水洗滌并在高真空中干燥。得到933mg(理論值的81%)標(biāo)題化合物。實施例59A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N-甲氧基-N,2,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺將2.16gEDCI(11.3mmol)和1.73gHOBT(11.3mmol)加入到得自實施例16A的2.50g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(7.52mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中，并在室溫下攪拌10min。然后加入9.2mlN,N-二異丙基乙胺(52.7mmol)和3.67gN,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(37.6mmol)，并在室溫下攪拌過夜。濃縮，殘余物首先用200ml水，然后用150ml叔丁基甲基醚攪拌，然后過濾。固體溶于乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉水溶液，以及水和飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用二異丙基醚攪拌，過濾并在高真空中干燥。得到1.75g(理論值的61%)標(biāo)題化合物。實施例60A1-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮將1.97ml3N溴化甲基鎂在THF(5.9mmol)中的溶液緩慢滴加到冷卻至0℃的得自實施例59A的1.70g8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N-甲氧基-N,2,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(4.53mmol)在45mlTHF中的溶液中。然后在0℃攪拌15min，在室溫下攪拌2h。滴加150ml水并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物用正戊烷拌和，過濾產(chǎn)生的固體并在高真空中干燥。得到1.24g(理論值的78%)標(biāo)題化合物。DC(環(huán)己烷/乙酸乙酯1:1):RF=0.32。實施例61A2-溴-1-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮在室溫下，將170μl溴(3.30mmol)滴加到得自實施例60A的990mg1-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮(3.00mmol)在10ml溴化氫(33%，在乙酸中)的懸浮液中，并在室溫下攪拌1h。然后加入40ml二異丙基醚，攪拌，然后過濾固體。借助BiotageIsolera純化固體(100g硅膠筒,環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度，然后二氯甲烷/甲醇5:1)。得到317mg(理論值的23%,純度90%)和819mg(理論值的47%,純度70%)標(biāo)題化合物。實施例62A4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2,4-二氧代丁酸乙酯在-40℃，將2.66ml1N六甲基二硅氮烷鋰鹽（hexamethylsilazane）在THF(2.66mmol)中的溶液滴加至得自實施例61A的800mg1-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮(2.42mmol)和493μl草酸乙酯(3.63mmol)在80mlTHF中的溶液中，并在-40℃攪拌30min以及在室溫下攪拌1.5h。然后滴加250ml水，用乙酸乙酯萃取多次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到814mg(理論值的62%;純度80%)標(biāo)題化合物。實施例63A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼首先將得自實施例15A的1.474g(4.09mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯放入乙醇(30ml)中，加入7.60ml(195.11mmol)水合肼(80%)。在回流下攪拌2天，然后加入3.80ml(97.5mmol)水合肼(80%)，在回流下攪拌6h。將水加入反應(yīng)混合物中并在冰浴中冷。過濾固體，用水洗滌并在高真空中干燥過夜。得到998mg(理論值的70%)標(biāo)題化合物。實施例64A{4-[2-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)肼基]-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯首先將得自實施例63A的125.5mg(0.58mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸放入4mlDMF中，加入266mg(1.39mmol)EDCI和212mg(1.39mmol)HOBT，在室溫下混合30min。然后加入得自實施例63A的200mg(0.58mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼和0.24ml(1.39mmol)N,N-二異丙基乙胺，并在室溫下攪拌過夜。借助制備型HPLC純化反應(yīng)混合物(RP18柱;洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)。得到128mg(理論值的40%)標(biāo)題化合物。實施例65A[1-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯將77mg(0.19mmol)2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson試劑]加入到在3mlTHF中的得自實施例64A的126mg(0.13mmol;純度55%){4-[2-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)肼基]-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯中，在微波中在100℃下攪拌2h。加入77mg(0.19mmol)2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫醚[Lawesson試劑]，并首先在微波中在100℃下攪拌8h，然后在微波中在120℃攪拌11h。借助制備型HPLC純化反應(yīng)混合物(RP18柱;洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)。得到12mg(理論值的18%)標(biāo)題化合物。實施例66A[1-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯首先將得自實施例64A的129mg(0.24mmol){4-[2-({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)肼基]-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯放入4mlTHF中，加入169mg(0.71mmol)N-(三乙基銨磺酰)氨基甲酸甲酯(伯吉斯試劑)，反應(yīng)混合物在微波中在80℃攪拌15min。在真空中濃縮后得到125mg目標(biāo)化合物(定量收率)。實施例67A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒首先將得自實施例41A的500mg(1.43mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈放入15ml乙醇中，加入0.43ml(7.15mmol)50%的羥基胺水溶液，并在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，將20ml水和1ml乙醇加入到殘余物中。過濾形成的固體，用10ml水洗滌并在高真空中干燥過夜。得到512mg目標(biāo)化合物(理論值的90%,純度87%)。實施例68A[4-({[(Z)-氨基{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亞甲基]氨基}氧基)-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯將121mg(0.63mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和96.4mg(0.63mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加入到預(yù)先放入5mlDMF中的137mg(0.63mmol)Boc-3-氨基-3-甲基丁酸中，并在室溫下攪拌30min。將得自實施例67A的250mg(0.63mmol,87%)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-N'-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒懸浮在3mlDMF中，添加到反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌48小時。然后，用制備型HPLC純化混合物(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)，在懸蒸儀上濃縮產(chǎn)物級分。得到168mg目標(biāo)化合物(理論值的49%)。實施例69A[1-(3-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯將0.092ml(0.09mmol)氟化四正丁基銨溶液(1M在THF中)加入到在3mlTHF中的得自實施例68A的50mg(0.09mmol)[4-({[(Z)-氨基{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亞甲基]氨基}氧基)-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯中，并在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物至干燥并在高真空中干燥。得到54mg目標(biāo)化合物。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。實施例70A[4-(羥基氨基)-2-甲基戊烷-2-基]氨基甲酸芐基酯將1.58ml(25.83mmol)50%的羥基胺水溶液加入到在10ml乙醇中的1.20g(5.17mmol)(1-氰基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸芐基酯中，并在室溫下攪拌過夜。加入另外1.58ml(25.83mmol)50%的羥基胺水溶液，攪拌5天。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于中20ml乙酸乙酯中并用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。得到1.39g目標(biāo)化合物(定量)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。實施例71A[(4Z)-4-氨基-4-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氧基]亞氨基}-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸芐基酯將180.6mg(0.9mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和144mg(0.94mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加入到在5mlDMF中的313mg(0.94mmol)得自實施例16A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸中，并使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。將250mg(0.94mmol)得自實施例70A的[4-(羥基氨基)-2-甲基戊烷-2-基]氨基甲酸芐基酯懸浮在3mlDMF中并滴加至反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌過夜。用制備型HPLC純化反應(yīng)溶液(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)，并在懸蒸儀上濃縮產(chǎn)物級分。得到317mg目標(biāo)化合物(理論值的58%)。實施例72A[1-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸芐基酯將0.09ml(0.09mmol)氟化四正丁基銨溶液(1M在THF中)加入到在3mlTHF中的得自實施例71A的50mg(0.09mmol)[(4Z)-4-氨基-4-{[({8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氧基]亞氨基}-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸芐基酯中，并在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并在高真空中干燥。得到58mg目標(biāo)化合物(定量)。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。實施例73A5-甲基-1-(2-甲基-2-硝基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1H-吡唑?qū)?9mg(1.72mmol)60%氫化鈉加入到在4mlTHF和2mlDMF中的300mg(1.44mmol)5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1H-吡唑中，并在室溫下攪拌10min并加入得自實施例51A的435mg(1.73mmol)2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5天。