專利名稱：：陽離子取代的二苯基2－吖丁啶酮、它們的制備方法、含有所述化合物的藥物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及陽離子取代的二苯基2-吖丁啶酮、它們的生理學可接受的鹽及具有生理功能的衍生物。已經(jīng)描述了二苯基2-吖丁啶酮(例如依澤替麥(ezetimibe))和它們治療高脂血癥和動脈硬化以及高膽固醇血癥的用途[參見DrugsoftheFuture2000，25(7)679-685和美國專利5,756,470]。本發(fā)明的一個目的是提供具有治療可利用的降血脂作用的其他化合物。具體而言，該目的是發(fā)現(xiàn)新化合物，其與現(xiàn)有技術中所述的化合物相比，以非常低的程度被吸收。非常低的吸收應該被理解為腸吸收低于10％，優(yōu)選低于或等于5％。具體而言，新化合物的吸收必須小于依澤替麥的吸收。低程度吸收的藥學活性化合物通常具有非常少的副作用。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6相互獨立地為(C0-C30)-亞烷基-(LAG)n，其中n可以是1-5且其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一個、多個或所有氫可以被氟代替；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且其中苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；(LAG)n為單-、二-或三環(huán)三烷基銨基、單-、二-或三環(huán)三烷基銨基烷基、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)或-NR7-C(-NR8)(NR9R10)且R7、R8、R9和R10可相互獨立地為H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)-環(huán)烷基，且n可以為1-5；其中在每種情況下至少基團R1至R6之一必須具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)n的含義，其中n＝1-5且其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替。優(yōu)選式I化合物，其中至少基團R1至R6之一具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)的含義，其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替。特別優(yōu)選式I化合物，其中基團R1或R3之一具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)的含義，其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替。非常特別優(yōu)選式I化合物，其中基團R1或R3之一具有-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亞烷基-Y′-W′-(LAG)的含義；其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被氧原子代替并且其中Y和W相互獨立地可為NH、NCH3、C-O、O、鍵或S(O)n，其中n＝0-2，且Y’和W’相互獨立地可為NH、NCH3、C＝O、O、鍵或S(O)n，其中n＝0-2，或者Y-W或Y’-W’在每種情況下一起可以是鍵。進一步優(yōu)選式I化合物，其中基團LAG為二環(huán)三烷基銨烷基。單-或二-或三環(huán)三烷基銨基應該理解為例如基團如或或其中n、m和p相互獨立地可以為0-10且一個或多個CH2基團相互獨立地可以被O、S(O)n——其中n可以是0-2——、NH、N-(C1-C10)-烷基、N-苯基或N-CH2-苯基代替。單-或二環(huán)三烷基銨基烷基應該理解為例如基團如或或或其中n、m和p相互獨立地可以為0-10且一個或多個CH2基團相互獨立地可以被O、S(O)n——其中n可以是0-2——、NH、N-(C1-C10)-烷基、N-苯基或N-CH2-苯基代替并且AlK1為具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基。由于與母體化合物相比水中溶解性增加，藥學可接受的鹽特別適于醫(yī)藥應用。這些鹽必須具有藥學可接受的陰離子或陽離子。根據(jù)本發(fā)明化合物的適宜的藥學可接受的酸加成鹽為例如無機酸鹽和有機酸鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的鹽。為了醫(yī)藥目的，非常特別優(yōu)選使用鹽酸鹽。適宜的藥學可接受的堿性鹽為銨鹽，堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。本發(fā)明的范圍還包括具有藥學上不可接受的陰離子的鹽，這些鹽可以是制備或純化藥學可接受的鹽的有用的中間體和/或用于非治療例如體外應用。這里，術語“具有生理功能的衍生物”指根據(jù)本發(fā)明的化合物的任何生理學可接受的衍生物，例如酯，當將其施用于哺乳動物、例如人時，能夠(直接或間接地)形成這種化合物或活性代謝物。本發(fā)明的另一方面為根據(jù)本發(fā)明化合物的前藥。這種前藥能夠在體內被代謝得到本發(fā)明的化合物。這些前藥自身可以有活性或者無活性。根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如作為無定形和結晶的多晶型形式存在。本發(fā)明的范圍包括根據(jù)本發(fā)明化合物的所有多晶型形式，其形成本發(fā)明的另一個方面。以下，所有對“式(I)化合物”的指代均指上述的一種或多種式(I)化合物和它們的鹽、溶劑合物和如此處所述的具有生理功能的衍生物。式I化合物和它們的藥學可接受的鹽和具有生理功能的衍生物是治療脂質代謝不良、特別是高脂血癥的理想藥物。式I化合物還適于調節(jié)血清膽固醇濃度和預防和治療動脈硬化表現(xiàn)。一種或多種式(I)化合物也可以與其他活性化合物組合施用。