本發(fā)明具體涉及一種N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物的制備方法,屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物是一類重要的藥物中間體,尤其在治療肥胖和代謝綜合癥中起著非常重要的作用。目前主要有三種方法來合成吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物。(1)3-羥基氮雜環(huán)丁烷類化合物和芳基鹵素的親核取代反應(yīng)(反應(yīng)方程式如式1所示),參見專利WO2008076562A1、WO2008089580A1、WO2009050522A1、WO2010043052A1和WO2010059393A1。(2)3-碘氮雜環(huán)丁烷類化合物和酚類化合物的親核取代反應(yīng)(反應(yīng)方程式如式2所示),參見專利WO2009050522A1和WO2012084711。(3)3-羥基氮雜環(huán)丁烷類化合物和酚類化合物發(fā)生的光延反應(yīng)(Mitsunobureaction)(反應(yīng)方程式如式3所示),參見專利WO2007143823A1和E.Isabel等(Bioorg.Med.Chem.Lett,2011)。然而,上述三種方法在一些方面仍有局限性。例如,親核取代反應(yīng)通常需要強(qiáng)堿,而且只有帶拉電子基的芳基鹵素容易參與反應(yīng),而光延反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生三苯基氧膦,對環(huán)境造成污染,制備某些酚類化合物要求的條件比較苛刻。因此,探索一種新型的、高效的方法來合成芳香吖丁啶醚類化合物是非常有必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的是提供一種N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)以上目的,本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:一種N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物的制備方法,以1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷和芳基硼酸或含氮雜環(huán)硼酸為原料,銅催化碳氧交叉偶聯(lián)反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物。所述的銅催化碳氧交叉偶聯(lián)反應(yīng)即在銅催化劑存在下,先發(fā)生芳基硼酸或氮雜環(huán)硼酸的氧化氫化反應(yīng),生成酚類化合物,酚類化合物再與1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷發(fā)生碳氧交叉偶聯(lián)反應(yīng)(即C-O交叉偶聯(lián)反應(yīng)),最終生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物。反應(yīng)方程式如式4所示:式中:Ar為芳環(huán)或芳雜環(huán)。所述的1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷與芳基硼酸或含氮雜環(huán)硼酸的物質(zhì)的量之比為1:(1.2~2.5)。所述的含氮雜環(huán)硼酸又包括吡啶類硼酸、吡咯類硼酸、吲哚類硼酸、咪唑類硼酸、喹啉類硼酸和嘧啶類硼酸。所述的芳基硼酸包括苯硼酸和取代苯硼酸。取代苯硼酸又包括烷基取代苯硼酸(烷基中碳的個(gè)數(shù)小于10,如4-甲基苯硼酸、2-甲基苯硼酸等)、鹵代苯硼酸(如4-氟苯硼酸、3-氟苯硼酸、2-氟苯硼酸、4-氯苯硼酸、3-溴苯硼酸等)、腈基取代苯硼酸(如4-腈基苯硼酸、3-腈基苯硼酸等)、硝基取代苯硼酸(如3-硝基苯硼酸等)、烷氧羧基取代苯硼酸(烷氧羧基中碳的個(gè)數(shù)小于10,如4-甲氧羧基苯硼酸等)、酮基取代苯硼酸(如4-乙酮基苯硼酸等)等。所述的吡啶類硼酸包括吡啶硼酸(如4-吡啶硼酸、3-吡啶硼酸等)和取代吡啶硼酸。所述的取代吡啶硼酸又包括烷基取代吡啶硼酸(烷基中碳的個(gè)數(shù)小于10,如3-甲基-4-吡啶硼酸等)、鹵代吡啶硼酸(如3-氟-2-吡啶硼酸等)、烷氧基取代吡啶硼酸(烷氧基中碳的個(gè)數(shù)小于10,如4-乙氧基-3-吡啶硼酸等)、鹵代烷基取代吡啶硼酸(鹵代烷基中碳的個(gè)數(shù)小于10,如4-三氟甲基-3-吡啶硼酸、5-三氟甲基-3-吡啶硼酸等)等。所述的銅催化碳氧交叉偶聯(lián)反應(yīng)在堿、銅催化劑、配體和溶劑存在的條件下進(jìn)行,反應(yīng)溫度為70~90℃,反應(yīng)時(shí)間為20~24小時(shí)。所述的銅催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅、氯化銅、氧化銅、銅粉中的任一種。所述的配體為四甲基乙二胺(TMEDA)、N1,N1,N2-三甲基乙二胺、N1,N1-二甲基乙二胺、乙二胺、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-脯氨酸/D-脯氨酸(1:1)、(1R,2R)-2-氨基環(huán)己醇、(1S,2S)-2-氨基環(huán)己醇、1,2-環(huán)己二胺中的任一種。其中,銅催化劑與配體的物質(zhì)的量之比為1:(0.5~2)。銅催化劑與1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷的物質(zhì)的量之比為1:(7~20)。所述的堿為磷酸三鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、氟化銫、氟化鉀中的任一種。其中,堿與1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷的物質(zhì)的量之比為1:(0.5~1)。所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基乙酰胺/水(10:1,V/V)、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任一種。其中,每摩爾1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷的溶劑用量為4~6升。優(yōu)選的,一種N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物的制備方法,以1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷和苯硼酸為原料,銅催化碳氧交叉偶聯(lián)反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚;其中,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷與苯硼酸(芳基硼酸)、磷酸三鉀(堿)、碘化亞酮(銅催化劑)、L-脯氨酸(配體)的物質(zhì)的量之比為1:1.5:2:0.1:0.1,每摩爾1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷加入N,N-二甲基乙酰胺(溶劑)4升。更有選的,上述銅催化碳氧交叉偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。一種N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物的制備方法,還包括以下步驟:反應(yīng)完畢,冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相依次用水、飽和食鹽水清洗,過濾,濃縮得粗品,再純化即得。本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明采用經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定的芳基硼酸或含氮雜環(huán)硼酸為原料,在銅催化劑存在下,先發(fā)生芳基硼酸或氮雜環(huán)硼酸的氧化氫化反應(yīng),生成酚類化合物,酚類化合物再與1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷發(fā)生碳氧交叉偶聯(lián)反應(yīng),最終生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳雜環(huán)醚類化合物。該反應(yīng)條件溫和,底物適用性好,反應(yīng)專一性強(qiáng)。其催化劑體系具有良好的穩(wěn)定性、高效的催化活性以及廣泛的適用性,能有效避免強(qiáng)堿性反應(yīng)條件對某些官能團(tuán)的破壞,材料廉價(jià)易得,成本低。