專利名稱：可生物降解的脂肪族聚酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于可生物降解的脂肪族聚酯的合成方法。
可生物降解高分子材料在生理環(huán)境下自行降解、崩潰或代謝，進(jìn)而被生物體吸收或排出體外。因此當(dāng)其用作手術(shù)縫合線時(shí)，術(shù)后無(wú)需再行拆線；當(dāng)用作骨內(nèi)固定材料(如釘、棒等)時(shí)，不但無(wú)需進(jìn)行二次手術(shù)，減少病人的痛苦，簡(jiǎn)化手術(shù)程序，提高治療效果，而且還可以將應(yīng)力逐漸轉(zhuǎn)移至新生骨上，有利于骨的再生；當(dāng)被用作藥物載體時(shí)，可以通過(guò)控制降解速率來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放速率；當(dāng)用作組織工程支架材料時(shí)，親水性聚合物有利于生長(zhǎng)因子和細(xì)胞在表面上吸附和生長(zhǎng)，隨著細(xì)胞的繁殖、組織的生長(zhǎng)和器官的逐漸形成，支架材料隨之降解和被吸收，排出體外，從而達(dá)到修復(fù)器官功能衰竭和組織缺損的目的。正是由于可生物降解高分子材料具有諸多其它材料無(wú)可比擬的優(yōu)良特點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中正受到越來(lái)越多的重視。參考文獻(xiàn)MRS BULLETIN/JANUARY 2000,15-37。
脂肪族聚酯是目前研究最多的一類生物可降解高分子材料。高分子量的聚酯材料多是通過(guò)內(nèi)酯或交酯的開環(huán)聚合得到，普遍采用的催化劑有異丙醇鋁、辛酸亞錫以及稀土烷氧化物等。內(nèi)酯和交酯的開環(huán)聚合通常由已知的聚合機(jī)理引發(fā)進(jìn)行，如陽(yáng)離子、陰離子、配位聚合等。普通采用的催化劑有異丙醇鋁、辛酸亞錫以及稀土烷氧化物等，最為被廣泛使用的是辛酸亞錫，它的特點(diǎn)是具有較快的反應(yīng)速率，可以得到產(chǎn)率高和分子量高及光學(xué)純度好的聚酯材料。另外辛酸亞錫無(wú)毒，對(duì)人體無(wú)任何不良影響，可以作為食品填加劑，通過(guò)了美國(guó)食品藥物管理局FDA的批準(zhǔn)，因此可用做醫(yī)用生物降解高分子聚酯合成的催化劑。辛酸亞錫催化劑的缺點(diǎn)是反應(yīng)活性不是很高，反應(yīng)時(shí)間要求比較長(zhǎng)，反應(yīng)需在較高的溫度下進(jìn)行。
金屬鈣有機(jī)化合物為催化劑進(jìn)行內(nèi)酯和交酯的開環(huán)聚合，反應(yīng)速率很快，反應(yīng)溫度低，在室溫下就可發(fā)生聚合反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短，得到產(chǎn)物的分子量高，產(chǎn)率高且光學(xué)純度好，而且鈣有機(jī)化合物對(duì)人體無(wú)任何副作用。由于其反應(yīng)的高活性，且具備“準(zhǔn)活性”聚合反應(yīng)特征，因而能夠催化內(nèi)酯和交酯進(jìn)行無(wú)規(guī)和嵌段共聚合。由于鈣催化劑可催化環(huán)氧烷烴化合物開環(huán)聚合，因此能夠使環(huán)氧烷烴同內(nèi)酯和交酯進(jìn)行無(wú)規(guī)和嵌段共聚合。
本發(fā)明的目的提供一種可生物降解的脂肪族聚酯的合成方法，該方法以鈣金屬有機(jī)化合物作催化劑引發(fā)多種內(nèi)酯和交酯與環(huán)醚的聚合，從而得到一系列脂肪族聚酯、共聚酯及酯-醚無(wú)規(guī)和嵌段共聚物。
該體系在高純氬氣保護(hù)下，冷凝收集液態(tài)氨，并將之轉(zhuǎn)移至裝有鈣金屬顆粒的容器中，反應(yīng)生成一藍(lán)色溶液，加入醇、環(huán)醚、內(nèi)酯或交酯，藍(lán)色溶液變?yōu)椴煌伾挠贊{狀物，蒸發(fā)掉多余氨后，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至陳化器中，陳化得到的粉末狀產(chǎn)物即為鈣金屬有機(jī)化合物。催化劑的最重要特征是它的聚合反應(yīng)中心具有“準(zhǔn)活性”特征，其表現(xiàn)之一是反應(yīng)的一定階段內(nèi)，產(chǎn)物分子量隨聚合時(shí)間線性增加；表現(xiàn)之二是完成聚合反應(yīng)之后，繼續(xù)添加單體，聚合繼續(xù)進(jìn)行，并且聚合物分子量與所添加的單體總量成正比；表現(xiàn)之三是可以采用序貫聚合法實(shí)現(xiàn)兩種單體以上的嵌段共聚合。