獲得所需生物學效果的式(I)化合物的量依賴于許多因素，例如所選擇的特定化合物、預計用途、施用方式和患者的臨床狀況。通常，日劑量為0.1mg至100mg(典型地為0.1mg至50mg)/天/千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。片劑或膠囊劑可含有例如0.01至100mg，通常為0.02至50mg。對于藥學可接受的鹽，上述重量數(shù)據(jù)指的是衍生自該鹽的二苯基-2-吖丁啶酮離子的重量。對于上述病癥的預防或治療，式(I)的化合物可以本身作為化合物使用，但是優(yōu)選它們以與可接受載體一起的藥物組合物的形式存在。載體當然必須是可接受的，即其與組合物的其他成分可相容且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者兩者兼有，并且優(yōu)選與化合物配制作為單劑，例如作為片劑，其可以含有以重量計0.05％至95％的活性化合物。也可以存在其他藥學活性物質，包括其他式(I)化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可通過公知的制藥方法之一制備，這些方法基本包括將成分與藥學可接受的載體和/或輔助劑混合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物為適于口服或經(jīng)口(例如舌下)施用的藥物組合物，然而施用的最適宜方式在每種個別情況下依賴于所治療病癥的性質和嚴重性和在每種情況下所用式(I)化合物的類型。包衣制劑和包衣延遲釋放制劑也包括在本發(fā)明范圍內。優(yōu)選耐酸腸制劑。適宜的腸包衣包括醋酸纖維素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服施用的適宜的藥學化合物可以呈分立的單位，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，其在每種情況下含有特定量的式(I)化合物；粉劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油或油包水乳劑。如已經(jīng)提及的，這些組合物可以根據(jù)任何適宜的藥學方法制備，該方法包括使活性化合物和載體(其可以由一種或多種額外的組分組成)相接觸。通常，通過將活性化合物與液體和/或細碎的固體載體均勻且均質地混合，之后如果需要，將產(chǎn)物成形而制備組合物。例如，可以通過將化合物的粉末或顆粒酌情與一種或多種額外的組分壓縮或成形而制備片劑。通過將自由流動形式例如粉末或顆粒形式的化合物酌情與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性/分散劑在適宜的機器中壓片而制備壓制的片劑。通過在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物成形而制備成型片劑(shapedtablet)。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式(I)化合物和調味劑、通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠的錠劑(lozenge)，以及包括處于惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中的化合物的軟錠劑(pastille)。組合制劑的適宜的其他活性化合物為在RoteListe2001，第12章中提到的所有抗糖尿病藥物。它們可以與根據(jù)本發(fā)明的式I化合物組合，尤其得到協(xié)同增強的作用?；钚曰衔锝M合可以通過將活性化合物分別施用于患者或者以在藥物制劑中含有多種活性化合物的組合制劑形式施用?？固悄虿∷幬锇ㄒ葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus或HMR1964；GLP-1衍生物，例如NovoNordiskA/S在WO98/08871中公開的那些；和口服降血糖活性化合物?？诜笛腔钚曰衔飪?yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、格列奈類(meglitinides)、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀離子通道開放劑如NovoNordiskA/S在WO97/26265和WO99/03861中所公開的那些、胰島素增敏劑、參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝入調節(jié)劑、調節(jié)脂質代謝的化合物如抗高脂血活性化合物和抗脂血活性化合物、減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR激動劑和作用于β細胞的ATP依賴性鉀離子通道的活性化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如新伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、羅素他汀(rosuvastatin)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替麥、替奎安(tiqueside)、帕馬苷(pamaqueside)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑例如GW9578、GW7647組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混和型PPARα/γ激動劑例如GW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類(fibrates)例如非諾貝特、氯貝丁酯、苯札貝特組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如Bay13-9952、BMS-201038、R-103757組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑例如HMR1453組