具體實(shí)施方式下述實(shí)施例僅對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明,但不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例1N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基甲酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到37mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率30%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),4.01(dd,J1=4.1Hz,J2=9.9Hz,2H),4.29(dd,J1=6.5Hz,J2=9.9Hz,2H),4.85-4.90(m,1H),6.74(d,J=7.8Hz,2H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),7.27-7.31(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,56.6,65.7,79.9,114.7,121.7,129.9,156.3,156.7;ESI-MSm/z=272(M+23)。實(shí)施例2N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),碳酸鉀(138.2mg,2mmol),N,N-二甲基甲酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到22mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率18%。實(shí)施例3N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.55mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),氫氧化鈉(40.0mg,2mmol),N,N-二甲基甲酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到21mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率17%。實(shí)施例4N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),碳酸銫(325.8mg,2mmol),N,N-二甲基甲酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到27mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率22%。實(shí)施例5N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),氟化鉀(58.1mg,2mmol),N,N-二甲基甲酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到16mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率13%。實(shí)施例6N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到42mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率34%。實(shí)施例7N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基甲酰胺/水(v=10:1)2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到36mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率29%。實(shí)施例8N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),二甲亞砜2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到25mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率20%。實(shí)施例9N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N-甲基吡咯烷酮2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到120℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到34mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率27%。實(shí)施例10N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),TMEDA(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到43mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率34%。實(shí)施例11N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),N1,N1,N2-三甲基乙二胺(5.1mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到54mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率43%。實(shí)施例12N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),N1,N1-二甲基乙二胺(4.4mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到57mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率46%。實(shí)施例13N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),乙二胺(3.0mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到64mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率51%。實(shí)施例14N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到65mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率52%。實(shí)施例15N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),D-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到65mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率52%。實(shí)施例16N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸/D-脯氨酸(m=1:1)(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到65mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率52%。實(shí)施例17N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),(1R,2R)-2-氨基環(huán)己醇(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到56mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率45%。實(shí)施例18N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),(1S,2S)-2-氨基環(huán)己醇(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到56mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率45%。實(shí)施例19N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),1,2-環(huán)己二胺(5.7mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到59mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率47%。