然后加入29mg(0.72mmol)60%氫化鈉，并在室溫下攪拌5min，然后加入得自實施例51A的181mg(0.72mmol)2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。將1ml飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)混合物中。加入乙腈和水，并借助制備型HPLC純化該混合物(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)。濃縮產(chǎn)物級分并在高真空中干燥。得到174mg目標(biāo)化合物(理論值的39%)。實施例74A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[3-甲基-1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下，將30mg(0.04mmol)雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)/二氯甲烷配合物和2ml(2.0mmol)1M碳酸鉀水溶液加入到在10ml乙腈中的得自實施例30A的186mg(0.51mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶和得自實施例73A的172mg(0.56mmol)5-甲基-1-(2-甲基-2-硝基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1H-吡唑中，在90℃下加熱過夜。過濾，將3滴水加入到濾液中，并用制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)。在懸蒸儀上濃縮產(chǎn)物級分。得到74mg目標(biāo)化合物(理論值的31%)。實施例75A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶將27mg60%氫化鈉(0.68mmol)加入到在8mlTHF和2mlDMF中的200mg(0.56mmol)得自實施例128的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10min。然后加入得自實施例51A的424mg(1.69mmol)2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。將飽和氯化銨水溶液和2ml水加入到反應(yīng)混合物中并在懸蒸儀上蒸餾除去THF。加熱5ml乙腈，過濾形成的固體，用乙腈洗滌并在高真空中干燥。濃縮濾液，并用10ml水和2ml乙腈攪拌，過濾殘余物，用乙腈洗滌并在高真空中干燥。得到287mg目標(biāo)化合物(定量)。實施例76A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶將2ml(14.15mmol)三甲基甲硅烷基乙炔緩慢滴加到在3.1mlTHF中的得自實施例28A的2.60g(7.08mmol,純度96%)3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、202mg(1.06mmol)碘化銅(I)、0.50g(0.71mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和3.12ml(22.41mmol)三乙胺中，反應(yīng)混合物在氬氣下在回流下攪拌8小時。濃縮，殘余物溶解在二氯甲烷中并借助硅膠色譜法純化(洗脫液:二氯甲烷)。濃縮產(chǎn)物級分并在高真空中干燥。1.46g目標(biāo)化合物得到(理論值的56%)。實施例77A8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下，在室溫下，將20ml甲醇中的得自實施例76A的1.46g(3.93mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶和54mg(0.39mmol)碳酸鉀攪拌30min。然后過濾，殘余物用甲醇洗滌，濃縮濾液并在高真空中干燥。1.31g目標(biāo)化合物得到(理論值的84%,純度76%)。實施例78A嘧啶-2-碳酰肼標(biāo)題化合物的制備可使用下列程序：1.)WOCKHARDTRESEARCHCENTRE;TRIVEDI,Bhar在Kalidas;PATEL,MaheshVithalbhai,WO2010/136971A1,2010或2.)GLAXOGROUPLIMITED;DEAN,DavidKenneth;MUNOZ-MURIEDAS,Jorge;SIME,Mairi;STEADMAN,JonGrahamAnthony;THEWLIS,RachelElizabethAnne;TRANI,Giancarlo;WALTER,DarylSimon,WO2010/125102A1,2010。實施例79A(6-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-4,6-二氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯在室溫下，攪拌在2ml干燥的THF中的98.6mg(0.454mmol)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(CAS129765-95-3)和73.6mg(0.454mmol)1,1'-羰基二咪唑的混合物3h。將所得溶液滴加到新鮮制備的150mg(0.454mmol)實施例60A的1-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮和0.454ml(0.454mmol)六甲基二硅氮烷鋰鹽(1M，在四氫呋喃中)在5ml干燥的四氫呋喃中的溶液中，在氬氣下在-40℃下攪拌。在-40℃下30min和在室溫下30min后，反應(yīng)混合物分配在水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)之間。分離相，另外用乙酸乙酯(2x15ml)萃取水相。合并的有機(jī)相在真空中濃縮，由此在與起始材料的混合物中作為副產(chǎn)物得到包含目標(biāo)產(chǎn)物的200mg粗材料，收率為8.4%。不經(jīng)進(jìn)一步的純化用于下一步驟中。實施例80A[1-(3-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯在微波輻射下，200mg(0.032mmol,8.4%收率在混合物中)實施例79A的(6-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-4,6-二氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯和21.7mg(0.317mmol)肼單鹽酸鹽在5ml乙醇中的混合物在120℃下加熱30min。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中除去溶劑，并在乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)之間分配殘余物。分離相，有機(jī)相在真空中濃縮，由此由所述步驟在與起始材料的混合物中作為副產(chǎn)物得到包含目標(biāo)產(chǎn)物的120mg粗材料，收率為8.4%。該粗制混合物不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。工作實施例:實施例13-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶35mg3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例28A)、5.8mg四(三苯基膦)鈀(0)(0.005mmol,0.05當(dāng)量)、21mg碳酸鈉(0.2mmol,2當(dāng)量)和0.2ml水加入到在0.6ml1,4-二噁烷中的28mg1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1H-吡唑(0.1mmol,1當(dāng)量)中，在85℃振搖過夜。在反應(yīng)時間結(jié)束后，過濾反應(yīng)溶液，在真空中除去1,4-二噁烷，殘余物溶液少許DMSO中并借助制備型HPLC(方法11)純化。得到0.6mg(1.4%理論值的)標(biāo)題化合物。類似于實施例1，通過使3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例28A)與合適的硼酸或硼酸酯反應(yīng)制備表1中示出的化合物。不能商購得到的硼酸和硼酸酯可根據(jù)下述文獻(xiàn)方法制備：[1]類似于Leblanc,Catherine;Pulz,RobertAlexander;Stiefl,NikolausJohannes專利:US2009/181941A1,2009由N-(3-溴芐基)-N-甲基乙胺制備。[2]SIRTRISPHARMACEUTICALS,INC.;Rebecca,L.;專利:WO2010/101949A1,2010.[3]Florentin等人，JournalofHeterocyclicChemistry,1976,Vol.13,p.1265,1266-1268,1271.[4]ELILILLYANDCOMPANY;專利:WO2005/73205A1,2005.[5]Leblanc,Catherine;Pulz,RobertAlexander;Stiefl,NikolausJohannes;專利:US2009/181941A1,2009.[6]類似于Leblanc,Catherine;Pulz,RobertAlexander;Stiefl,NikolausJohannes專利:US2009/181941A1,2009由N-(5-溴-2-甲氧基芐基)-2-甲氧基-N-甲基乙胺制備。[7]類似于Leblanc,Catherine;Pulz,RobertAlexander;Stiefl,NikolausJohannes專利:US2009/181941A1,2009由N-(3-溴-4-甲氧基芐基)-2-甲氧基-N-甲基乙胺制備。[8]類似于Leblanc,Catherine;Pulz,RobertAlexander;Stiefl,NikolausJohannes專利:US2009/181941A1,2009由1-(3-溴苯基)哌啶制備。[9]類似于NOVARTISAG;專利:WO2008/148867A2,2008由4-(4-溴-2-氟芐基)嗎啉制備。[10]類似于NOVARTISAG;專利:WO2008/148867A2,2008由4-(5-溴-2-甲氧基芐基)嗎啉制備。[11]類似于ASTRAZENECAAB;專利:WO2008/32191A2,2008由N-(4-溴-2-氟芐基)-N-乙基乙胺制備。[12]類似于NOVARTISAG;專利:WO2008/148867A2,2008由4-(5-溴-2-氟芐基)嗎啉制備。實施例458-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下，將95mg1H-吡唑-4-基硼酸(0.85mmol,3當(dāng)量)、180mg磷酸鉀和15mg雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(0.85mmol,3當(dāng)量)加入到100mg3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例28A,0.28mmol,1當(dāng)量)在2ml乙醇、1ml水和1ml甲苯的混合物中。該懸浮液用氬氣脫氣并攪拌30秒，然后在CEMDiscover微波爐中在120℃下攪拌15min。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物施加在硅藻土上并使用Isolera純化(柱:BiotageSNAP筒KP-Sil10g,洗脫液:梯度:100%環(huán)己烷至乙酸乙酯100%)。得到23mg(理論值的24%)標(biāo)題化合物。類似于實施例45，通過使3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例28A)與合適的商購可得的硼酸或硼酸酯反應(yīng)制備表2中示出的化合物。實施例575-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-乙基-1,3,4-噁二唑-2-胺在室溫下，將50mg5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(實施例45A,0.13mmol,1當(dāng)量)懸浮在1.3ml乙醇中，加入在THF(0.4mmol,3當(dāng)量)中的0.19ml2M乙胺，并在CEMDiscover微波爐中在80℃下攪拌2.5h。然后在真空中濃縮，隨后將殘余物溶解在1ml乙腈和3ml二氯甲烷的混合物中，依次加入0.09ml三乙胺(0.6mmol,5當(dāng)量)和0.04ml四氯甲烷(0.4mmol,3當(dāng)量)。在50℃下攪拌該反應(yīng)混合物1.5h，然后在真空中濃縮。用環(huán)己烷/乙酸乙酯的洗脫液混合物通過Biotage分離粗產(chǎn)物。如此得到的產(chǎn)物再用制備型HPLC進(jìn)一步純化(柱:SunfireC18,5μm,250x20mm,洗脫液:45%甲醇+TFA)。得到18mg(理論值的36%)標(biāo)題化合物。實施例585-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-胺將2.3ml0.1M碳酸鈉水溶液(0.23mmol,1.1當(dāng)量)加入到在2.25ml1,4-二噁烷中的85mg8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰肼(實施例44A,0.2mmol,1當(dāng)量)和43mg溴化氰(0.4mmol,2當(dāng)量)中。在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并在懸蒸儀上濃縮。借助制備型HPLC純化殘余物(方法10)。得到32mg(理論值的44%)標(biāo)題化合物。實施例598-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶在0.35ml乙腈中的2.2mg乙酸鈀(II)(0.01mmol,0.05當(dāng)量)和8mg2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯(S-Phos,0.02mmol,0.1當(dāng)量)在室溫下攪拌15min。