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如Bay194789組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合物型膽汁酸吸附劑例如消膽胺、colesolvam組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑例如HMR1171、HMR1586組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布(avasimibe)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑例如NO-1886組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂合酶抑制劑例如SB-204990組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鯊稀合成酶抑制劑例如BMS-188494組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如CI-1027或煙酸組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑例如奧利司他組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齊特組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。在另一個實施方案中，式I化合物與格列奈類例如瑞格列奈組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮組合施用，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Reddy博士的研究基金會在WO97/41097中公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二羥基-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基-甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在一個實施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細胞的ATP-依賴性鉀離子通道的活性化合物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、gliazide或瑞格列奈組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與多于一種的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合。在其他實施方案中，式I化合物與下述化合物組合施用CART激動劑、NPY激動劑、MC3或MC4激動劑、食欲素(orexin)激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRFBP拮抗劑、urocortin激動劑、β3-激動劑、MCH(黑色素濃縮激素)拮抗劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混和型5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調節(jié)劑、瘦素(leptin)激動劑、DA激動劑(溴麥角環(huán)肽、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調節(jié)劑、RXR調節(jié)劑或TR-β激動劑。在另一個實施方案中，其他活性化合物是瘦素。在一個實施方案中，其他活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。在一個實施方案中，其他活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在一個實施方案中，其他活性化合物是西布茶明(sibutramine)。在一個實施方案中，其他的活性化合物是奧利司他。在一個實施方案中，其他的活性化合物是氯苯咪吲哚或苯丁胺。在一個實施方案中，式I化合物與纖維、優(yōu)選不溶性纖維例如Caromax組合施用。與Caromax的組合可以以一種制劑提供，或者分別施用式I化合物和Caromax。這里，Caromax也可以以食物的形式施用，例如烘烤食品或穆茲利(mueslibar)。與單獨的活性化合物相比，式I化合物與Caromax的組合除了特別是有關降低LDL膽固醇的增強作用外，其特征還在于提高了耐受性。不言而喻，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物和任選地一種或多種其他的藥理學活性物質的每一種適宜的組合都包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明進一步提供了式I的立體異構體混合物和式I的純立體異構體，以及式I的非對映體混合物和純非對映體?；旌衔锿ㄟ^色譜方法分離。優(yōu)選以下結構的式I的外消旋和對映體純化合物優(yōu)選使用的氨基保護基為芐氧基羰基(Z)，其可以通過催化氫化除去；2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)，其可通過弱酸除去；叔丁基氨基甲酸酯(BOC)基，其可被3M鹽酸除去；和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，其可使用仲胺類除去。此外，本發(fā)明還涉及制備式I的二苯基2-吖丁啶酮衍生物的方法。Y可以是S、O、(C＝O)、(C＝S)、CH＝CH、C≡C、N((C1-C6)-烷基)、N(苯基)、N((C1-C6)-烷基-苯基)、N(CO-(CH2)1-10-COOH)或NH；R11可以是H，或者如果Y＝(C＝O)或(C＝S)，則R11可以是OH；W、Y’和W’相互獨立地并且獨立于Y，可以為-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-或鍵；x、y和z相互獨立地可以為0至10。