一種以透明質(zhì)酸鈉為原料制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種可注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠微粒的制備方法，它將交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠放入注射機(jī)筒中，注射機(jī)筒擁有變徑結(jié)構(gòu)，并在出口裝有篩網(wǎng)。交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠經(jīng)過(guò)擠壓通過(guò)變徑區(qū)段，并在壓力下通過(guò)篩網(wǎng)切割，并在勢(shì)能釋放過(guò)程中，將交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠分裂為大小均一的可注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠微粒。本發(fā)明還提供了一種實(shí)現(xiàn)上述方法的制粒設(shè)備。本發(fā)明所提供的可注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠微粒的制備方法簡(jiǎn)單且設(shè)備成本低，在保證制粒效果的前提下，能降低制粒成本、提高了制備效率。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種以透明質(zhì)酸鈉為原料制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的工藝
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及一種乳液中制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid,簡(jiǎn)稱(chēng)HA)最早是從牛眼玻璃體中發(fā)現(xiàn)的，由葡萄糖醒酸和乙酰氨基葡萄糖雙糖相互結(jié)合構(gòu)成的線性高分子多糖，透明質(zhì)酸鈉為其透明質(zhì)酸的鈉鹽形式，采用生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉具有高度粘彈性、可塑性以及良好的生物相容性，是一種生物可吸收材料，且無(wú)任何副作用，是在當(dāng)今醫(yī)學(xué)界深受歡迎的新型生物醫(yī)學(xué)材料，具有很高的醫(yī)用價(jià)值。天然的透明質(zhì)酸鈉分子量約在10-500萬(wàn)道爾頓之間，在體內(nèi)存留時(shí)間約在3-15天之間，它的易降解性很大程度上限制了在某些領(lǐng)域的應(yīng)用。
[0003]透明質(zhì)酸經(jīng)交聯(lián)劑化學(xué)修飾改性后在分子量增大和抗降解性提高的同時(shí)也保留了天然透明質(zhì)酸原本特有的性質(zhì)，經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸目前廣泛應(yīng)用于局部真皮填充注射。在交聯(lián)透明質(zhì)酸填充注射手術(shù)中，產(chǎn)品顆粒粒徑不均一和彈性不穩(wěn)定造成產(chǎn)品不易擠壓和阻塞針頭的狀況是目前面臨的一大問(wèn)題。粒徑不均一、跨度大會(huì)導(dǎo)致推擠注射器手感不佳，更可能的是顆粒在通過(guò)注射器針頭的時(shí)候會(huì)帶來(lái)堵塞，影響手術(shù)進(jìn)程；產(chǎn)品的彈性(彈性模量G’)是交聯(lián)透明質(zhì)酸的一個(gè)主要性能參數(shù)，產(chǎn)品中透明質(zhì)酸的濃度、透明質(zhì)酸的交聯(lián)度等都通過(guò)彈性來(lái)反應(yīng)，彈性過(guò)高或過(guò)低都會(huì)影響最終產(chǎn)品在臨床的使用。所以，開(kāi)發(fā)出一種顆粒粒徑均一、跨度小及具有良好彈性的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠產(chǎn)品，勢(shì)在必行。
[0004]目前國(guó)內(nèi)外制備交聯(lián)透明質(zhì)酸的方法較多，通常是將透明質(zhì)酸與交聯(lián)劑在水溶液中攪拌混合，通過(guò)加入交聯(lián)劑使透明質(zhì)酸高分子鏈間化學(xué)鍵合成來(lái)制備，得到的塊狀凝膠一般經(jīng)機(jī)械粉碎或施壓通過(guò)篩網(wǎng)來(lái)獲得不同粒徑規(guī)格，但制備出來(lái)的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠都存在交聯(lián)程度不均一，顆粒形態(tài)不規(guī)范及粒徑不均一等問(wèn)題，這些都會(huì)導(dǎo)致最終產(chǎn)品彈性不穩(wěn)定及影響凝膠顆粒通過(guò)注射器針頭，對(duì)臨床手術(shù)帶來(lái)困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種以透明質(zhì)酸鈉為原料制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的工藝，其產(chǎn)品球體形態(tài)均一、粒徑規(guī)格可控，具有良好的粘彈性和生物相容性。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
一種以透明質(zhì)酸鈉為原料制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的工藝，其特征在于它包括以下步驟:
(O獲得混合液，該混合液由透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠和含乳化劑的油相組成；