首先加入82mg碳酸鉀(0.6mmol,3當(dāng)量)在0.5ml水中的溶液，然后加入77mg2-(4-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)吡啶(0.3mmol,1.3當(dāng)量)在0.35ml乙腈中的溶液，然后加入70mg3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例28A,0.2mmol,1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在回流下攪拌8h。冷卻后，通過微孔過濾器過濾反應(yīng)混合物，借助制備型HPLC純化濾液(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并冷凍干燥。得到56mg(理論值的63%)標(biāo)題化合物。實施例608-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-3-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶將600mg2-(三丁基甲錫烷基)吡嗪(1.6mmol,1.7當(dāng)量)和60mg二氯鈀二-三苯基膦(0.09mmol,0.125當(dāng)量)加入到在10.5mlDMF中的350mg3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例28A,0.99mmol,1當(dāng)量)中。將該批次分成4個批次并各在120℃下在CEMDiscover微波爐中攪拌1h。然后加入水，并用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并用旋蒸儀濃縮。將殘余物吸收在硅藻土上并使用Isolera純化(柱:BiotageSNAP筒KP-Sil50g,洗脫液:梯度環(huán)己烷100%至乙酸乙酯100%)。所得固體用甲醇拌和，過濾并在高真空中干燥。在旋蒸儀上濃縮濾液并借助制備型HPLC純化(方法10)。得到56mg(理論值的16%)標(biāo)題化合物。實施例613-(4-丁基-1,3-噁唑-2-基)-6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽將44mg2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ,0.2mmol,1.8當(dāng)量)加入到在2.35ml甲苯中的47mg3-[(4S)-4-丁基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]-6-氯-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(實施例48A,0.1mmol,1當(dāng)量)中，并在150℃下在微波中攪拌45min。然后在真空中濃縮，借助薄層色譜法純化殘余物(展開液:環(huán)己烷/乙酸乙酯=7:3)。所得產(chǎn)物用制備型HPLC再次純化(柱:NucleodurC18,5μm,Gravity21x100,洗脫液:乙腈/水+TFA50%至70%)。得到6mg(理論值的10%)標(biāo)題化合物。實施例628-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基-3-[5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶預(yù)先放入15mg嘧啶-2-碳酰肼(實施例78A,0.11mmol,1.1當(dāng)量)，并加入8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰氯(實施例26A,0.1mmol,1當(dāng)量)，溶解在0.6ml二氯甲烷中。然后將0.02mg吡啶(0.3mmol,3當(dāng)量)加入該混合物中，在室溫下振搖過夜。該時間后，用0.6ml二氯甲烷稀釋該批次，在冰浴冷卻下依次加入0.05mg吡啶(0.6mmol,6當(dāng)量)和0.112mg三氟甲磺酸(0.4mmol,4當(dāng)量)，并且首先在0℃振搖1h，然后在室溫下振搖過夜。所形成的產(chǎn)物借助制備型HPLC純化(方法11)。得到13mg(理論值的30%;純度92%)標(biāo)題化合物。類似于實施例62，通過使8-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳酰氯(實施例26A)與合適的酰肼反應(yīng)制備表3中示出的實施例化合物。實施例755-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}煙酸乙酯三氟乙酸鹽在氬氣下，將2.16ml1M碳酸鉀水溶液加入到在10.8ml乙腈中的200mg(0.55mmol)得自實施例30A的3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、166mg(0.60mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)煙酸乙酯和33mg(0.04mmol)雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)二氯甲烷配合物中，并在90℃下攪拌過夜。將水和TFA加入該反應(yīng)溶液中，分成兩份借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。得到134mg目標(biāo)化合物(理論值的42%,純度94%)。實施例765-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}煙酸三氟乙酸鹽將1.38ml1N氫氧化鋰水溶液加入到在5.9mlTHF/乙醇(5/1)中的152mg(0.28mmol)得自實施例75的5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}煙酸乙酯三氟乙酸鹽中，并在室溫下攪拌4h。在冰冷卻下，用1N鹽酸水溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH=4，然后在旋蒸儀上除去溶劑。得到189mg粗產(chǎn)物。將80mg該粗產(chǎn)物溶解在乙腈/水/TFA中并借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。得到55mg標(biāo)題化合物。實施例775-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}煙酰胺將54mg(0.28mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和38mg(0.28mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物加入到在1.8ml二氯甲烷中的50mg(0.09mmol)得自實施例76的5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}煙酸三氟乙酸鹽中，并在室溫下攪拌10min。隨后，加入50mg(0.94mmol)氯化銨和158mg(1.22mmol)N,N-二異丙基乙胺，并在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物施加在硅膠上并借助硅膠色譜法純化(洗脫液:二氯甲烷/2N氨在甲醇中50/1,20/1)。得到25mg(理論值的66%)標(biāo)題化合物。實施例78N-環(huán)丙基-5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}煙酰胺三氟乙酸鹽將0.012m(0.12mmol)環(huán)丙胺加入到在0.65mlDMF中的54mg(0.10mmol)得自實施例76的5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}煙酸三氟乙酸鹽、49mg(0.15mmol)(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基氨基甲鎓氟硼酸鹽和0.056ml(0.51mmol)4-甲基嗎啉中，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液用水和TFA稀釋并借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。得到35mg(理論值的60%)標(biāo)題化合物。實施例792-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酸甲酯在回流下，將得自實施例42A的200mg(0.61mmol)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒溶解在7ml乙醇中。然后將該混合物冷卻至50℃，加入51mg(0.76mmol)乙醇鈉。然后，將溶解在0.26ml乙醇中的207mg(1.21mmol)4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯加入該反應(yīng)溶液中，并在50℃下攪拌4天。再次向該反應(yīng)溶液中加入52mg(0.24mmol)4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯和10mg(0.15mmol)乙醇鈉，并在50℃下攪拌3天。用分子篩過濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌并在真空中濃縮濾液。借助制備型HPLC純化濾液(RP18柱;洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。得到19mg目標(biāo)化合物(理論值的6%,純度80%)。實施例802-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽將0.29ml(2.05mmol)7N氨在甲醇中的溶液加入到得自實施例79的6.7mg(0.016mmol)2-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酸甲酯中，并在50℃下攪拌過夜。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，殘余物借助厚層色譜法純化(展開液:二氯甲烷/甲醇=20/1)。再次純化所得產(chǎn)物級分[柱:SunfireC18,5μm,250x20mm;洗脫液:52%水,35%乙腈+13%1%的含水的TFA;流速:25ml/min;40℃;檢測:210nm]，濃縮并冷凍干燥。得到1.2mg目標(biāo)化合物(理論值的14%)。實施例81N-環(huán)丙基-2-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽將0.256ml(3.70mmol)環(huán)丙胺加入到15mg(0.028mmol)實施例79的2-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-甲酸甲酯中，并在50℃下攪拌過夜。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，殘余物借助厚層色譜法純化(展開液:二氯甲烷/甲醇=20/1)。再次純化所得產(chǎn)物級分[柱:ShieldRP18,5μm,19x100mm;洗脫液(梯度):水/乙腈/1%的含水的TFA;流速:40ml/min;25℃;檢測:210nm]，濃縮并冷凍干燥。得到1mg目標(biāo)化合物(理論值的6%,純度90%)。實施例828-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶首先將得自實施例77A的762mg(1.44mmol;純度約60%)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-乙炔基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶放入在干燥的試驗燒瓶中的1.44mlDMF/甲醇(4/1)中，加入14mg(0.07mmol)碘化銅(I)和249mg(2.16mmol)疊氮基(三甲基)硅烷，然后在氬氣下在100℃下攪拌過夜。反應(yīng)溶液用水/乙腈/TFA稀釋并借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。得到471mg作為TFA鹽的目標(biāo)化合物(理論值的59%,純度84%)。20mg該級分借助厚層色譜法純化(展開液:二氯甲烷/2N氨在甲醇中20/1)。由此得到6.4mg目標(biāo)化合物。實施例831-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙-2-胺將大約80mg阮內(nèi)鎳(50%水性懸浮液)加入到在0.25ml乙醇中的得自實施例56A的46mg(0.06mmol;純度約75%)8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[2-(2-甲基-2-硝基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽中，并在常溫常壓下氫化過夜。將反應(yīng)混合物穿過硅藻土濾出，濾餅用乙醇以及二氯甲烷/2N氨在甲醇中的溶液(20/1)的混合物充分洗滌。濾液在真空中濃縮。殘余物借助厚層色譜法純化(展開液:二氯甲烷/2N氨在甲醇中20/1)。得到19mg目標(biāo)化合物(理論值的73%)。實施例848-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下，將1.08g(5.08mmol)[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸[可由合適的頻哪醇硼酸酯根據(jù)文獻(xiàn)已知的方法制備，例如WO2009/155527;WO2012/6760]、1.29g(6.09mmol)磷酸鉀和104mg(0.20mmol)雙(三-叔丁基-膦)鈀(0)加入到在甲苯/乙醇/水(7.2ml/14.4ml/7.2ml)中的0.943g(2.03mmol)得自實施例34A的3-溴-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸鹽中，并在預(yù)熱到120℃的油浴中攪拌30min。濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物溶于乙酸乙酯/水中。形成不溶固體。將溶劑從固體中潷析出來，并用乙腈/水?dāng)嚢柙摴腆w。然后，蒸餾除去乙腈并使該含水混合物冷卻。過濾沉淀并在高真空中干燥。得到581mg目標(biāo)化合物(理論值的84%)。實施例851-(4-{8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺將大約197mg阮內(nèi)鎳(50%水性懸浮液)加入到在1.5ml乙醇中的65mg(0.148mmol)得自實施例55A的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在常溫常壓下氫化過夜。將混合物穿過硅藻土濾出，并用二氯甲烷/2N氨在甲醇中的溶液(20/1)洗滌濾餅。濃縮濾液，借助制備型厚層色譜法純化殘余物(展開液:二氯甲烷/2N氨在甲醇中的溶液(20/1))。得到42mg目標(biāo)化合物(理論值的69%)。實施例862,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下，將3.40g(16.04mmol)[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸[可由合適的頻哪醇硼酸酯根據(jù)文獻(xiàn)已知的方法制備，例如WO2009/155527;WO2012/6760]、4.09g(19.25mmol)磷酸鉀和328mg(0.64mmol)雙(三-叔丁基-膦)鈀(0)加入到在甲苯/乙醇/水(22.7ml/45.3ml/22.7ml)中的2.47g(6.42mmol)得自實施例32A的3-溴-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在預(yù)熱到120℃的油浴中攪拌45min。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在二氯甲烷中/水。過濾不溶固體，并在高真空中干燥。用二氯甲烷萃取水相2次，并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液，將殘余物與該固體一起借助硅膠色譜法純化(洗脫液:二氯甲烷/甲醇50/1)。得到1.61g目標(biāo)化合物(理論值的66%)。實施例871-(4-{2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺將大約349mg阮內(nèi)鎳(50%水性懸浮液)加入到在1.1ml乙醇中的140mg(0.26mmol)得自實施例54A的2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-[(2,3,6-三氟芐基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在常溫常壓下氫化過夜。將混合物穿過硅藻土濾出，濾餅用二氯甲烷/2N氨在甲醇中的溶液(20/1)洗滌。濃縮濾液并借助硅膠色譜法純化所得殘余物(洗脫液:二氯甲烷/2N氨在甲醇中的溶液(60/1))。得到73mg目標(biāo)化合物(理論值的61%)。實施例888-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下，將1.44g(6.81mmol)[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸[可由合適的頻哪醇硼酸酯根據(jù)文獻(xiàn)已知的方法制備，例如WO2009/155527;WO2012/6760]、1.73g(8.17mmol)磷酸鉀和139mg(0.27mmol)雙(三-叔丁基-膦)鈀(0)加入到在甲苯/乙醇/水(9.6ml/19.2ml/9.6ml)中的1.0g(2.72mmol)得自實施例30A的3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶中，在預(yù)熱到120℃的油浴中攪拌30min。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯/水中，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液，借助硅膠色譜法純化所得殘余物(洗脫液:二氯甲烷/甲醇50/1-20/1)。得到889mg目標(biāo)化合物(理論值的89%)。實施例891-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺將大約1200mg阮內(nèi)鎳(50%水性懸浮液)加入到在3.75ml乙醇中的412mg(0.91mmol)得自實施例53A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在常溫常壓下氫化過夜。將混合物穿過硅藻土濾出，并用乙醇、二氯甲烷、乙醇和THF洗滌。濃縮濾液，借助硅膠色譜法純化所得殘余物(洗脫液:二氯甲烷/2N氨在甲醇中的溶液(60/1))。得到263mg目標(biāo)化合物(理論值的68%)。實施例901-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺將大約150mg阮內(nèi)鎳(50%水性懸浮液)加入到在3.3mlDMF中的151mg(0.32mmol;純度93%)得自實施例52A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在常溫常壓下氫化過夜。然后，加入150mg阮內(nèi)鎳(50%水性懸浮液)并在常壓下再次氫化過夜。將混合物穿過硅藻土濾出，濾餅用二氯甲烷洗滌，濃縮濾液，借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。將二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液加入到產(chǎn)物級分中，用二氯甲烷萃取水相3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液并冷凍干燥。將產(chǎn)物再次溶解在二氯甲烷中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取水相3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液并冷凍干燥。得到28mg目標(biāo)化合物(理論值的21%)。實施例912-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇將3.35g(10.27mmol)碳酸銫、66mg(0.40mmol)碘化鉀和0.40ml(5.14mmol)碘乙醇加入到在21.6DMF中的1.40g(3.95mmol)得自實施例88的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在70℃攪拌過夜。冷卻后，濾出固體并用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗滌，濃縮濾液并借助硅膠色譜法純化殘余物(溶劑:二氯甲烷/甲醇=80/1)。得到962mg目標(biāo)化合物(理論值的54%,大約90%純度)。濃縮硅膠色譜法的混合級分，借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮的產(chǎn)物級分在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液并冷凍干燥。得到另外211mg目標(biāo)化合物(理論值的10%,純度約80%)。實施例928-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-{1-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶將0.07ml(0.40mmol)N,N-二異丙基乙胺、0.08ml(0.60mmol)三乙胺、2.4mg(0.02mmol)4-二甲基氨基吡啶、60mg(0.40mmol)碘化鈉和在2mlTHF中的157mg(1.0mmol)4,4-二氟哌啶鹽酸鹽加入到106mg(0.20mmol;純度約90%)得自實施例57A的2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯中。在回流下攪拌過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水/飽和氯化鈉水溶液(1/1)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液并在高真空中干燥。殘余物借助厚層色譜法純化(溶劑：乙酸乙酯/環(huán)己烷=4/1)。得到16mg目標(biāo)化合物(理論值的16%)。實施例938-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-{1-[2-(1,1-二氧代硫基嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶將135mg(0.98mmol)硫基嗎啉-1,1-二氧化物加入到得自實施例57A的130mg(0.25mmol;純度約90%)2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯、0.17ml(0.98mmol)N,N-二異丙基乙胺、3mg(0.025mmol)4-二甲基氨基吡啶和在2.4mlTHF中的74mg(0.49mmol)碘化鈉中。在回流下攪拌過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水/飽和氯化鈉水溶液(1/1)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。借助硅膠色譜法純化所得殘余物(溶劑:二氯甲烷/甲醇=80/1-40/1)。得到85mg目標(biāo)化合物(理論值的64%)。實施例948-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶將77mg(0.77mmol)1-甲基哌嗪加入到106mg(0.20mmol;純度約90%)得自實施例57A的2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯、0.13ml(0.77mmol)N,N-二異丙基乙胺、2.4mg(0.02mmol)4-二甲基氨基吡啶和在1.9mlTHF中的58mg(0.39mmol)碘化鈉中。在回流下攪拌過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水/飽和氯化鈉水溶液(1/1)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱;洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用二氯甲烷萃取水相2次，并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液，殘余物借助厚層色譜法純化(二氯甲烷/甲醇10/1)(用二氯甲烷/2N氨在甲醇中的溶液(10/1)萃取DC板的硅膠)。得到19mg目標(biāo)化合物(理論值的20%)。實施例951-[2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基]氮雜環(huán)丁-3-醇三氟乙酸鹽將80mg(0.15mmol;純度約90%)得自實施例57A的2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯、0.13ml(0.76mmol)N,N-二異丙基乙胺、1.8mg(0.015mmol)4-二甲基氨基吡啶和45mg(0.30mmol)碘化鈉加入到在1.47ml絕對THF中的56mg(0.76mmol)氮雜環(huán)丁-3-醇中。在回流下攪拌過夜。加入另外56mg(0.76mmol)氮雜環(huán)丁-3-醇，在回流下攪拌3天。然后濃縮反應(yīng)混合物，將水/TFA加入到殘余物中，借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。得到6.2mg(理論值的7%)目標(biāo)化合物。實施例968-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶將在2.4mlDMF中的130mg(0.25mmol;純度約90%)得自實施例57A的2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯和295mg(2.46mmol)甲烷亞磺酸鈉在100℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化鈉水溶液/水(1/1)洗滌1次。水相用乙酸乙酯萃取2次，濃縮合并的有機(jī)相，借助硅膠色譜法純化所得殘余物(二氯甲烷/甲醇=40/1)。產(chǎn)物級分借助制備型HPLC再純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，冷凍干燥殘余物。粗產(chǎn)物借助制備型HPLC再次純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，冷凍干燥殘余物。得到51mg目標(biāo)化合物(理論值的42%,純度94%)。實施例972-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸酯在-15℃，將128mg(0.90mmol)異氰酸根合磺酰氯加入到在4.6ml二氯甲烷中的180mg(0.45mmol)得自實施例91的2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇中，并緩慢攪拌1h溫?zé)嶂潦覝亍饪s反應(yīng)混合物，殘余物借助制備型DC純化(展開液:二氯甲烷/甲醇=10/1)。粗產(chǎn)物借助制備型DC再次純化(展開液:二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液=20/1)。得到19mg目標(biāo)化合物(理論值的9%)。