在化合物II中，-(CH2)x-Y-R11也可備選地連接于其他兩個苯環(huán)之一。制備式I化合物的方法包括例如使式II的胺或羥基化合物與優(yōu)選在ω位攜帶酌情呈被保護形式的其他官能團的烷基化劑或酰基化劑反應。該官能團(去保護后)用于連接(LAG)，例如形成醚、胺或酰胺鍵。以下實施例用于更詳細地闡明本發(fā)明，而不是將本發(fā)明限定于實施例中所述的的產(chǎn)物和實施方案。實施例14-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}-N-羥基芐脒(3)a)4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羥基-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基]芐腈(1)在氬氣下，將2.5g3-[5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于30ml二氯甲烷中，加入3.9g4-[(4-氟苯基亞氨基)甲基]芐腈并將混合物冷卻至-10℃。在30分鐘內向該混合物加入6.4ml二異丙基乙胺和4.05ml氯化三甲基甲硅烷，使溫度不超過-5℃。將混合物在該溫度下再攪拌1小時然后冷卻至-25℃。然后緩慢加入0.8ml四氯化鈦。將黑色混合物在-25℃至-30℃攪拌過夜，然后使用35ml7％濃度的酒石酸溶液分解。將混合物在室溫再攪拌1小時，然后加入15ml20％濃度的碳酸氫鈉溶液，再將混合物攪拌1小時。相分離后，將有機相用30ml水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至約10ml。加入2ml雙三甲基甲硅烷基乙酰胺，然后將混合物加熱回流達30分鐘，然后于減壓下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/庚烷結晶。抽濾出產(chǎn)物并減壓干燥。得到產(chǎn)物的分子量為653.81(C37H37F2N3O4Si)；MS(ESI+)654.3(M+H+)，582.2(M+H+-Si(CH3)3)。b){1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐腈(2)將2g4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羥基-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基]芐腈(1)溶于20ml甲基叔丁基醚，并與100mg四丁基氟化銨三水合物和1.3ml雙三甲基甲硅烷基乙酰胺一起于40℃加熱約1小時。反應通過薄層色譜監(jiān)測。反應結束后，首先加入0.2ml冰乙酸，并將混合物攪拌30分鐘并濃縮。向殘余物加入20ml異丙醇/2N硫酸＝10∶1的混合物，并將混合物攪拌1小時。加入一刮勺尖固體碳酸氫鈉并將混合物再次減壓濃縮。向殘余物加入乙酸乙酯，將有機相用水洗滌并干燥，除去溶劑后，將殘余物通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝100∶1)純化。得到產(chǎn)物的分子量為418.45(C25H20F2N2O2)；MS(DCI+)419(M+H+)。c)4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}-N-羥基芐脒(3)將199mg鹽酸羥銨加入到200mg{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐腈和0.45ml三乙胺在15ml異丙醇中的溶液中，將該混合物在室溫下攪拌12小時。將反應液用乙酸乙酯/水萃取兩次。將有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。得到產(chǎn)物的分子量為451.48(C25H23F2N3O3)；MS(ESI)452.10(M+H+)。實施例II4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐脒(4)將100mg4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}-N-羥基芐脒(3)溶于100ml四氫呋喃中，并與2ml濃氨水在75巴氫氣壓力、25℃下用阮內鎳氫化30小時。加入硫酸鎂后，過濾反應液。濃縮濾液并通過HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分離。得到產(chǎn)物的分子量為435.48(C25H23F2N3O2)；MS(ESI)436.18(M+H+)。實施例III4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-N-羥基芐脒(9)a)3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊?；鵠-4-苯基-噁唑烷-2-酮(5)將27g3-[5-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮、13.6g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和10.2g咪唑溶解于36ml二甲基甲酰胺中并在60℃下攪拌90分鐘。反應結束后，將混合物溶于乙酸乙酯中并用水萃取兩次。將有機相用硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下濃縮。得到3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮(5)，分子量為471.65(C26H34FNO4Si)；MS(ESI)340.28(MH+-HOSi(CH3)2C(CH3)3)。b)4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]芐腈(6)將16.2g3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮溶于350ml二氯甲烷中，向該溶液中加入19.8mlHünig堿和10.14g4-[(4-甲氧基苯基亞氨基)甲基]芐腈，然后將溶液冷卻至-10℃。