一種N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的制備方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的一種制備方法。

背景技術(shù)：
N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸，又稱MOC-L-叔亮氨酸，CAS號(hào)162537-11-3，英文名稱(S)-N-(METHOXYCARBONYL)-TERT-LEUCINE，結(jié)構(gòu)如下式所示，MOC-L-叔亮氨酸是醫(yī)藥化工中非常重要的中間體，應(yīng)用廣泛，可用作合成多類藥物的關(guān)鍵中間體。瑞士諾華公司申請(qǐng)的專利US5849911(申請(qǐng)日1997年4月9日)實(shí)施例46最先公開了阿扎那韋及其制備方法，其中包括一種如下式所示的以MOC-L-叔亮氨酸為中間體的阿扎那韋制備方法。其后WO2010146119、WO2008065490、US20090270499、WO2009130534、CN101391978、US7829720等公開阿扎那韋合成路線的專利或?qū)＠暾?qǐng)中，也以MOC-L-叔亮氨酸作為重要中間體。WO2010111483、WO2010144646、WO2010117704、WO2011004276、WO2011009084等專利申請(qǐng)公開了一系列治療丙型肝炎病毒的化合物，其制備路線中均以MOC-L-叔亮氨酸為中間體。WO2010077317公開了一類治療艾滋病的類肽物蛋白酶抑制劑，其制備方法中MOC-L-叔亮氨酸也是一種為重要中間體。WO2008011117和WO2008011116(申請(qǐng)人GileadSciences,Inc.,USA)公開了一類新的HIV蛋白酶抑制劑，將MOC-L-叔亮氨酸作為其制備方法中的中間體。現(xiàn)已有技術(shù)中，常由L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯經(jīng)取代反應(yīng)制備得到MOC-L-叔亮氨酸，施貴寶公司于1993年6月25日申請(qǐng)的專利US5559256最早公開了該路線。其后如US20050131017、WO2005061487、WO20050148623、CN101391978、JP2009242288、WO2010122682、WO2011004276等，均采用此路線合成MOC-L-叔亮氨酸。但該路線采用手性原料L-叔亮氨酸，L-叔亮氨酸分離提取困難且成本很高，不適于MOC-L-叔亮氨酸的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。鑒于MOC-L-叔亮氨酸在醫(yī)藥化工領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用以及現(xiàn)有路線存在的如上缺陷，所以有必要開發(fā)一種成本低的適合工業(yè)化生產(chǎn)的MOC-L-叔亮氨酸合成路線。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服上述現(xiàn)有路線中的缺陷，提供了一種成本低、工藝合理、適合工業(yè)化生產(chǎn)MOC-L-叔亮氨酸的方法。該方法以2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸為原料，通過拆分劑拆分制備MOC-L-叔亮氨酸。進(jìn)一步地所述拆分劑為胺類化合物，更進(jìn)一步地所述拆分劑為R構(gòu)型的手性胺類化合物。所述胺類化合物可以選自如下三類：第一類胺類化合物為下式所示化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6相同或不同地可以但不局限于是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基或鹵素。所述烷基優(yōu)選為C1～C6的烷基，實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等。所述環(huán)烷基優(yōu)選為C3～C6的環(huán)烷基，實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。所述芳基指的是：包括通過除去一個(gè)氫而衍生自芳族的有機(jī)基團(tuán)，并包括單環(huán)與多環(huán)基團(tuán)，芳基的實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的復(fù)合基團(tuán)，其中烷基與芳基的定義如上所述，芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基等。所述烷氧基指：?jiǎn)为?dú)或作為基團(tuán)的一部分，是指烷基醚基團(tuán)，其中烷基的定義如上所述，優(yōu)選為C1～C6的烷基醚基團(tuán)，烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述環(huán)烷氧基指：?jiǎn)为?dú)或作為基團(tuán)的一部分，是指環(huán)烷基醚基團(tuán)，其中環(huán)烷基的定義如上所述，環(huán)烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基等。所述鹵素指：氟、氯、溴或碘。所述n1與n2表示碳原子個(gè)數(shù)，可以為0，優(yōu)選為0～6的整數(shù)。所述的第一類胺類化合物的優(yōu)選為：D-α-苯乙胺、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺、(R)-(+)-1-苯丙胺等。第二類為如下通式所示氨基酸酯類化合物：其中n3表示碳原子個(gè)數(shù)，可以為0，優(yōu)選為0～6的整數(shù)。R7可以但不局限于是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基或鹵素。所述烷基優(yōu)選為C1～C6的烷基，實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)丁基等。所述環(huán)烷基優(yōu)選為C3～C6的環(huán)烷基，實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。所述芳基指的是：包括通過除去一個(gè)氫而衍生自芳族的有機(jī)基團(tuán)，并包括單環(huán)與多環(huán)基團(tuán)，芳基的實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的復(fù)合基團(tuán)，其中烷基與芳基的定義如上所述，芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基等。