實施例988-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶將0.65ml(0.65mmol)叔丁醇鉀溶液(1N在THF中)加入到在1.4mlDMF中的100mg(0.28mmol)得自實施例88的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，并在室溫下攪拌5min，然后加入77mg(0.42mmol)3-(溴甲基)-5-甲基-1,2-噁唑和4.7mg(0.03mmol)碘化鉀，并在70℃攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌2次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾，濃縮濾液，借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱;洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮包含產(chǎn)物的級分，殘余物溶解在二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。粗產(chǎn)物再次借助硅膠色譜法純化(洗脫液:二氯甲烷/甲醇=80/1)。得到39mg目標(biāo)化合物(理論值的30%)。實施例998-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-{1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶將0.37ml(0.37mmol)叔丁醇鉀溶液(1N在THF中)加入到在1.4mlDMF中的100mg(0.28mmol)得自實施例88的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室溫下攪拌5min，然后加入90mg(0.42mmol)4-(2-溴乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑和4.7mg(0.03mmol)碘化鉀，并在70℃攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌2次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾，濃縮濾液，借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱;洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌1次。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，冷凍干燥殘余物。得到85mg目標(biāo)化合物(理論值的62%)。實施例1004-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁腈將0.37ml(0.37mmol)叔丁醇鉀溶液(1N在THF中)加入到在1.4mlDMF中的100mg(0.28mmol)得自實施例88的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室溫下攪拌5min，然后加入63mg(0.42mmol)4-溴丁腈和4.7mg(0.03mmol)碘化鉀，并在70℃攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌1次。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。粗產(chǎn)物借助硅膠色譜法純化(洗脫液:二氯甲烷/甲醇=20/1)。得到47mg目標(biāo)化合物(理論值的40%)。實施例1018-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[3-(1H-四zol-5-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶將12.3mg(0.19mmol)疊氮化鈉和41mg(0.76mmol)氯化銨加入到在0.5mlDMF中的20mg(0.05mmol)得自實施例100的4-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁腈中，在150℃下在微波中輻照8h。加入水/TFA，借助制備型HPLC純化反應(yīng)混合物(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，用二氯甲烷/甲酸(10/1)濃縮3次并用二氯甲烷濃縮3次，然后冷凍干燥殘余物。得到8.4mg目標(biāo)化合物(理論值的35%)。實施例1023-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯將520mg(1.60mmol)碳酸銫、10.2mg(0.06mmol)碘化鉀和133mg(0.80mmol)3-溴丙酸甲酯加入到在3.3mlDMF中的218mg(0.61mmol)得自實施例88的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在70℃下攪拌2.5h。冷卻后，濾出固體并用THF/甲醇洗滌，濃縮濾液，借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮的產(chǎn)物級分在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。粗產(chǎn)物借助硅膠色譜法純化(溶劑:二氯甲烷/甲醇=80/1)。得到179mg目標(biāo)化合物(理論值的65%)。類似于實施例102，通過在所述反應(yīng)條件下使得自實施例88的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶與合適的商購可得的溴化物(1.1-2.5當(dāng)量)、碳酸銫(2-4當(dāng)量)和碘化鉀(0.1-0.5當(dāng)量)反應(yīng)(反應(yīng)時間:2–24h;溫度:70℃)制備表4中示出的實施例。反應(yīng)混合物的示例性后處理:冷卻后，濾出固體并用THF/甲醇充分洗滌，濃縮濾液，借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮的產(chǎn)物級分在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。任選再次再次借助硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物(溶劑:二氯甲烷/甲醇=80/1-20/1)。實施例1073-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸將0.23ml(0.23mmol)1N氫氧化鋰水溶液加入到在2.45mlTHF/甲醇(5/1)中的50mg(0.11mmol)得自實施例102的3-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯中，并在室溫下攪拌2h。用1N鹽酸水溶液將反應(yīng)溶液調(diào)節(jié)至pH=2并濃縮，借助硅膠色譜法純化所得殘余物(洗脫液:二氯甲烷/甲醇=10/1)。借助制備型HPLC純化粗產(chǎn)物(RP18柱;洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物用二氯甲烷/甲酸(10/1)濃縮3次，然后用二氯甲烷濃縮3次。得到30.5mg目標(biāo)化合物(理論值的63%)。類似于實施例107通過使合適的羧酸酯與氫氧化鋰(2-5當(dāng)量)在所述反應(yīng)條件下(反應(yīng)時間:2–5h;溫度:RT)反應(yīng)制備表5中示出的實施例。反應(yīng)混合物的示例性后處理:反應(yīng)溶液用鹽酸水溶液(1N-6N)或TFA調(diào)節(jié)至pH=2-4，濃縮并借助硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液:二氯甲烷/甲醇=10/1)。額外地或備選地，借助制備型HPLC純化粗產(chǎn)物(RP18柱;洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物用二氯甲烷/甲酸(10/1)濃縮3次，然后用二氯甲烷濃縮3次。實施例112消旋-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁酰胺在室溫下，將44mg(0.10mmol)得自實施例110的消旋-3-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁酸、49.4mg(0.13mmol)HATU和在0.33mlDMF中的0.07ml(0.40mmol)N,N-二異丙基乙胺攪拌10min，加入15mg(0.13mmol)N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺，并在室溫下攪拌過夜。然后，將19mg(0.05mmol)HATU、0.035ml(0.20mmol)N,N-二異丙基乙胺和17.4mg(0.15mmol)N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺加入到反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌30min。將TFA加入到反應(yīng)溶液中，然后借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮的產(chǎn)物級分在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液，并冷凍干燥。得到33mg目標(biāo)化合物(理論值的60%)。實施例113N-環(huán)丙基-2-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺在室溫下，將55mg(0.13mmol)得自實施例108的(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸、56mg(0.15mmol)HATU和在0.85mlDMF中的0.09ml(0.53mmol)N,N-二異丙基乙胺攪拌20min，加入9mg(0.15mmol)環(huán)丙胺，并在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)溶液，然后借助制備型DC純化2次(1.展開液:二氯甲烷/甲醇=10/1;2.展開液:二氯甲烷/2N氨在甲醇中的溶液=20/1)。得到5.1mg目標(biāo)化合物(理論值的8%)。實施例114N-環(huán)丙基-3-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酰胺在50℃下攪拌50mg(0.11mmol)得自實施例102的3-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯和843mg(14.76mmol)環(huán)丙胺。濃縮反應(yīng)溶液，用二氯甲烷濃縮殘余物2次，然后借助硅膠色譜法純化(溶劑：純二氯甲烷;二氯甲烷/甲醇100/1至40/1)。濃縮的產(chǎn)物級分借助制備型HPLC再次純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物用二氯甲烷/甲酸(10/1)濃縮3次，然后用二氯甲烷濃縮3次。得到32mg目標(biāo)化合物(理論值的58%)。實施例1152-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺將29mg(0.26mmol)叔丁醇鉀、3.3mg(0.02mmol)碘化鉀和44mg(0.32mmol)2-溴乙酰胺加入到在1.1mlDMF中的70mg(0.29mmol)得自實施例88的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在70℃攪拌過夜。冷卻后，濾出固體，用THF充分洗滌，濃縮濾液，借助制備型HPLC純化殘余物(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮的產(chǎn)物級分在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液，冷凍干燥。得到32mg目標(biāo)化合物(理論值的37%)。實施例1161-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇在0℃下，在氬氣下，將0.27ml(0.82mmol)甲基鎂溶液(3M在乙醚中)加入到在2.3ml干燥的THF中的100mg(0.24mmol)得自實施例103的(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯中，并在該溫度攪拌15min。隨后，使該混合物緩慢到達(dá)室溫，在室溫下攪拌過夜。將飽和氯化銨水溶液小心地加入到反應(yīng)混合物中。將Celite加入到懸浮液中，濾出固體用THF充分洗滌，濃縮濾液并借助硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液:二氯甲烷/甲醇20/1)。濃縮產(chǎn)物級分并借助制備型DC(展開液:二氯甲烷/甲醇=10/1)。得到30.5mg目標(biāo)化合物(理論值的31%)。實施例1171-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺鹽酸鹽將0.1ml(0.20mmol)氯化氫溶液(2N在乙醚中)加入到在1.3ml乙醚中的70mg(0.17mmol)得自實施例89的1-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺中，并在室溫下攪拌30min。在旋蒸儀上除去溶劑。得到78mg目標(biāo)化合物(理論值的98%)。實施例1188-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下，將1.9ml脫氣的1,2-二甲氧基乙烷和水的3:1混合物加入到125mg(0.33mmol)得自實施例30A的3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、112mg(0.36mmol)4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}嗎啉、111mg(1.32mmol)碳酸氫鈉和13.5mg(0.02mmol)雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)/二氯甲烷配合物中。反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水/TFA稀釋并借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并冷凍干燥。得到44mg目標(biāo)化合物(理論值的27%,純度94%)。