(2)將步驟(I)所得的混合液經(jīng)乳化剪切機(jī)剪切形成含透明質(zhì)酸鈉微球顆粒的乳狀液，再加入交聯(lián)劑并在攪拌下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)；
(3)待步驟(2)交聯(lián)反應(yīng)完成后使混合物靜置1-24小時(shí)，離心除去油相得到交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球顆粒，再用水溶性有機(jī)溶劑洗滌除去微球顆粒表面殘留物的油相，以磷酸鹽緩沖液(PBS)多次透析調(diào)節(jié)pH并將殘留物進(jìn)一步清除，最后得到交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠微球凝膠。
[0006]在采用上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可采用以下進(jìn)一步的技術(shù)方案:
在本發(fā)明中，所使用的透明質(zhì)酸鈉為透明質(zhì)酸的鈉鹽形式，其基本結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的大型多糖類(lèi)。透明質(zhì)酸鈉的分子量對(duì)所形成的乳狀液的粘度有一定的影響，分子量過(guò)低會(huì)造成乳狀液粘度下降，使獲得的微球凝膠粒徑不在期望的范圍內(nèi)；分子量過(guò)高會(huì)造成乳狀液中膠體顆粒之間的粘連。其次為降低抗原性，步驟(I)中所述的透明質(zhì)酸鈉優(yōu)選用細(xì)菌發(fā)酵法生產(chǎn)的透明質(zhì)酸鈉，分子量在50萬(wàn)-300萬(wàn)道爾頓之間，優(yōu)選為80萬(wàn)-200萬(wàn)道爾頓之間。
[0007]步驟(I)中所述的油相可以為植物油、礦物油、硅油或合成油中的一種，優(yōu)選為礦物油中的液體石蠟；所使用的乳化劑降低了兩相表面張力，使形成的乳狀液中膠體顆粒之間不粘連，所使用的乳化劑可選自HLB值為3-9的乳化劑，優(yōu)選為4飛的乳化劑。這些乳化劑可為失水三梨醇單油酸酯(SpanSO)、失水三梨醇單硬脂酸酯(Span60)、失水山梨醇單油酸酯(Arlacel80)、或二乙二醇單油酸酯(AtlasG-2139)等。
[0008]步驟(I)中所述的油相中乳化劑質(zhì)量百分比為0.5-10%，優(yōu)選為0.5飛％ ;所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠與油相的質(zhì)量比為1:廣1:20,優(yōu)選為1:1"!: 10。
[0009]步驟(I)中所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠為0.f lmol/L氫氧化鈉溶液配制的，透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠的質(zhì)量百分比濃度為0.5°/ 30%，優(yōu)選為0.5-20%。
[0010]在本發(fā)明中，步驟(2)中所述的交聯(lián)劑可選自二乙烯基砜(DVS)、1，4一丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)或環(huán)氧化物，優(yōu)選為二乙烯基砜。使用DVS交聯(lián)制備的透明質(zhì)酸鈉微球在水溶液中能表現(xiàn)出較高的溶脹比。
`[0011]在本發(fā)明中，步驟(2 )中獲得w/o型乳狀液后，透明質(zhì)酸鈉膠體呈微球形態(tài)均勻的分布在乳狀液中，加入的交聯(lián)劑可與這些膠體顆粒進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，為確保膠體顆粒之間相互粘連，應(yīng)在適當(dāng)?shù)臄嚢鑿?qiáng)度下進(jìn)行，優(yōu)選IOO-SOOrpm之間的攪拌速度，優(yōu)選在室溫下攪拌反應(yīng)f24h，更優(yōu)選為flOh，使透明質(zhì)酸鈉膠體顆粒達(dá)到均勻反應(yīng)。
[0012]在本發(fā)明中，步驟(2)中所制得的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠粒徑范圍在0.1-2000 μ m之間。
[0013]在本發(fā)明中，步驟(3)中的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠是經(jīng)過(guò)洗滌除去殘留的油相所獲得的，優(yōu)選的水溶性有機(jī)溶劑可為熱乙醇、乙醚、丙酮或乙酸乙酯等。
[0014]在本發(fā)明中，步驟(3)中的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球是經(jīng)過(guò)磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗透析除去殘留的水溶性有機(jī)溶劑所獲得的，最終的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的PH應(yīng)在
6.5-7.5之間。