所述烷氧基指：?jiǎn)为?dú)或作為基團(tuán)的一部分，是指烷基醚基團(tuán)，其中烷基的定義如上所述，烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述環(huán)烷氧基指：?jiǎn)为?dú)或作為基團(tuán)的一部分，是指環(huán)烷基醚基團(tuán)，其中環(huán)烷基的定義如上所述，環(huán)烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基等。鹵素是指：氟、氯、溴、碘。R8可以但不局限于是H、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。所述烷基優(yōu)選為C1～C6的烷基，烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等。所述環(huán)烷基優(yōu)選為C3～C6的環(huán)烷基，實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。所述芳基指的是：包括通過除去一個(gè)氫而衍生自芳族的有機(jī)基團(tuán)，并包括單環(huán)與多環(huán)基團(tuán)，芳基的實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的復(fù)合基團(tuán)，其中烷基與芳基定義如上所述，芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基等。所述氨基酸酯類化合物優(yōu)選為：D-苯甘氨酸甲酯、D-苯甘氨酸乙酯、D-苯甘氨酸芐酯、D-苯丙氨酸甲酯、D-苯丙氨酸丙酯、D-苯丙氨酸芐酯、D-丙氨酸芐酯、D-纈氨酸芐酯等。第三類為如下通式所示氨基酸醇類化合物：其中n4、n5表示碳原子個(gè)數(shù)，n4可以為0，優(yōu)選為0～6的整數(shù)，n5優(yōu)選為1、2或3。R9可以但不局限于是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基或鹵素。所述烷基優(yōu)選為C1～C6的烷基，烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等。所述環(huán)烷基優(yōu)選為C3～C6的環(huán)烷基，實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。所述芳基指的是：包括通過除去一個(gè)氫而衍生自芳族的有機(jī)基團(tuán)，并包括單環(huán)與多環(huán)基團(tuán)，芳基的實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的復(fù)合基團(tuán)，其中烷基與芳基的定義如上所述，芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基等。所述烷氧基指：?jiǎn)为?dú)或作為基團(tuán)的一部分，是指烷基醚基團(tuán)，其中烷基的定義如上所述，烷基醚基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述環(huán)烷氧基指：?jiǎn)为?dú)或作為基團(tuán)的一部分，是指環(huán)烷基醚基團(tuán)，其中環(huán)烷基的定義如上所述，環(huán)烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基等。鹵素是指：氟、氯、溴、碘。所述氨基酸醇類化合物優(yōu)選為：(R)-3-氨基-3-苯基丙醇、(R)-苯甘氨醇等。所述方法中，2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸與胺類化合物生成其兩種非對(duì)映異構(gòu)體胺鹽，然后分離得到MOC-L-叔亮氨酸胺鹽，再用酸游離MOC-L-叔亮氨酸胺鹽得到所述MOC-L-叔亮氨酸。進(jìn)一步地，所述MOC-L-叔亮氨酸的制備方法為2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有機(jī)溶劑中與胺類化合物生成兩種2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸的非對(duì)映異構(gòu)體胺鹽，然后利用兩種非對(duì)映異構(gòu)體胺鹽在有機(jī)溶劑中的溶解度差異，分離得到MOC-L-叔亮氨酸胺鹽，再將MOC-L-叔亮氨酸胺鹽用酸游離得到所述MOC-L-叔亮氨酸。實(shí)驗(yàn)過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)MOC-L-叔亮氨酸胺鹽在有機(jī)溶劑中的溶解度較低，而MOC-D-叔亮氨酸胺鹽在有機(jī)溶劑中的溶解度很高，因此通過簡(jiǎn)單的滴加攪拌或者降溫過程即可使大部分MOC-L-叔亮氨酸胺鹽析出，從而分離出較高純度的MOC-L-叔亮氨酸胺鹽。當(dāng)然為了獲得更高收率和純度，可以進(jìn)一步采用本領(lǐng)域常用的分離方法如萃取、結(jié)晶、液相色譜等方法。所述有機(jī)溶劑可以選自但不局限于：烴類、鹵代烴類、醇類、醚類、酮類或酯類溶劑。所述有機(jī)溶劑可以為單一溶劑、混合溶劑，或者上述溶劑與水的混合溶劑。優(yōu)選的溶劑實(shí)例包括：戊烷、己烷、庚烷、甲苯、MTBE、氯苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、MIBK、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇或水等，上述溶劑可以是單一溶劑，也可以兩種及多種溶劑的混合溶劑。更優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為選自乙酸乙酯、異丙醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮的單一溶劑或混合溶劑，或上述溶劑與水的混合溶劑。所述有機(jī)溶劑的用量為底物重量的1～50倍，優(yōu)選5～30倍。所述酸游離可以直接以酸游離MOC-L-叔亮氨酸胺鹽得到MOC-L-叔亮氨酸，也可以先加堿形成MOC-L-叔亮氨酸鹽，回收胺類化合物，然后經(jīng)酸游離得到MOC-L-叔亮氨酸。所述堿為堿性強(qiáng)于所用胺類化合物的堿，可以是無機(jī)堿，如金屬氫氧化物中的氫氧化鈉、氫氧化鉀等，或碳酸鈉、碳酸鉀等，也可以是有機(jī)堿如三乙胺、叔丁醇鈉、吡啶等。所述酸為酸性強(qiáng)于MOC-L-叔亮氨酸的酸，可以為鹽酸、硫酸等。在其中的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，將2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有機(jī)溶劑中與D-α-苯乙胺生成MOC-L-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺鹽和MOC-D-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺鹽，降溫析出MOC-L-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺鹽，再加入氫氧化鈉，回收D-α-苯乙胺，然后經(jīng)鹽酸游離得到所述MOC-L-叔亮氨酸。