實(shí)施例20N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),氯化亞銅(5.0mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到65mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率52%。實(shí)施例21N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),氯化銅(6.7mg,10mol%),L-脯氨酸(5.78mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到55mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率44%。實(shí)施例22N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),銅粉(3.2mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到40mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率32%。實(shí)施例23N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到70℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到56mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率45%。實(shí)施例24N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(121.9mg,1.0mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到90℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到56mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率45%。實(shí)施例25N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(91.5mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到65mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率52%。實(shí)施例26N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(73.2mg,0.6mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到56mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率45%。實(shí)施例27N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(91.5mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到65mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率52%。實(shí)施例28N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),苯硼酸(91.5mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到57mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率46%。實(shí)施例29N-叔丁氧羰基-吖丁啶-4-氟苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),4-氟苯硼酸(104.9mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到76mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率57%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),3.98(dd,J1=4.2Hz,J2=10.4Hz,2H),4.25-4.29(m,2H),4.79-4.84(m,1H),6.65-6.71(m,2H),6.95-7.00(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.4,56.4,66.1,79.9,115.6(d,J=8.0Hz),116.2(d,J=23.3Hz),152.7,156.5,157.5(d,J=275.4Hz);ESI-MSm/z=290(M+23)。實(shí)施例30N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-氟苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),3-氟苯硼酸(104.9mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80為展開劑,柱色譜分離,得到76mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率58%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.38(s,9H),3.77(d,J=6.5Hz,2H),4.30(s,2H),4.97-5.02(m,1H),6.68-6.73(m,2H),6.79-6.83(m,1H),7.30-7.36(m,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,56.4,66.1,80.1,102.7(d,J=24.9Hz),108.6(d,J=21.2Hz),110.3(d,J=2.9Hz),130.7(d,J=9.9Hz),156.2,158.0(d,J=10.8Hz),163.8(d,J=244.5Hz);ESI-MSm/z=290(M+23)。實(shí)施例31N-叔丁氧羰基-吖丁啶-4-氯苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),4-氯苯硼酸(117.3mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:8為展開劑,薄層色譜分離,得到72mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率51%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),3.96-4.00(m,2H),4.26-4.30(m,2H),4.80-4.86(m,1H),6.64-6.68(m,2H),7.21-7.25(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,56.4,66.0,80.1,116.0,126.7,129.8,155.3,156.2;ESI-MSm/z=306(M+23)。實(shí)施例32N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-溴苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),3-溴苯硼酸(150.6mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:50-1:30為展開劑,柱色譜分離,得到84mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率51%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),3.99(dd,J1=4.0Hz,J2=9.8Hz,2H),4.29(dd,J1=6.4Hz,J2=9.8Hz,2H),4.82-4.87(m,1H),6.66-6.69(m,1H),6.89(m,1H),7.11-7.17(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.4,56.3,66.0,80.0,113.5,118.0,123.1,124.8,130.9,156.1,157.4;ESI-MSm/z=350(M+23)。