類似于實施例118，通過使得自實施例28A的3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶或得自實施例30A的3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶與合適的商購可得的頻哪醇硼酸酯類化合物、碳酸氫鈉或碳酸鉀(4當(dāng)量)和在1,2-二甲氧基乙烷/水(3/1)或乙腈中的雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)/二氯甲烷配合物(0.02–0.1當(dāng)量)在所述反應(yīng)條件下(反應(yīng)時間:12-24h;溫度:80℃)反應(yīng)制備示于表6中的實施例化合物。反應(yīng)混合物的示例性后處理:反應(yīng)混合物用水/TFA稀釋并借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。額外地或備選地，粗產(chǎn)物借助硅膠色譜法純化(洗脫液:二氯甲烷/甲醇=20/1至10/1)。濃縮所得產(chǎn)物級分，殘余物溶解在二氯甲烷中用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并冷凍干燥。實施例1238-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶在氬氣下，將175mg(6.81mmol)[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]硼酸、180mg(0.85mmol)磷酸鉀和14.5mg(0.03mmol)雙(三-叔丁基膦)鈀(0)加入到在溶劑混合物甲苯/乙醇/水(1ml/2ml/1ml)中的100mg(0.28mmol)得自實施例28A的3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在預(yù)熱到120℃的油浴中攪拌15min。濃縮反應(yīng)混合物，借助制備型HPLC純化粗產(chǎn)物(RP18柱,洗脫液:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)。產(chǎn)物級分用乙腈拌和，過濾所得固體。得到62mg目標(biāo)化合物(理論值的50%)。實施例1245-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺將在20ml甲醇中的1.248g(23.099mmol)甲醇鈉冷卻至0℃。加入2.844g(11.549mmol)氨基胍半硫酸鹽，并在室溫下混合10min。將2.00g(5.775mmol)得自實施例2A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯懸浮在20ml甲醇中，在回流下攪拌過夜。然后濃縮，借助制備型HPLC純化殘余物(甲醇:水:水(+1%三氟乙酸)–55:40:5-無梯度)。得到60mg目標(biāo)化合物(理論值的2.6%)。實施例1253-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺將25μl(0.152mmol)2,2,2-三氟乙基三氯甲磺酸酯加入到45mg(0.127mmol)得自實施例124的5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺和在DMF(2ml)中的49.5mg(0.152mmol)碳酸銫中。在室溫下攪拌3天，然后加入另外20.6mg(0.063mmol)碳酸銫和10μl(0.063mmol)2,2,2-三氟乙基三氯甲磺酸酯，并在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)溶液，并借助制備型HPLC純化(洗脫液:乙腈/水含0.05%甲酸,梯度)。得到12mg(理論值的21%)目標(biāo)化合物。實施例1268-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶將1ml(7.080mmol)三氟乙酸酐加入到在二氯甲烷(1ml)中的300mg得自實施例43A的粗產(chǎn)物8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰亞氨肼中。在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液借助制備型HPLC純化(洗脫液:乙腈/水含0.05%甲酸,梯度)。得到34mg(理論值的43%)目標(biāo)化合物。實施例1271-(4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺甲酸鹽在氬氣下，將大約203mg阮內(nèi)鎳(50%水性懸浮液)加入到在2ml乙醇中的59mg(0.13mmol)得自實施例74A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[3-甲基-1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室溫和常壓下與氫氣攪拌過夜。反應(yīng)混合物穿過硅藻土過濾，濾餅用乙醇洗滌，濃縮濾液至干燥。殘余物借助制備型HPLC分離(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)，在懸蒸儀上濃縮產(chǎn)物級分。得到45mg目標(biāo)化合物(理論值的74%)。實施例1288-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶將6.30ml(47.58mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛中的1.00g(3.02mmol)得自實施例40A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺在120℃加熱2小時。然后冷卻，并在懸蒸儀上濃縮。將14.5ml(252.6mmol)乙酸會0.135ml(3.47mmol)水合肼加入到殘余物中，然后在90℃攪拌過夜。冷卻后，在旋蒸儀上除去溶劑。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液強(qiáng)力攪拌殘余物。過濾形成的固體，用水和乙醚洗滌，然后在高真空下干燥。得到1.04g目標(biāo)化合物(理論值的97%)。實施例1291-(3-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-甲基丙-2-胺在氬氣下，將大約500mg阮內(nèi)鎳(50%水性懸浮液)加入到在5ml乙醇中的140mg(0.31mmol)得自實施例75A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶中，并在室溫和常壓下與氫氣攪拌過夜。反應(yīng)混合物穿過硅藻土過濾，濾餅用乙醇洗滌，濃縮濾液至干燥。殘余物借助制備型HPLC分離(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%二乙胺)，在懸蒸儀上濃縮產(chǎn)物級分。得到63mg目標(biāo)化合物(理論值的48%)。實施例1301-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙-2-胺將1.0mlTFA滴加至在4ml二氯甲烷中的125mg(0.24mmol)得自實施例66A的[1-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。在懸蒸儀上濃縮，借助制備型HPLC分離殘余物(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%二乙胺)。在懸蒸儀上濃縮產(chǎn)物級分。殘余物用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌。分離各相，水相用二氯甲烷洗滌2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾并在旋蒸儀上濃縮濾液。再次純化所得產(chǎn)物級分[柱:Kromasil100C18,5μm,250x20mm;洗脫液:56%水,30%甲醇+14%1%的含水的TFA;流速:24ml/min;40℃;檢測:210nm]，濃縮并冷凍干燥。得到46mg目標(biāo)化合物(理論值的45%)。實施例1311-(3-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-2-胺將1.0mlTFA滴加到在4ml二氯甲烷中的160mg(0.30mmol)得自實施例69A的[1-(3-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。在懸蒸儀上濃縮，借助制備型HPLC分離(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%二乙胺)，在懸蒸儀上濃縮產(chǎn)物級分。兩次將5ml甲苯加入到殘余物中并濃縮至干燥，然后加入5ml乙腈/水混合物。在旋蒸儀上除去乙腈殘余物，水性殘余物在干冰浴中冷凍并冷凍干燥過夜。得到31mg目標(biāo)化合物(理論值的23%,純度95%)。實施例1321-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基丙-2-胺甲酸鹽將5.2mg10%的碳載鈀加入到在5ml乙醇中的52mg(0.09mmol)得自實施例72A的[1-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸芐酯中，反應(yīng)混合物在氬氣下在室溫下攪拌40min。過濾反應(yīng)混合物，并在旋蒸儀上除去溶劑。粗產(chǎn)物借助制備型HPLC分離(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)，在懸蒸儀上濃縮產(chǎn)物級分。得到21mg目標(biāo)化合物(理論值的44%,純度95%)。實施例1331-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲基丙-2-胺甲酸鹽將0.5mlTFA加入到在3ml二氯甲烷中的12mg(0.02mmol;粗產(chǎn)物)得自實施例65A的[1-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯中，并在室溫下攪拌0.5h。濃縮反應(yīng)混合物，然后借助制備型HPLC純化(RP18柱,洗脫液:乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸)。冷凍干燥產(chǎn)物級分。得到6mg(理論值的62%)標(biāo)題化合物。實施例1348-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶1.30g(4.36mmol)得自實施例77A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-3-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、0.57ml(4.36mmol)疊氮基三甲基硅烷、33ml水/乙醇(2/1)、345mg(1.74mmol)(2R)-2-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-4-羥基-5-氧代-2H-呋喃3-醇鹽和152mg(0.61mmol)四氧代硫酸(VI)銅(II)-五水合物在50℃攪拌過夜。然后加入173mg(0.87mmol)(2R)-2-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-4-羥基-5-氧代-2H-呋喃3-醇鹽和76mg(0.31mmol)四氧代硫酸(VI)銅(II)-五水合物，在回流下繼續(xù)攪拌過夜。加入173mg(0.87mmol)(2R)-2-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-4-羥基-5-氧代-2H-呋喃3-醇鹽、76mg(0.31mmol)四氧代硫酸(VI)銅(II)-五水合物和0.573ml(4.36mmol)疊氮基三甲基硅烷，在85℃繼續(xù)攪拌過夜。冷卻、過濾并用水洗滌。用乙酸乙酯洗滌固體。過濾濾液，用水和乙醚洗滌并在高真空中干燥。合并兩個固體級分并再次純化[柱:SunfireC18,5μm,250x20mm;洗脫液:56%水,30%乙腈+14%1%的含水的TFA;流速:25ml/min;25℃;檢測:210nm]。得到293mg目標(biāo)化合物(理論值的19%)。實施例1358-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶在2.0mlN-甲基吡咯烷酮中的100mg得自實施例16A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.301mmol,1.0當(dāng)量)、56μl4-溴甲苯(0.45mmol,1.5當(dāng)量)、49.9mg碳酸鉀(0.361mmol,1.2當(dāng)量)、11.5mg碘化銅(I)(0.060mmol,0.2當(dāng)量)和16.3mg1,10-菲咯啉的混合物在氬氣流中脫氣，然后加入3.4mg乙酸鈀(II)(0.015mmol,0.05當(dāng)量)，并在微波中在200℃加熱30min。然后穿過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗脫并濃縮。加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物借助BiotageIsolera純化(10g硅膠筒,環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度,10%->100%乙酸乙酯)。得到50.7mg(理論值的44%)標(biāo)題化合物。DC(環(huán)己烷/乙酸乙酯1:1):RF=0.66實施例1365-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2-甲腈在1.0mlN-甲基吡咯烷酮中的100mg得自實施例16A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.301mmol,1.0當(dāng)量)、82.6mg5-溴-2-吡啶甲腈(0.45mmol,1.5當(dāng)量)、49.9mg碳酸鉀(0.361mmol,1.2當(dāng)量)、5.7mg碘化銅(I)(0.030mmol,0.1當(dāng)量)和8.1mg1,10-菲咯啉(0.045mmol,0.015當(dāng)量)的混合物在氬氣流中脫氣，然后加入3.4mg乙酸鈀(II)(0.015mmol,0.05當(dāng)量)，并在微波中在190℃加熱30min。