[0015]本發(fā)明采用乳液中交聯(lián)的方法，區(qū)別于常規(guī)交聯(lián)方法，將透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠加入到含乳化劑的油相中，在乳化剪切機(jī)下高速剪切獲得w/o型乳狀液，在乳化劑的作用下，降低了兩相表面張力，從而使透明質(zhì)酸鈉膠體呈微球形態(tài)均勻的分布在乳狀液中，加入的交聯(lián)劑可與這些膠體顆粒進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，確保單個(gè)透明質(zhì)酸鈉膠體顆粒內(nèi)部進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，不會(huì)在顆粒之間進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)。采用上述方法制備的本發(fā)明所得的是交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠，而非塊狀，這樣制備獲得的產(chǎn)品在整體交聯(lián)程度上能達(dá)到很大的均一性，具有良好的彈性，注入到體內(nèi)保留時(shí)間長(zhǎng)，效果良好。微球凝膠經(jīng)分級(jí)篩分后，每種規(guī)格粒徑跨度小，篩分后的產(chǎn)品球形態(tài)完整，非常適合于經(jīng)注射器針頭推擠注入，不同粒徑規(guī)格可適用于不同部位的注射填充。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0016]圖1為實(shí)施例1制備的產(chǎn)品經(jīng)染色后在顯微鏡分析儀下的視野圖。
[0017]圖2為對(duì)比例I制備的產(chǎn)品經(jīng)染色后在顯微鏡分析儀下的視野圖。
[0018]圖3為實(shí)施例1制備的產(chǎn)品經(jīng)流變儀測(cè)定得出IHz下的彈性模量G’曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019]實(shí)施例1，交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的制備。
[0020](I)制備質(zhì)量百分比濃度為10%的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠30.0g,該凝膠由分子量為132萬(wàn)道爾頓的透明質(zhì)酸鈉干粉所配置；所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠為0.25mol/L氫氧化鈉溶液配制的；
(2)將步驟(I)的透明質(zhì)酸鈉凝膠體緩慢加入到油相中獲得一混合液，該油相由液體石蠟100.0g和Span80 2.0g混勻所得；
(3)該混合液經(jīng)乳化剪切機(jī)高速乳化,乳化速度為1800rpm,時(shí)間為5min。乳化完成后加入650 μ L交聯(lián)劑(DVS)，室溫下 以200rpm速度攪拌反應(yīng)4h，靜置過(guò)夜；
(4)離心除去分層后的油相，留下的交聯(lián)透明鈉微球凝膠經(jīng)乙酸乙酯反復(fù)洗滌除去表面殘留的油相，再以磷酸鹽緩沖液(PBS)反復(fù)透析洗滌微球除去乙酸乙酯，調(diào)節(jié)pH為6.95。
[0021]最后經(jīng)分級(jí)篩分，灌裝，121°C滅菌25min后即可獲得交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠產(chǎn)品O
[0022]實(shí)施例2，交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的制備。
[0023](I)制備質(zhì)量百分比濃度為15%的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠30.0g,該凝膠由分子量為132萬(wàn)道爾頓的透明質(zhì)酸鈉干粉所配置；所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠為0.25mol/L氫氧化鈉溶液配制的；
(2)將步驟(I)的透明質(zhì)酸鈉凝膠體緩慢加入到油相中獲得一混合液，該油相由液體石蠟100.0g和Span80 2.0g混勻所得；
(3)該混合液經(jīng)乳化剪切機(jī)高速乳化,乳化速度為1800rpm,時(shí)間為5min。乳化完成后加入650 μ L交聯(lián)劑(DVS)，室溫下以200rpm速度攪拌反應(yīng)4h，靜置過(guò)夜；
(4)離心除去分層后的油相，留下的交聯(lián)透明鈉微球凝膠經(jīng)乙酸乙酯反復(fù)洗滌除去表面殘留的油相，再以磷酸鹽緩沖液(PBS)反復(fù)透析洗滌微球除去乙酸乙酯，調(diào)節(jié)pH為7.05。
[0024]最后經(jīng)分級(jí)篩分，灌裝，121°C滅菌25min后即可獲得交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠產(chǎn)品O
[0025]實(shí)施例3，交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的制備。
[0026](I)制備質(zhì)量百分比濃度為10%的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠45.0g,該凝膠由分子量為132萬(wàn)道爾頓的透明質(zhì)酸鈉干粉所配置；所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠為0.25mol/L氫氧化鈉溶液配制的；
(2)將步驟(I)的透明質(zhì)酸鈉凝膠體緩慢加入到油相中獲得一混合液，該油相由液體石蠟100.0g和Span80 2.0g混勻所得；(3)該混合液經(jīng)乳化剪切機(jī)高速乳化,乳化速度為1800rpm,時(shí)間為5min。乳化完成后加入650 μ L交聯(lián)劑(DVS)，室溫下以200rpm速度攪拌反應(yīng)4h，靜置過(guò)夜；
(4)離心除去分層后的油相，留下的交聯(lián)透明鈉微球凝膠經(jīng)乙酸乙酯反復(fù)洗滌除去表面殘留的油相，再以磷酸鹽緩沖液(PBS)反復(fù)透析洗滌微球除去乙酸乙酯，調(diào)節(jié)pH為6.89。
[0027]最后經(jīng)分級(jí)篩分，灌裝，121°C滅菌25min后即可獲得交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠產(chǎn)品O