實(shí)施例33N-叔丁氧羰基-吖丁啶-4-腈基苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),4-腈基苯硼酸(110.2mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.76mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:40-1:10為展開劑,柱色譜分離,得到99mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率72%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),3.99-4.02(m,2H),4.30-4.34(m,2H),4.89-4.94(m,1H),6.78-6.81(m,2H),7.58-7.61(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,56.3,66.3,80.3,105.3,115.5,119.0,134.4,156.1,160.0;ESI-MSm/z=297(M+23)。實(shí)施例34N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-腈基苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),3-腈基苯硼酸(110.2mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.76mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:40-1:2為展開劑,柱色譜分離,得到70mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率51%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),4.00(dd,J1=4.0Hz,J2=10.5Hz,2H),4.30-4.35(m,2H),4.85-4.91(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.39(liket,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.4,56.2,66.2,80.1,113.6,117.7,118.4,119.8,125.5,130.8,156.1,156.8;ESI-MSm/z=297(M+23)。實(shí)施例35N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-硝基苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),3-硝基苯硼酸(110.2mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.76mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:40-1:10為展開劑,柱色譜分離,得到87mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率59%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),4.02(dd,J1=4.0Hz,J2=10.0Hz,2H),4.36(dd,J1=6.5Hz,J2=10.0Hz,2H),4.93-4.98(m,1H),7.12(dd,J1=2.3Hz,J2=8.2Hz,1H),7.46(t,J=8.2Hz,1H),7.54(t,J=2.2Hz,1H),7.87(dd,J1=1.5Hz,J2=8.2Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.3,56.1,66.4,80.1,109.0,116.7,121.6,130.4,149.3,156.0,157.1;ESI-MSm/z=317(M+23)。實(shí)施例36N-叔丁氧羰基-吖丁啶-4-甲氧羧基苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),4-甲氧羧基苯硼酸(135.0mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:4為展開劑,薄層色譜分離,得到108mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率70%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),3.89(s,3H),4.01(dd,J1=4.1Hz,J2=10.4Hz,2H),4.30-4.34(m,2H),4.90-4.95(m,1H),6.74-6.77(m,2H),7.97-8.01(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,52.1,56.4,66.1,80.2,114.4,123.7,132.0,156.2,160.4,166.8;ESI-MSm/z=330(M+23)。實(shí)施例37N-叔丁氧羰基-吖丁啶-4-乙酮基苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),4-乙酮基苯硼酸(100.0mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:30-1:10為展開劑,柱色譜分離,得到79mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率67%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),2.56(s,3H),4.01(dd,J1=4.0Hz,J2=10.2Hz,2H),4.33(dd,J1=6.4Hz,J2=10.3Hz,2H),4.91-4.97(m,1H),6.76-6.79(m,2H),7.91-7.95(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ26.3,28.3,56.2,65.9,80.0,114.3,130.7,131.1,156.0,160.4,196.6;ESI-MSm/z=314(M+23);HRMS(ESI+)calcdforC16H21NO4(M+Na+)314.1363;found:314.1364。實(shí)施例38N-叔丁氧羰基-吖丁啶-4-甲基苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),4-甲基苯硼酸(102.0mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:80-1:50為展開劑,柱色譜分離,得到38mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率29%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),2.28(s,3H),3.99(dd,J1=4.2Hz,J2=10.2Hz,2H),4.25-4.29(m,2H),4.81-4.87(m,1H),6.62-6.65(m,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ20.6,28.5,56.6,65.8,79.9,114.6,130.3,131.0,154.6,156.3;ESI-MSm/z=286(M+23)。實(shí)施例39N-叔丁氧羰基-吖丁啶-2-甲基苯基醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),2-甲基苯硼酸(102.0mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:80-1:50為展開劑,柱色譜分離,得到62mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率47%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),2.24(s,3H),4.01(dd,J1=4.2Hz,J2=10.1Hz,2H),4.31(dd,J1=6.5Hz,J2=10.2Hz,2H),4.85-4.90(m,1H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),6.89(liket,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=7.4Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ16.2,28.4,65.6,79.8,110.7,121.2,126.8,127.0,131.1,154.8,156.2;ESI-MSm/z=286(M+23)。實(shí)施例40N-叔丁氧羰基-吖丁啶-4-吡啶醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),4-吡啶硼酸(92.2mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=2:1為展開劑,薄層色譜分離,得到59mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率47%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),4.02(dd,J1=3.8Hz,J2=10.0Hz,2H),4.34(dd,J1=6.4Hz,J2=9.9Hz,2H),4.93-4.98(m,1H),6.74(d,J=6.0Hz,2H),8.48(d,J=5.2Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,66.3,80.3,110.8,150.4,156.1,163.6;ESI-MSm/z=251(M+1)。