然后穿過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗脫并濃縮。加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物借助BiotageIsolera純化(10g硅膠筒,環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度,10%->66%乙酸乙酯),得到32.0mg(純度:53%)標(biāo)題化合物。該未純化的產(chǎn)物與另一反應(yīng)的粗產(chǎn)物一起借助制備型HPLC純化(方法19)。所得粗產(chǎn)物由水、甲醇和乙腈的混合物中重結(jié)晶。得到20.3mg標(biāo)題化合物。DC(環(huán)己烷/乙酸乙酯2:1):RF=0.17實施例1378-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶將4.1mg氯化金(III)(0.014mmol,0.05當(dāng)量)加入到100mg得自實施例58A的8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-N-(丙-2-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.271mmol,1.0當(dāng)量)在5.0ml乙腈中的懸浮液中，并在80℃下攪拌過夜。隨后穿過硅藻土過濾，用乙腈和二氯甲烷的混合物洗脫。濃縮濾液并用BiotageIsolera純化(10g硅膠筒,環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度)。得到59mg(理論值的59%)標(biāo)題化合物。實施例1385-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯在5.0ml乙醇中的43.0mg得自實施例61A的2-溴-1-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酮(0.105mmol,1.0當(dāng)量)和28.0mg硫代草酰胺酸乙酯(0.210mmol,2.0當(dāng)量)的混合物在回流下加熱5h。然后濃縮，借助BiotageIsolera純化(25g硅膠筒,環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度，二氯甲烷/甲醇梯度)。分離的產(chǎn)物混合物借助制備型HPLC純化(方法21),由此分離出8.9mg(理論值的19%)標(biāo)題化合物。實施例1395-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-3-乙氧基噻吩-2-胺標(biāo)題化合物作為合成5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯的副產(chǎn)物產(chǎn)生。實施例1408-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶69.5mg得自實施例30A的3-溴-8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.185mmol,1.0當(dāng)量)、34.2mg吡啶-3-硼酸(0.278mmol,1.5當(dāng)量)和(2-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙烷-2-基)聯(lián)苯-2-基]膦(1:1)[CAS號:1028206-56-5;SigmaAldrich](0.009mmol,0.05當(dāng)量)、2.0ml乙腈和1.1ml0.5M磷酸鉀水溶液(0.56ml,3.0當(dāng)量)的混合物在60℃攪拌48h。然后穿過Extrelute筒過濾，用乙酸乙酯洗脫，濃縮濾液。借助制備型HPLC純化粗產(chǎn)物(方法19)，由此得到32.7mg(理論值的68%)標(biāo)題化合物。實施例1415-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯將70ml乙醇中的815mg得自實施例62A的4-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2,4-二氧代丁酸乙酯(80%,1.89mmol)和461mg鹽酸羥胺(6.63mmol,3.5當(dāng)量)的混合物在回流下加熱7天。然后濃縮反應(yīng)混合物并由沸騰加熱的水/乙腈中重結(jié)晶。得到473mg(理論值的51%,純度87%)標(biāo)題化合物。DC(環(huán)己烷/乙酸乙酯1:1):RF=0.51實施例142(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-噁唑-3-基)甲醇將37.4mg硼氫化鈉(0.990mmol,1.0當(dāng)量)加入到得自實施例141的470mg5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯(0.990mmol,1.0當(dāng)量)在20ml乙醇中的懸浮液中，并在室溫下攪拌2h，在回流下攪拌1h。然后，將該混合物濃縮減半，加入水并多次用二氯甲烷采取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物借助BiotageIsolera純化(50g硅膠筒,二氯甲烷/甲醇梯度),得到125mg(理論值的32%)標(biāo)題化合物。DC(二氯甲烷/甲醇100:5):RF0.33實施例1431-(3-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙-2-胺將0.028ml(0.365mmol)三氟乙酸加入到120mg(0.018mmol)得自實施例80A的[1-(3-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯在2ml二氯甲烷中的混合物的溶液中。所得溶液在室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)時間后，在真空中除去溶劑，保留的殘余物借助制備型HPLC色譜法純化(方法26)，得到5.3mg(理論值的60%,純度88%)標(biāo)題化合物(實施例149)。實施例1441-(5-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-噁唑-3-基)-2-甲基丙-2-胺將200mg(0.238mmol,純度63%)(6-{8-[(2,6-二氟芐基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-4,6-二氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(實施例79A)和165.3mg(2.38mmol)鹽酸羥胺在10ml乙醇中的混合物在微波中在120℃在攪拌下加熱30min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。將乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)加入到殘余物中，振搖，隨后分離各相。有機(jī)相在真空中濃縮至干燥。然后，借助制備型HPLC純化殘余物(方法26)。得到47mg(理論值的46%)標(biāo)題化合物。B.藥理學(xué)活性的評估使用以下縮寫:ATP腺苷三磷酸Brij35聚氧乙烯(23)月桂基醚BSA牛血清白蛋白DTT二硫蘇糖醇TEA三乙醇胺。根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)效果可以在以下試驗中顯示：B-1.通過檢測PPi來測量sGC酶活性可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)在刺激下將GTP轉(zhuǎn)化成cGMP和焦磷酸鹽(PPi)。借助于在WO2008/061626中描述的方法來檢測PPi。在該試驗中產(chǎn)生的信號隨著反應(yīng)進(jìn)行而增加，并且用作sGC酶活性的度量。借助于PPi參比曲線，可以以已知的方式表征酶，例如關(guān)于轉(zhuǎn)化速率、刺激能力（Stimulierbarkeit）或米氏常數(shù)。試驗的實施為進(jìn)行該試驗，向微量培養(yǎng)板中預(yù)先加入29μl酶溶液[在50mMTEA中的0-10nM可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(根據(jù)H?nicka等人,JournalofMolecularMedicine77(1999)14-23制備),2mM氯化鎂,0.1%BSA(級分V),0.005%Brij35,pH7.5]，并且加入1μl刺激物溶液(在DMSO中的0-10μM3-嗎啉-斯得酮亞胺,SIN-1,Merck)。將混合物在室溫下溫育10min。然后加入20μl檢測混合物[1.2nM熒光蟲螢光素酶(北美螢火蟲（Photinuspyralis）螢光素酶，Promega),29μM脫氫螢光素(根據(jù)Bitler&McElroy,Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制備)，122μM螢光素(Promega),153μMATP(Sigma)和0.4mMDTT(Sigma),在50mMTEA中,2mM氯化鎂,0.1%BSA(組分V),0.005%Brij35,pH7.5]。通過加入20μl底物溶液[在50mMTEA中的1.25mM鳥苷5'-三磷酸(Sigma)，2mM氯化鎂,0.1%BSA(組分V),0.005%Brij35,pH7.5]，開始酶反應(yīng)，并且在光度計中連續(xù)測量。B-2.對重組鳥苷酸環(huán)化酶報告細(xì)胞系的作用如在F.Wunder等人,Anal.Biochem.339,104-112(2005)中所述，在重組鳥苷酸環(huán)化酶報告細(xì)胞系上確定根據(jù)本發(fā)明的化合物的細(xì)胞作用。根據(jù)本發(fā)明的化合物的代表性MEC值(MEC=最低有效濃度)顯示在下表中(在某些情況下，作為從各個確定得到的平均值)：B-3.體外血管松弛作用通過在頸后打擊將兔敲暈并放血。將主動脈取出，除去附著組織，分離成具有1.5mm寬度的環(huán)，并與預(yù)負(fù)荷一起單個地放入5-ml器官浴槽中，所述浴槽具有在37℃的用氧和5%二氧化碳的混合氣充氣的Krebs-Henseleit溶液，該溶液具有以下組成(各自mM)：氯化鈉：119；氯化鉀：4.8；氯化鈣二水合物：1；硫酸鎂七水合物：1.4；磷酸二氫鉀：1.2；碳酸氫鈉：25；葡萄糖：10。用StathamUC2細(xì)胞記錄收縮力，經(jīng)由A/D轉(zhuǎn)換器(DAS-1802HC,KeithleyInstrumentsMunich)放大和數(shù)字化，并在連續(xù)線記錄儀上平行地記錄。為了產(chǎn)生收縮，將去氧腎上腺素以遞增濃度累積地加入浴中。幾個控制循環(huán)以后，將測試物質(zhì)以遞增劑量在每個隨后通路中加入，并將收縮水平與在緊鄰的先前通路中達(dá)到的收縮水平進(jìn)行對比。這用于計算使控制值的水平下降50%所需的濃度(IC50值)。標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用體積是5μl，且浴溶液中的DMSO的比例對應(yīng)于0.1%。B-4.在麻醉大鼠上測量血壓用硫噴妥(100mg/kg腹膜內(nèi))麻醉具有300-350g體重的雄性Wistar大鼠。氣管切開術(shù)以后，將用于測量血壓的導(dǎo)管引入股動脈中。將要試驗的物質(zhì)作為溶液通過管飼法口服地或經(jīng)由股靜脈靜脈內(nèi)地施用(Stasch等人.Br.J.Pharmacol.2002;135:344-355)。B-5.在清醒的自發(fā)高血壓大鼠上的無線電遙測血壓測量在下述清醒大鼠上的血壓測量使用得自美國公司DATASCIENCESINTERNATIONALDSI的商購可得的遙測系統(tǒng)。該系統(tǒng)由3個主要組分組成：可植入的發(fā)射器(Physiotel?遙測發(fā)射機(jī))接收器(Physiotel?接收器)，其經(jīng)由多路器(DSIDataExchangeMatrix)連接至數(shù)據(jù)采集計算機(jī)。該遙測系統(tǒng)會提供處于它們的普通生存空間中的清醒動物上的血壓、心率和身體運(yùn)動的連續(xù)獲取。動物材料對體重＞200g的成年雌性自生性高血壓大鼠(SHROkamoto)進(jìn)行研究。得自O(shè)kamotoKyotoSchoolofMedicine,1963的SHR/NCrl由具有極大升高的血壓的雄性WistarKyoto大鼠與具有稍微升高的血壓的雌性大鼠雜交而成，并在F13遞送至美國國立衛(wèi)生研究院。在發(fā)射器植入以后，將實驗動物獨(dú)自地圈養(yǎng)在3型Makrolon籠中。它們自由攝取標(biāo)準(zhǔn)飼料和水。實驗室中的日/夜節(jié)律通過室內(nèi)照明在早上06:00點(diǎn)和在晚上19:00點(diǎn)進(jìn)行變化。發(fā)射器植入將使用的TA11PA-C40遙測發(fā)射機(jī)在第一次實驗使用以前至少14天于無菌條件下手術(shù)植入實驗動物中。以此方式配備儀器的動物可以在傷口愈合且植入物穩(wěn)定后重復(fù)使用。為了植入，將禁食的動物用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50mg/kg腹腔注射)進(jìn)行麻醉，并對腹部側(cè)大面積剃毛和消毒。在沿著腹白線將腹腔切開以后，將所述系統(tǒng)的液體填充的測量導(dǎo)管以頭蓋方向插入分歧部以上的降主動脈，并用組織膠(VetBonDTM，3M)固定。將發(fā)射器外殼在腹膜內(nèi)固定至腹壁肌肉，并進(jìn)行傷口的分層閉合。手術(shù)后施用抗菌素(TardomyocelCOMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以預(yù)防感染。物質(zhì)和溶液除非另有描述，否則在每種情況下將待研究物質(zhì)通過管飼口服給藥至動物組(n＝6)。根據(jù)5ml/kg體重的給藥體積，使用溶解在合適的溶劑混合物中或懸浮在0.5%的甲基纖維素中的測試物質(zhì)。將溶劑處理的動物組用作對照。