將8.52ml三甲基甲硅烷三氟甲磺酸酯加到冷卻的溶液中，并將其在-10℃攪拌30分鐘。然后將溶液冷卻至-30℃，加入44ml四氯化鈦溶液。反應混合物在-30至-40℃溫度下攪拌2小時。使溶液溫至室溫并將反應液連續(xù)用200ml2N硫酸、300ml20％濃度的亞硫酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，將殘余物使用正庚烷/乙酸乙酯3/1在硅膠上純化。得到4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]芐腈(6)，分子量為707.93(C41H46FN3O5Si)；MS(ESI)590.51(MH+-C7H5N2)。c)4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(7)將13.2g4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]芐腈溶于380ml甲基叔丁基醚中，將18.6mlN，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.86ml1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束后，加入10ml乙酸，將反應混合物在減壓下濃縮并將殘余物在硅膠上使用甲苯/乙酸乙酯50/1純化。得到4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(7)，分子量為544.75(C32H37FN2O3Si)；MS(ESI)545.56(M+H+)。d)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(8)將3.5g4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈溶于65ml四氫呋喃中，加入0.74ml乙酸和8.03ml1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液并在室溫下將混合物攪拌2小時。然后加入另外4.82ml四丁基氟化銨溶液，并將混合物在回流溫度下再攪拌3小時。將經(jīng)冷卻的反應混合物在減壓下濃縮，并將殘余物用正庚烷/乙酸乙酯2/1在硅膠上色譜純化。得到4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(8)，分子量為430.48(C26H23FN2O3)；MS(ESI)431.24(M+H+)。e)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-N-羥基芐脒(9)將199mg鹽酸羥銨加入200mg4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(8)和0.45ml三乙胺在15ml異丙醇的溶液中。將混合物在室溫攪拌12小時。將反應液用乙酸乙酯/水萃取2次。將有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。得到產(chǎn)物的分子量為463.51(C26H26F1N3O4)；MS(ESI)464.19(M+H+)。實施例IV4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐脒(10)將40mg4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-N-羥基芐脒溶于10ml四氫呋喃中，并與1ml濃縮氨水在25℃下用阮內鎳氫化6.5小時。加入硫酸鎂并過濾反應液。濃縮濾液并通過HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分離。得到產(chǎn)物的分子量為447.51(C26H26F1N3O3)；MS(ESI)448.20(M+H+)。實施例V4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}-N-羥基芐脒(12)a)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(11)類似于實施例IIId制備化合物(11)，不同之處在于用4-[(4-氟亞芐基)氨基]芐腈代替4-[(4-甲氧基苯基亞氨基)甲基]芐腈。b)4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}-N-羥基芐脒(12)將279mg鹽酸羥銨加入280mg4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(11)和0.65ml三乙胺在15ml異丙醇中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應液用乙酸乙酯/水萃取兩次，將有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。得到產(chǎn)物的分子量為451.48(C25H23F2N3O3)；MS(ESI)452.10(M+H+)。實施例VI4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}-芐脒(13)將290mg4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}-N-羥基芐脒(12)溶于15ml四氫呋喃中，并與1.5ml濃縮氨水在25℃用阮內鎳氫化6.5小時。加入硫酸鎂后，過濾反應液。濃縮濾液，得到產(chǎn)物的分子量為435.48(C25H23F2N3O2)；MS(ESI)436.18(M+H+)。實施例VII1-[5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨甲酰基)戊基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽(15)a)溴化1-(5-羧基戊基)-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷(14)在70℃下，將5ml二甲亞砜中的1.0g6-溴己酸加入1.5g1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在10ml二甲亞砜中的溶液中。