所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯、丙酮、異丙醇等。本發(fā)明用胺類化合物拆分2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸制備MOC-L-叔亮氨酸，該方法成本低，工藝簡(jiǎn)單合理，產(chǎn)物純度高，適合MOC-L-叔亮氨酸的工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的MOC-L-叔亮氨酸的指標(biāo)方法進(jìn)行詳細(xì)說明。需要理解的是，這些實(shí)施例描述只是為進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的特征，而不是對(duì)本發(fā)明范圍或權(quán)利要求范圍的限制。實(shí)施例1：在1000ml反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯765g，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加熱到50～60℃。攪拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7g，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在2000ml瓶中加入上述濕品240g，加入水750g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加液堿水調(diào)PH＝11左右，用1200ml甲苯提取，甲苯層用300g水洗一次，甲苯層回收D-α-苯乙胺，水層抽入乙酸乙酯500g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入100g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入1000g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用100ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率40％，ee值98％。實(shí)施例2：在1000ml反應(yīng)瓶中加入丙酮765g，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加熱到40～45℃。攪拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7kg，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至－5℃～0℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在1000ml瓶中加入上述濕品120g，加入水400g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加液堿水調(diào)PH＝11左右，用600ml甲苯提取，甲苯層用150g水洗一次，甲苯層回收D-α-苯乙胺，水層抽入乙酸乙酯300g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入50g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入500g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用50ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率35％，ee值95％。實(shí)施例3：在1000ml反應(yīng)瓶中加入異丙醇600g，50克水，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加熱到45～50℃。攪拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7kg，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至－5℃～0℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在500ml瓶中加入上述濕品60g，加入水200g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加液堿水調(diào)PH＝11左右，用300ml甲苯提取，甲苯層用80g水洗一次，甲苯層回收D-α-苯乙胺，水層抽入乙酸乙酯200g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入20g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入250g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用20ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率38％，ee值97.8％。實(shí)施例4：在500ml反應(yīng)瓶中加入乙酸異丙酯400g，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加熱到60～70℃。攪拌全溶，加入D-苯丙氨酸芐酯69g，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在2000ml瓶中加入上述濕品240g，加入水900g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加氫氧化鉀溶液調(diào)PH＝11左右，用1500ml甲苯提取，甲苯層用400g水洗一次，甲苯層回收D-苯丙氨酸芐酯，水層抽入乙酸乙酯600g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入80g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入800g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用100ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率41％，ee值97％。實(shí)施例5：在500ml反應(yīng)瓶中加入乙醇300g，純水30克，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加熱到50～60℃。