[0028]實(shí)施例4，交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的制備。
[0029](I)制備質(zhì)量百分比濃度為10%的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠45.0g,該凝膠由分子量為132萬(wàn)道爾頓的透明質(zhì)酸鈉干粉所配置；所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠為0.25mol/L氫氧化鈉溶液配制的；
(2)將步驟(I)的透明質(zhì)酸鈉凝膠體緩慢加入到油相中獲得一混合液，該油相由液體石蠟100.0g和Span80 2.0g混勻所得； (3)該混合液經(jīng)乳化剪切機(jī)高速乳化,乳化速度為3000rpm,時(shí)間為5min。乳化完成后加入650 μ L交聯(lián)劑(DVS)，室溫下以200rpm速度攪拌反應(yīng)4h，靜置過(guò)夜；
(4)離心除去分層后的油相，留下的交聯(lián)透明鈉微球凝膠經(jīng)乙酸乙酯反復(fù)洗滌除去表面殘留的油相，再以磷酸鹽緩沖液(PBS)反復(fù)透析洗滌微球除去乙酸乙酯，調(diào)節(jié)pH為7.08。
[0030]最后經(jīng)分級(jí)篩分，灌裝，121°C滅菌25min后即可獲得交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠產(chǎn)品O
[0031]實(shí)施例5，交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的制備。
[0032](I)制備質(zhì)量百分比濃度為10%的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠45.0g,該凝膠由分子量為132萬(wàn)道爾頓的透明質(zhì)酸鈉干粉所配置；所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠為0.25mol/L氫氧化鈉溶液配制的；
(2)將步驟(I)的透明質(zhì)酸鈉凝膠體緩慢加入到油相中獲得一混合液，該油相由液體石蠟100.0g和Span80 2.0g混勻所得；
(3)該混合液經(jīng)乳化剪切機(jī)高速乳化,乳化速度為IOOOrpm,時(shí)間為5min。乳化完成后加入650 μ L交聯(lián)劑(DVS)，室溫下以200rpm速度攪拌反應(yīng)4h，靜置過(guò)夜；
(4)離心除去分層后的油相，留下的交聯(lián)透明鈉微球凝膠經(jīng)乙酸乙酯反復(fù)洗滌除去表面殘留的油相，再以磷酸鹽緩沖液(PBS)反復(fù)透析洗滌微球除去乙酸乙酯，調(diào)節(jié)pH為7.02。
[0033]最后經(jīng)分級(jí)篩分，灌裝，121°C滅菌25min后即可獲得交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠產(chǎn)品O
[0034]對(duì)比例I按常規(guī)方法制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠
(1)制備質(zhì)量百分比濃度為11.76%的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠68.0g，該凝膠由分子量為132萬(wàn)道爾頓的透明質(zhì)酸鈉干粉8.0g所配置；
(2)在步驟(I)的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠中加入640μ L交聯(lián)劑(DVS)，室溫下以300rpm速度快速攪拌反應(yīng)4h，結(jié)束后靜置24h ；
(3)大量磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗、透析凝膠塊使達(dá)到透析平衡。
[0035]獲得的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠塊經(jīng)手動(dòng)施壓過(guò)不同規(guī)格篩網(wǎng)，得到不同粒徑范圍的產(chǎn)品，最后灌裝，經(jīng)121°C滅菌25min。
[0036]對(duì)比例2按常規(guī)方法制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠(1)制備質(zhì)量百分比濃度為11.76%的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠51.0g，該凝膠由分子量為132萬(wàn)道爾頓的透明質(zhì)酸鈉干粉6.0g所配置；
(2)在步驟(I)的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠中加入480μ L交聯(lián)劑(DVS)，室溫下以300rpm速度快速攪拌反應(yīng)4h，結(jié)束后靜置24h ；
(3)大量磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗、透析凝膠塊使達(dá)到透析平衡；
獲得的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠塊經(jīng)手動(dòng)施壓過(guò)不同規(guī)格篩網(wǎng)，得到不同粒徑范圍的產(chǎn)品，最后灌裝，經(jīng)121°C滅菌25min。
[0037]對(duì)比例3按常規(guī)方法制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠
(1)制備質(zhì)量百分比濃度為11.76%的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠34.0g，該凝膠由分子量為132萬(wàn)道爾頓的透明質(zhì)酸鈉干粉4.0g所配置；
(2)在步驟(I)的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠中加入320μ L交聯(lián)劑(DVS)，室溫下以300rpm速度快速攪拌反應(yīng)4h，結(jié)束后靜置24h ；
(3)大量磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗、透析凝膠塊使達(dá)到透析平衡；
獲得的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠塊經(jīng)手動(dòng)施壓過(guò)不同規(guī)格篩網(wǎng)，得到不同粒徑范圍的產(chǎn)品，最后灌裝，經(jīng)121°C滅菌25min。
[0038]表I列出了實(shí)施例1-5按本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品與對(duì)比例1-3常規(guī)交聯(lián)方法制備的產(chǎn)品在粘彈性能、顆粒粒徑、注射器推擠力的比較。表1:
【權(quán)利要求】
1.一種以透明質(zhì)酸鈉為原料制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠的工藝，其特征在于它包括以下步驟: (1)獲得混合液，該混合液由透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠和含乳化劑的油相組成； (2)將步驟(I)所得的混合液經(jīng)乳化剪切機(jī)剪切形成含透明質(zhì)酸鈉微球顆粒的乳狀液，再加入交聯(lián)劑并在攪拌下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)； (3)待步驟(2)交聯(lián)反應(yīng)完成后使混合物靜置f24小時(shí)，離心除去油相得到交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球顆粒，再用水溶性有機(jī)溶劑洗滌除去微球顆粒表面殘留物的油相，以磷酸鹽緩沖液(PBS)多次透析調(diào)節(jié)pH并將殘留物進(jìn)一步清除，最后得到交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠微球凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟(I)中所述的透明質(zhì)酸鈉選用細(xì)菌發(fā)酵法生產(chǎn)的透明質(zhì)酸鈉，分子量介于50萬(wàn)~200萬(wàn)道爾頓之間，優(yōu)選為50萬(wàn)~170萬(wàn)道爾頓之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟(I)中所述的混合液，是將透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠加入到含乳化劑的油相中所獲得的，油相中乳化劑質(zhì)量百分比為0.5~10%，優(yōu)選為0.5~6% ;所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠與油相的質(zhì)量比為1:1~1:20,優(yōu)選為1:1~1:10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟(I)中所述的透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠為0.1~1mol/L氫氧化鈉溶液配制的，透明質(zhì)酸鈉堿液凝膠的質(zhì)量百分比濃度為0.5%~30%，優(yōu)選為0.5~20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特性在于，步驟(I)中所述的油相可以為植物油、礦物油、硅油或合成油中的一種，優(yōu)選為礦物油中的液體石蠟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特性在于，所述的乳化劑選自親水疏水平衡值(HLB值)為3-9的乳化劑，優(yōu)選HLB值為4飛的乳化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特性在于，步驟(2)中所述的乳狀液為w/o型乳液，是由透明質(zhì)酸鈉膠體微球顆粒組成的分散體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特性在于，步驟(2)中所述的交聯(lián)劑選自二乙烯基砜(DVS)U, 4一丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)或環(huán)氧化物，優(yōu)選為DVS。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特性在于，步驟(2)中所述的攪拌是在室溫下進(jìn)行的，攪拌時(shí)間為l~24h，優(yōu)選為l~10h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特性在于，步驟(2)中所制得的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微球凝膠粒徑范圍在0.1~2000 μ m之間。
【文檔編號(hào)】C08L5/08GK103450490SQ201310410144
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】朱劍鋒 申請(qǐng)人:杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司