1小時后，加入100ml水并將混合物冷凍干燥。將殘余物用丙酮消化。該殘余物含有產(chǎn)物，分子量為227.33(陽離子C12H23N2O2+)；MS(ESI)227.1(M+)。b)1-[5-(4-{1-[4-氟苯基]-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨甲?；?戊基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽(15)將70mg4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮和23μl三乙胺在0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液加入76mg溴化1-(5-羧基戊基)-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷(14)、64μl二異丙基碳二亞胺和56mg羥基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮反應液并通過HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到產(chǎn)物的分子量為631.79(陽離子C37H45F2N4O3)；MS(ESI)631.34(M+)。實施例VIII1-[5-(4-{3-[3-羥基-3-苯基丙基]-2-氧代-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基}芐基氨甲?；?戊基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽(17)a)1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-羥基-3-苯基丙基]-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(16)如實施例IIIa-d所述制備化合物(16)，不同之處為使用4-(亞芐基氨基)芐腈代替4-[(4-甲氧基苯基亞氨基)甲基]芐腈，使用3-[5-(苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-噁唑烷-2-酮代替3-[5-(4-氟苯基)-5-羥基-戊?；?4-苯基噁唑烷-2-酮，并且產(chǎn)物IIId用阮內鎳還原。b)1-[5-(4-{3-[3-羥基-3-苯基丙基]-2-氧代-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基}芐基氨甲酰基)戊基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽(17)類似于實施例VIIb、用60mg1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基-3-羥丙基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮開始進行合成。得到產(chǎn)物的分子量為595.81(陽離子C37H47N4O3)；MS(ESI)595.36(M+)。實施例IX1-[11-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨甲?；?十一烷基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽(19)a)溴化1-(11-羧基十一烷基)-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷(18)類似于實施例VIIa、用495mg12-溴代十二烷酸開始進行合成。得到產(chǎn)物的分子量為311.49(陽離子C18H35N2O2+)；MS(ESI)311.2(M+)。b)1-[11-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨甲?；?十一烷基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽(19)類似于實施例VIIb進行合成。得到產(chǎn)物的分子量為715.96(陽離子C43H57F2N4O3)；MS(ESI)715.43(M+)。實施例X1-[11-{4-[3-(3-羥基-3-苯基丙基)-2-氧代-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨甲酰基}十一烷基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽(20)類似于實施例IXb、用74mg1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮開始進行合成。得到產(chǎn)物的分子量為679.97(陽離子C43H59N4O3)；MS(ESI)679.50(M+)。實施例XI1-[11-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨甲?；鶀十一烷基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽(21)a)將50mg1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮和25μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入70mg12-溴代十二烷酸、50mgEDC和40mg羥基苯并三唑在3ml二甲基甲酰胺中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌3次。將有機相通過硅膠過濾、濃縮并通過快速色譜分離。得到烷基溴(72mg)，分子量為695.72(C38H48BrFN2O4)；MS(ESI)695.4(M+H+)。b)將以上制備的72mg烷基溴和100mgDABCO一起在100℃下于4ml甲苯中攪拌20小時。