試驗程序?qū)⒈具b測測量裝置配置給24個動物。按實驗編號記錄每個實驗(V字母表試驗，年月天)。生活在所述裝置中的每只帶儀器的大鼠分配有單獨(dú)的接收天線(1010接收器，DSI)。植入的發(fā)射器可以從外部通過引入的磁力開關(guān)激活。它們在實驗預(yù)先開動中轉(zhuǎn)換到發(fā)射狀態(tài)。發(fā)射的信號可以通過數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(用于Windows的DataquestTMA.R.T.，DSI)在線獲得，并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行處理。在每種情況下數(shù)據(jù)被存儲到為此生成的帶有實驗編號的文件中。在標(biāo)準(zhǔn)程序中，下面各項在每種情況下測量10-秒：收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)平均動脈壓(MAP)心率(小時)活動(ACT)。在計算機(jī)控制下以5分鐘的間隔反復(fù)進(jìn)行測量值采集。作為絕對值獲得的源數(shù)據(jù)，在圖表中用當(dāng)前測量的氣壓表壓力(AmbientPressureReferenceMonitor;APR-1)進(jìn)行校正，并存儲為單獨(dú)的數(shù)據(jù)。進(jìn)一步的技術(shù)細(xì)節(jié)在制造公司(DSI)的文件中給出。除非另有描述，測試物質(zhì)在實驗當(dāng)天的9:00給藥。給藥之后，測量以上所述的參數(shù)24小時。評價實驗結(jié)束以后，使用分析軟件(DataquestTMA.R.T.Analysis)分選獲得的個體數(shù)據(jù)。作為空白值設(shè)為在給藥前2小時的時間點(diǎn)，因此所選數(shù)據(jù)集合包括實驗當(dāng)天7:00到第二天9:00的時間段。通過測定平均值(15分鐘平均值)，將數(shù)據(jù)可預(yù)置時間進(jìn)行平滑化（glaetten），并作為文本數(shù)據(jù)傳送至存儲介質(zhì)。以此方式將預(yù)先分選并壓縮的測量值傳送至Excel模板中并制成表。將記錄的數(shù)據(jù)按照試驗天存儲在帶有實驗編號的特定文件夾中。將結(jié)果和實驗方案歸檔在文件夾中，按照編號以紙形式分類。文獻(xiàn)KlausWitte,KaiHu,JohannaSwiatek,ClaudiaMüssig,GeorgErtl和Bj?rnLemmer:Experimentalheartfailureinrats:effectsoncardiovascularcircadianrhythmsandonmyocardialβ-adrenergicsignaling.CardiovascRes47(2):203-405,2000;KozoOkamoto:Spontaneoushypertensioninrats.IntRevExpPathol7:227-270,1969;MaartenvandenBuuse:CircadianRhythmsofBloodPressure,HeartRate,andLocomotorActivityinSpontaneouslyHypertensiveRatsasMeasuredwithRadio-Telemetry.Physiology&Behavior55(4):783-787,1994。B-6.在靜脈內(nèi)和口服施用以后的藥代動力學(xué)參數(shù)的確定雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小獵犬中確定根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)。在小鼠和大鼠的情況下的靜脈內(nèi)施用借助于物種特異性的血漿/DMSO制劑進(jìn)行，且在狗的情況下，借助于水/PEG400/乙醇制劑。在所有物種中，基于水/PEG400/乙醇制劑，經(jīng)由管飼法進(jìn)行溶解的物質(zhì)的口服施用。通過在物質(zhì)施用之前將有機(jī)硅導(dǎo)管插入右頸外靜脈中，簡化從大鼠的抽血。所述操作在實驗之前至少一天進(jìn)行，用異氟烷鎮(zhèn)痛和施用鎮(zhèn)痛劑(阿托品/卡布洛芬(3/1)0.1ml皮下注射)。在包括物質(zhì)施用以后至少24小時至最多72小時的終末時間點(diǎn)的時間窗內(nèi)取血(通常超過10個時間點(diǎn))。當(dāng)取血時，將它收入肝素化的試管中。然后，通過離心得到血漿，并任選地在-20℃儲存，直到進(jìn)一步處理。將內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品(其也可以是化學(xué)無關(guān)的物質(zhì))加入根據(jù)本發(fā)明的化合物的樣品、校準(zhǔn)樣品和定量物（qualifier）中，然后借助于過量的丙酮進(jìn)行蛋白沉淀。加入與LC條件匹配的緩沖溶液，并隨后渦旋，然后在1000g離心。使用C18反相柱和可變的洗脫液混合物，通過LC-MS/MS分析上清液。通過來自特定選擇性離子監(jiān)測實驗的提取離子色譜圖的峰高或面積，對物質(zhì)定量。使用經(jīng)驗證的藥代動力學(xué)計算程序，使用確定的血漿濃度/時間圖來計算藥代動力學(xué)參數(shù)諸如AUC、Cmax、t1/2(終末半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留時間)和CL(清除率)。由于在血漿中進(jìn)行物質(zhì)定量，必須確定所述物質(zhì)的血液/血漿分布，以便能夠相應(yīng)地調(diào)節(jié)藥代動力學(xué)參數(shù)。為此目的，將確定量的物質(zhì)在搖滾滾動混合物中在目標(biāo)物種的肝素化全血中溫育20min。在1000g離心以后，測量血漿濃度(借助于LC-MS/MS；參見上文)，并通過計算C血液/C血漿值的比率來確定。B-7.代謝研究為了確定根據(jù)本發(fā)明的化合物的代謝特性，將它們與得自不同動物物種(例如大鼠、狗)、以及具有人起源的重組人細(xì)胞色素P450(CYP)酶、肝微粒體或原代新鮮肝細(xì)胞一起溫育，以便得到和對比關(guān)于以下方面的信息：基本上完全的肝I期和II期代謝，和在代謝中涉及的酶。將根據(jù)本發(fā)明的化合物以約0.1-10μM的濃度溫育。為此目的，制備具有0.01-1mM濃度的根據(jù)本發(fā)明的化合物在乙腈中的儲備溶液，然后以1:100稀釋度移液進(jìn)溫育混合物中。用和不用由1mMNADP+、10mM6-磷酸葡萄糖和1單位的6-磷酸葡萄糖脫氫酶組成的NADPH產(chǎn)生系統(tǒng)，將肝微粒體和重組酶在37℃在50mM磷酸鉀緩沖液pH7.4中溫育。將原代肝細(xì)胞同樣在37℃在WilliamsE培養(yǎng)基中懸浮溫育。0-4h的溫育時間以后，用乙腈(終濃度約30%)停止溫育混合物，并將蛋白在約15000xg離心出。將如此停止的樣品直接分析或在-20℃儲存直到分析。借助于具有紫外和質(zhì)譜法檢測的高效液相色譜法(HPLC-UV-MS/MS)進(jìn)行分析。為此目的，用合適的C18反相柱以及乙腈和10mM甲酸銨水溶液或0.05%甲酸的可變洗脫液混合物，將溫育樣品的上清液色譜分離。與質(zhì)譜法數(shù)據(jù)結(jié)合的紫外色譜圖用于代謝物的鑒別、結(jié)構(gòu)闡明和定量估計，以及用于溫育混合物中的根據(jù)本發(fā)明的化合物的定量代謝評估。B-8.Caco-2滲透性試驗借助于Caco-2細(xì)胞系來確定測試物質(zhì)的滲透性，所述Caco-2細(xì)胞系是在胃腸屏障處的滲透性預(yù)測的公認(rèn)體外模型(Artursson,P.和Karlsson,J.(1991).Correlationbetweenoraldrugabsorptioninhumansandapparentdrugpermeabilitycoefficientsinhumanintestinalepithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3),880-885)。將CaCo-2細(xì)胞(ACCNo.169,DSMZ,DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen,Braunschweig,Germany)接種在具有插入物的24-孔平板中，并培養(yǎng)14-16天。對于滲透性研究，將測試物質(zhì)溶解在DMSO中，并用運(yùn)輸緩沖液(Hanks平衡鹽溶液,Gibco/Invitrogen，含有19.9mM葡萄糖和9.8mMHEPES)稀釋至最終試驗濃度。為了確定測試物質(zhì)從頂端至基底外側(cè)的滲透性(PappA-B)，將包含測試物質(zhì)的溶液放置在Caco-2細(xì)胞單層的頂側(cè)，并將運(yùn)輸緩沖液放置在基底外側(cè)上。為了確定測試物質(zhì)從基底外側(cè)至頂端的滲透性(PappB-A)，將包含測試物質(zhì)的溶液放置在Caco-2細(xì)胞單層的基底外側(cè)，并將運(yùn)輸緩沖液放置在頂側(cè)上。在實驗開始時，從各個供體隔室取出樣品以確保質(zhì)量平衡。在37℃溫育2小時以后，從2個隔室取出樣品。通過LC-MS/MS分析樣品，并計算表觀滲透系數(shù)(Papp)。對于每個細(xì)胞單層，確定螢光黃的滲透性以確保細(xì)胞層完整性。在每個實驗運(yùn)行中，還確定阿替洛爾(低滲透性的標(biāo)志物)和柳氮磺吡啶(主動排泄的標(biāo)志物)的滲透性作為質(zhì)量控制。B-9.hERG鉀電流測定hERG(人ether-a-go-go相關(guān)基因)鉀電流主要促進(jìn)人心臟動作電位的復(fù)極化(Scheel等人,2011)。在罕見的情況下，藥物對該電流的抑制可能導(dǎo)致潛在致命的心臟心律失常，且因此在藥物開發(fā)的早期階段進(jìn)行研究。本文中使用的功能性hERG測定是基于穩(wěn)定地表達(dá)KCNH2(HERG)基因的重組HEK293細(xì)胞系(Zhou等人,1998)。在自動化系統(tǒng)(PatchlinerTM;Nanion,慕尼黑,德國)中使用全細(xì)胞電壓鉗技術(shù)(Hamill等人,1981)檢查這些細(xì)胞，所述系統(tǒng)控制膜電壓并在室溫測量hERG鉀電流。PatchControlHTTM軟件(Nanion)控制PatchlinerSystem、數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)分析。電壓由2個受PatchMasterProTM軟件控制的EPC-10quadro放大器控制(二者:HEKAElektronik,Lambrecht,德國)。中等電阻的NPC-16芯片(~2MΩ;Nanion)充當(dāng)電壓鉗實驗的平面襯底。給NPC-16芯片填充細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外溶液(參見Himmel,2007)和細(xì)胞混懸液。形成GigaOhm封條以后和已經(jīng)建立全細(xì)胞模式以后(包括多個自動化的質(zhì)量控制步驟)，將細(xì)胞膜貼至-80mV的維持電勢。隨后的電壓鉗方案將控制電壓改變至+20mV(持續(xù)1000ms)、-120mV(持續(xù)500ms)，并改變回-80mV的維持電勢；每12s將此重復(fù)。最初的穩(wěn)定階段(約5-6分鐘)以后，將測試物質(zhì)溶液以遞增濃度(例如0.1,1和10μmol/l)移入(每種濃度暴露約5-6分鐘)，隨后進(jìn)行幾個洗滌步驟)。通過將電勢從+20mV改變至-120mV而產(chǎn)生的向內(nèi)尾巴流的振幅用于定量hERG鉀電流，且顯示為時間的函數(shù)(IgorProTM軟件)。在不同間隔(例如測試物質(zhì)之前的穩(wěn)定階段，測試物質(zhì)的第一/第二/第三濃度)結(jié)束時的電流振幅用于建立濃度/活性曲線，該曲線用于計算測試物質(zhì)的半數(shù)最大抑制濃度IC50。C.藥物組合物的實施例根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以下述方式轉(zhuǎn)化成藥物制劑：片劑：組成：100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(得自BASF,Ludwigshafen,德國)，和2mg硬脂酸鎂。片劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。生產(chǎn)：使用5%的PVPs在水中的溶液(m/m)，將根據(jù)本發(fā)明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后將該顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。用常規(guī)壓片機(jī)壓制該混合物(關(guān)于片劑的形式，參見上面)。用于壓制的標(biāo)準(zhǔn)值使用15kN的壓力?？梢钥诜┯玫幕鞈乙海航M成：1000mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，1000mg乙醇(96%)，400mgRhodigel?(黃原膠，得自FMC,Pennsylvania,USA)，和99g水。10ml口服混懸液相當(dāng)于100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單次劑量。生產(chǎn)：將Rhodigel懸浮于乙醇中，將根據(jù)本發(fā)明的化合物加入所述懸浮液中。在攪拌下，加入水。將所述混合物攪拌約6h，直到Rhodigel溶脹結(jié)束?？梢钥诜┯玫娜芤海航M成：500mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，2.5g聚山梨酯和97g聚乙二醇400。20g口服液相當(dāng)于100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單次劑量。生產(chǎn)：在攪拌下，將根據(jù)本發(fā)明的化合物懸浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。攪拌過程持續(xù)至根據(jù)本發(fā)明的化合物已經(jīng)完全溶解。靜脈內(nèi)溶液：以低于在生理上耐受的溶劑(例如等滲鹽水、5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液)中的飽和溶解度的濃度，溶解根據(jù)本發(fā)明的化合物。將得到的溶液無菌過濾，并填充于無菌的且無熱原的注射容器中。