攪拌全溶，加入D-苯丙氨酸芐酯69g，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在1000ml瓶中加入上述濕品120g，加入水500g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加液堿水調(diào)PH＝11左右，用900ml甲苯提取，甲苯層用200g水洗一次，甲苯層回收D-苯丙氨酸芐酯，水層抽入乙酸乙酯400g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入30g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入400g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用50ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率30％，ee值98％。實(shí)施例6：在500ml反應(yīng)瓶中加入乙醇300g，純水30克，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加熱到50～55℃。攪拌全溶，加入(R)-苯甘氨醇36g，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在1000ml瓶中加入上述濕品120g，加入水500g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加液堿水調(diào)PH＝11左右，用900ml甲苯提取，甲苯層用200g水洗一次，甲苯層回收(R)-苯甘氨醇，水層抽入乙酸乙酯400g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入30g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入400g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用50ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率37％，ee值98.5％。實(shí)施例7：在500ml反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷250g，甲醇100克，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加熱到50～55℃。攪拌全溶，加入(R)-苯甘氨醇36g，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在500ml瓶中加入上述濕品60g，加入水200g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加氫氧化鉀溶液調(diào)PH＝11左右，用300ml甲苯提取，甲苯層用80g水洗一次，甲苯層回收(R)-苯甘氨醇，水層抽入乙酸乙酯200g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入20g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入250g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用20ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率30％，ee值92％。實(shí)施例8：在1000ml反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯765g，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加熱到50～60℃。攪拌全溶，加入(R)-(+)-1-苯丙胺75g，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在2000ml瓶中加入上述濕品245g，加入水750g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加液堿水調(diào)PH＝11左右，用1200ml甲苯提取，甲苯層用300g水洗一次，甲苯層回收(R)-(+)-1-苯丙胺，水層抽入乙酸乙酯500g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入100g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入1000g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用100ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率41％，ee值98％。實(shí)施例9：在500ml反應(yīng)瓶中加入乙酸異丙酯400g，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加熱到60～70℃。攪拌全溶，加入D-苯甘氨酸甲酯72g，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在2000ml瓶中加入上述濕品240g，加入水900g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加氫氧化鉀溶液調(diào)PH＝11左右，用1500ml甲苯提取，甲苯層用400g水洗一次，甲苯層回收D-苯甘氨酸甲酯，水層抽入乙酸乙酯600g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入80g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入800g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用100ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率37％，ee值97％。實(shí)施例10：在500ml反應(yīng)瓶中加入乙醇300g，純水30克，攪拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加熱到50～55℃。攪拌全溶，加入(R)-3-氨基-3-苯基丙醇45g，滴加結(jié)束，保溫10分鐘，冷卻至料析出后保溫1小時(shí)，再降溫至0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，得到濕品。在1000ml瓶中加入上述濕品120g，加入水500g，攪拌溶解，冷卻至0～10℃。滴加液堿水調(diào)PH＝11左右，用900ml甲苯提取，甲苯層用200g水洗一次，甲苯層回收(R)-3-氨基-3-苯基丙醇，水層抽入乙酸乙酯400g，冷卻至0～5℃，用鹽酸調(diào)PH＝1～3，控溫不超過10℃，分層，有機(jī)層投入30g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，抽濾，減壓除去乙酸乙酯，減畢，加入400g甲苯加熱溶解后，冷卻析晶，在0～5℃保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅用50ml甲苯洗滌，真空烘料烘12小時(shí)以上，總收率36％，ee值95％。