濃縮反應液并通過HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分離，得到產(chǎn)物的分子量為727.99(陽離子C44H60F1N4O4)；MS(ESI)727.5(M+)。實施例XIIN-{4-[3-(3-羥基-3-苯基丙基)-2-氧代-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基}-N′，N″-二異丙基胍(22)將76mg1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-羥基-3-苯基丙基]-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮、64μl二異丙基碳二亞胺、56mg羥基苯并三唑和23μl三乙胺在2ml二甲基甲酰胺中的溶液在室溫下攪拌22小時。濃縮反應液并通過HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分離。得到產(chǎn)物的分子量為512.70(C32H40N4O2)；MS(ESI)513.4(M+H+)。實施例XIIIN-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基)-N′，N″-二異丙基胍(23)類似于實施例XII、用60mg4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-氮雜環(huán)丁烷-2-酮開始進行合成。得到產(chǎn)物的分子量為548.68(C32H38F2N4O2)；MS(ESI)549.4(M+H+)。表1式I化合物使用下述方法檢查了根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的活性。使用小鼠、大鼠或倉鼠的糞便研究對膽固醇吸收+3H-?；悄懰岬挠绊憣MRI小鼠、Wistar大鼠或GoldenSyrian倉鼠(每組n＝4-6)置于代謝籠中，并用標準飲食(Altromin，Lage(Lippe))飼喂。施用放射活性示蹤劑(14C-膽固醇)之前的下午，移走飼料并將動物置于柵格上。此外，在經(jīng)口施用試驗餐(Intralipid20，含14C-膽固醇，Pharmacia-Upjohn)前24小時，將動物用3H-TCA(?；悄懰?s.c.標記(例如1μCi/小鼠至5μCi/大鼠)。膽固醇吸收試驗經(jīng)口強飼施用0.25ml/小鼠Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)((0.1mg膽固醇中摻有0.25μCi14C-膽固醇)。將實驗物質分別制備于0.5％甲基纖維素(Sigma)/5％Solutol(BASELudwigshafen)或適宜的賦形劑中。實驗物質的施用體積為0.5ml/小鼠。在施用受試物質后立即施用試驗餐(用14C-膽固醇標記的Intralipid)(膽固醇吸收試驗)。在24小時內收集糞便24小時后測定14C-膽固醇和3H-?；悄懰?TCA)的糞便清除。取肝臟并均化，將等分試樣在Oximate(Model307，Packard)中焚燒以測定被攝入/吸收的14C-膽固醇的量。評價糞便樣品測定總重，將樣品加水補至限定體積然后均化，將等分試驗蒸發(fā)至干并在Oximate(Packard的Model307，用于焚燒放射標記的樣品)中焚燒。放射活性的3H-H2O和14C-CO2的量分別用于推知被排泄的3H-?；悄懰岷?4C-膽固醇的量(雙同位素技術)。從劑量-效應曲線通過內插法得到ED200劑量，為TCA或膽固醇排泄基于同時處理的對照組加倍時的劑量。肝臟樣品被肝臟吸收的14C-膽固醇的量基于施用的劑量。從劑量-效應曲線內插得到ED50值，為肝臟吸收的14C-膽固醇基于對照組減半(50％)時的劑量。以下ED50值證明了根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的活性。實施例編號ED50(肝臟)[mg/小鼠]III0.1VII0.1IX0.1X＜0.1XI0.3XV0.3XVIII0.3XIX0.3XXI0.1XXII0.3XXV0.1XXVI0.03XXXII0.3XXXIV0.3由該表可見，式I化合物具有非常好的膽固醇降低作用。生物吸收使用Caco細胞模型(A.R.Hilgers等，“Caco-2細胞單層作為穿過腸粘膜的藥物運輸模型”，Pharm.Res.1990，7，902)檢查了式I化合物的生物吸收。從所測量的數(shù)據(jù)可見，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的生物吸收顯著低于現(xiàn)有技術中所述化合物(參考結構)的生物吸收。參照結構依澤替麥權利要求1.式I化合物及其藥學可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6相互獨立地為(C0-C30)-亞烷基-(LAG)n，其中n可以是1-5且其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一個、多個或所有氫可以被氟代替；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；(LAG)n為單-、二-或三環(huán)三烷基銨基、單-、二-或三環(huán)三烷基銨基烷基、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)或-NR7-C(-NR8)(NR9R10)；R7、R8、R9和R10相互獨立地為H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)-環(huán)烷基；n為1、2、3、4、5；其中在每種情況下，至少基團R1至R6之一必須具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)n的含義，其中n＝1-5且其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替。2.