實(shí)施例41N-叔丁氧羰基-吖丁啶-4-(2-甲基吡啶)醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),2-甲基吡啶-4-硼酸(102.7mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯為展開劑,薄層色譜分離,得到67mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率50%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),2.58(s,3H),4.00(dd,J1=3.9Hz,J2=10.2Hz,2H),4.31-4.35(m,2H),4.91-4.96(m,1H),6.55-6.57(m,2H),8.35(d,J=6.0Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ24.0,28.3,66.1,80.2,108.0,109.9,149.5,156.0,159.8,163.8;ESI-MSm/z=265(M+1)。實(shí)施例42N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-吡啶醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),3-吡啶硼酸(92.2mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=2:1為展開劑,薄層色譜分離,得到57mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率46%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),4.02(dd,J1=3.7Hz,J2=10.0Hz,2H),4.34(dd,J1=6.2Hz,J2=9.9Hz,2H),4.91-4.97(m,1H),7.17(dd,J1=1.8Hz,J2=8.4Hz,1H),7.33(dd,J1=4.7Hz,J2=8.4Hz,1H),8.19(d,J=2.2Hz,1H),8.30(d,J=4.4Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,56.3,66.5,80.2,122.8,124.6,136.6,142.2,153.3,156.2;ESI-MSm/z=251(M+1)。實(shí)施例43N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-(6-乙氧基吡啶)醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),2-乙氧基吡啶-5-硼酸(125.2mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:30-1:2為展開劑,柱色譜分離,得到29mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率20%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.38(s,9H),3.78(d,J=6.9Hz,2H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),4.23-4.28(m,2H),4.92-4.97(m,1H),6.74(d,J=9.0Hz,1H),7.30(dd,J1=3.1Hz,J2=9.0Hz,1H),7.70(d,J=3.0Hz,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ14.6,28.1,61.3,66.5,79.1,111.3,127.7,132.1,147.9,155.7,158.3;ESI-MSm/z=295(M+1)。實(shí)施例44N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-(6-三氟甲基吡啶)醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),2-三氟甲基吡啶-5-硼酸(143.2mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:3為展開劑,柱色譜分離,得到75mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率47%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.38(s,9H),3.85(d,J=7.3Hz,2H),4.32-4.36(m,2H),5.14-5.19(m,1H),7.47(dd,J1=2.8Hz,J2=8.7Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),8.39(d,J=2.8Hz,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ28.1,55.9,66.8,79.2,121.9(q,J=272.0Hz),122.1(q,J=2.7Hz),122.2,138.8,139.3(q,J=34.0Hz),155.0,155.6;ESI-MSm/z=319(M+1)。實(shí)施例45N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-(5-三氟甲基吡啶)醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),5-三氟甲基吡啶-3-硼酸(143.2mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:30-1:2為展開劑,柱色譜分離,得到54mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率34%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.38(s,9H),3.84(d,J=6.9Hz,2H),4.34(m,2H),5.17-5.23(m,1H),7.64(s,1H),8.53(d,J=2.6Hz,1H),8.60(s,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ27.9,55.4,66.7,79.1,118.3(q,J=3.5Hz),123.3(q,J=271.2Hz),125.9(q,J=31.9Hz),138.7(q,J=4.5Hz),142.0,152.5,155.5ESI-MSm/z=319(M+1)。實(shí)施例46N-叔丁氧羰基-吖丁啶-2-(6-氟吡啶)醚的制備,包括以下步驟:在干燥的Schlenk管中,加入磁子,1-叔丁氧羰基-3-碘氮雜環(huán)丁烷(141.6mg,0.5mmol),2-氟吡啶-6-硼酸(140.9mg,0.75mmol),碘化亞銅(9.5mg,10mol%),L-脯氨酸(5.8mg,10mol%),磷酸三鉀(212.3mg,2mmol),N,N-二甲基乙酰胺2mL。油浴條件下,反應(yīng)液加熱到80℃,反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。停止反應(yīng),冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相用水洗兩次,飽和食鹽水洗一次,用MgSO4干燥,過濾,濃縮,抽真空。粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚=1:80為展開劑,柱色譜分離,得到42mg目標(biāo)產(chǎn)物,收率31%。該化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),3.95-3.98(m,2H),4.30-4.35(m,2H),5.24-5.29(m,1H),6.50(dd,J1=2.2Hz,J2=7.7Hz,1H),6.64(dd,J1=1.2Hz,J2=8.0Hz,1H),7.68(q,J=8.0Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,56.6,65.2,79.9,101.0(d,J=34.6Hz),107.5(d,J=5.0Hz),143.1(d,J=8.3Hz),156.4,161.3(d,J=68.0Hz),162.5(d,J=194.3Hz);ESI-MSm/z=291(M+23)。