如權利要求1所要求的式I化合物及其生理學可接受的鹽，其中R2、R4、R5、R6相互獨立地為H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一個、多個或所有氫可以被氟代替；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；R1、R3相互獨立地為(C0-C30)-亞烷基-(LAG)，且其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一個、多個或所有氫可以被氟代替；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；(LAG)為單-、二-或三環(huán)三烷基銨基、單-、二-或三環(huán)三烷基銨基烷基、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)或-NR7-C(-NR8)(NR9R10)；R7、R8、R9和R10相互獨立地為H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)-環(huán)烷基；其中在每種情況下至少基團R1或R3之一必須具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)的含義，其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替。3.如權利要求1或2所要求的式I化合物及其藥學可接受的鹽，其中R2、R4、R5、R6相互獨立地為H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一個、多個或所有氫可以被氟代替；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；R1、R3相互獨立地為-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亞烷基-Y′-W′-(LAG)，其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一個、多個或所有氫可以被氟代替；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；Y、W、Y’、W’相互獨立地為NH、NCH3、C＝O、O、鍵或S(O)n，其中n＝0-2；或者Y-W或Y’-W’一起各自為鍵；(LAG)為單-、二-或三環(huán)三烷基銨基、單-、二-或三環(huán)三烷基銨基烷基、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)或-NR7-C(-NR8)(NR9R10)；R7、R8、R9和R10相互獨立地為H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)-環(huán)烷基；其中在每種情況下至少基團R1或R3之一必須具有-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亞烷基-Y’-W’-(LAG)的含義，其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-代替。4.如權利要求1至3中一項或多項所要求的式I化合物及其藥學可接受的鹽，其中LAG為三環(huán)三烷基銨基烷基。5.包含如權利要求1至4中一項或多項所要求的一種或多種化合物的藥物。6.包含如權利要求1至4中一項或多項所要求的一種或多種化合物和至少一種另外的活性化合物的藥物。7.如權利要求6所要求的藥物，包含一種或多種使脂質代謝正?；幕衔镒鳛榱硗獾幕钚曰衔?。8.如權利要求6或7所要求的藥物，其包含作為另外的活性化合物的一種或多種抗糖尿病藥物、降血糖活性化合物、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合物型膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP檸檬酸裂合酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素、磺酰脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β細胞的ATP依賴性鉀離子通道的活性化合物、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食欲素激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRFBP拮抗劑、urocortin激動劑、β3激動劑、MSH(促黑激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴麥角環(huán)肽、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調節(jié)劑、RXR調節(jié)劑或TR-β激動劑或苯丙胺。9.如權利要求1至4中一項或多項所要求的化合物，用作治療脂質代謝不良的藥物。10.制備包含如權利要求1至4中一項或多項所要求的一種或多種化合物的藥物的方法，包括將活性化合物與藥學可接受的載體混合并使該混合物形成適于施用的形式。11.如權利要求1至4中一項或多項所要求的化合物在制備用于治療高脂血癥的藥物中的用途。12.如權利要求1至4中一項或多項所要求的化合物在制備用于降低血清膽固醇濃度的藥物中的用途。13.如權利要求1至4中一項或多項所要求的化合物在制備用于治療動脈硬化表現(xiàn)的藥物中的用途。14.如權利要求1至4中一項或多項所要求的化合物在制備用于治療抗胰島素性的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物以及其生理學相容的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如說明書所定義。這些化合物適于用作例如降血脂藥物。文檔編號A61K31/397GK1662494SQ03814093公開日2005年8月31日申請日期2003年6月4日優(yōu)先權日2002年6月19日發(fā)明者G·耶內,W·弗里克,S·弗洛爾,A·林登施密德,H·格隆比克,W·克雷默,H·霍耶爾,H-L·舍費爾申請人:安萬特醫(yī)藥德國有限公司