本發(fā)明采用金屬鈣有機(jī)化合物為催化劑引發(fā)多種內(nèi)酯和交酯與環(huán)醚的聚合，在無(wú)水無(wú)氧和惰性氣體保護(hù)下用本體和溶液聚合的方法引發(fā)如下單體的聚合反應(yīng) 其中丙交酯為L(zhǎng)-丙交酯和D,L-丙交酯，單體與鈣催化劑的質(zhì)量比M/I為50～1500、聚合溫度在20～250℃，聚合時(shí)間0.5～24h，催化劑陳化溫度為20～250℃，陳化時(shí)間為2～40h，所得各單體均聚物的粘均分子量Mv在10,000～300,000，各種聚合物的轉(zhuǎn)化率均在86％以上。
均聚物和環(huán)酯-環(huán)醚共聚物的合成采用金屬鈣有機(jī)化合物為催化劑，采用共聚單體同時(shí)加料方式合成無(wú)規(guī)共聚環(huán)酯和環(huán)醚-環(huán)酯共聚物，采用順序加料方式合成兩段、三段嵌段共聚環(huán)酯和環(huán)醚-環(huán)酯共聚物；環(huán)醚具體為環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷，合成的上述各種無(wú)規(guī)共聚物數(shù)均分子量Mn在10,000～300,000，嵌段共聚物各段的粘均分子量控制在1,000～300,000以上，構(gòu)成嵌段共聚物的單體之間的重量百分比任意選擇，控制每段鏈段的長(zhǎng)度；各種共聚物的轉(zhuǎn)化率在85％以上。
本發(fā)明由于體系催化劑的活性高，聚合反應(yīng)可以在較低的溫度下發(fā)生，如在室溫下即可引發(fā)ε-己內(nèi)酯的聚合，且獲高分子量的聚合物；聚合反應(yīng)對(duì)工藝無(wú)特殊要求，可采用通常的溶液、本體等聚合方法；通過(guò)聚合反應(yīng)條件的控制，可以調(diào)控聚合物的分子量從幾萬(wàn)到幾十萬(wàn)；由于催化劑只含有金屬鈣，配體氨和脂肪族環(huán)酯或環(huán)氧烷烴，因此作為體內(nèi)醫(yī)用降解材料無(wú)毒性，可被廣泛使用。
本發(fā)明提供的實(shí)施例如下實(shí)施例1ε-己內(nèi)酯的均聚物所有操作均在無(wú)水無(wú)氧和高純氬氣保護(hù)下進(jìn)行。在用高純氬氣洗氣烘烤后的安瓶中，順序加入計(jì)量的Ca催化劑、甲苯以及ε-已內(nèi)酯，置于20～150℃的油浴中。反應(yīng)完畢后含有少量水的甲苯終止反應(yīng)并溶解聚合物，用乙醇沉淀、洗滌數(shù)次，室溫下真空干燥。
1)按照上述催化劑的制備方法制成三種不同溫度20℃、100℃和210℃下陳化處理的催化劑Ca1、Ca2、Ca3，陳化溫度依次升高。在一預(yù)先經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理且以高純氬氣保護(hù)的安瓶中進(jìn)行聚合。聚合采用溶液聚合方法，以甲苯為溶劑，單體ε-己內(nèi)酯(CL)與鈣催化劑的比例M/I按照質(zhì)量比計(jì)量加入，70℃下聚合。反應(yīng)一段時(shí)間后加入含有少量水的甲苯終止反應(yīng)并溶解聚合物，用乙醇沉淀、洗滌數(shù)次，室溫下真空干燥。所得的聚合物分子量Mv及產(chǎn)率如表1所示。
表1
2)按照上述催化劑制備方法制備Ca催化劑。在一系列預(yù)先經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理且以高純氬氣保護(hù)的安瓶中進(jìn)行聚合。制備步驟同1)，M/I為800。不同的時(shí)間間隔終止一個(gè)安瓶?jī)?nèi)的聚合反應(yīng)，測(cè)定聚ε-己內(nèi)酯(PCL)的分子量與單體轉(zhuǎn)化率，如表2所示。
表2
3)所有操作均在無(wú)水無(wú)氧和高純氬氣保護(hù)下進(jìn)行。在用高純氬氣洗氣烘烤后的安瓶中，順序加入計(jì)量的Ca催化劑，甲苯和ε-己內(nèi)酯，M/I為50、200、300、400、600和1500。聚合溫度分別為30、50、70和150℃，聚合反應(yīng)完畢后加入含有少量水的丙酮終止聚合反應(yīng)并溶解聚合物，用大量乙醇溶解、洗滌數(shù)次。室溫下真空干燥，測(cè)得聚合物PCL分子量見表3。由表3中可以看出Ca催化劑有很高的反應(yīng)活性，室溫下就可以發(fā)生聚合，且產(chǎn)率在85％以上。
表3
實(shí)施例2 L-丙交酯的均聚合所有操作均在高純氬氣保護(hù)下進(jìn)行。將3.5克經(jīng)過(guò)數(shù)次重結(jié)晶后的L-丙交酯(LLA)加入到預(yù)先經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理且以高純氬氣保護(hù)的安瓶中，然后加入Ca催化劑，采用溶液聚合方法，以二氧六環(huán)為溶劑，60℃聚合。M/I為100，聚合5小時(shí)后，加入含有少量水的二氯甲烷終止反應(yīng)并溶解聚合物，在大量的乙醇中沉淀，洗滌數(shù)次，室溫下真空干燥，得到聚丙交酯(PLLA)3.3克，產(chǎn)率94％，Mn為5.7×104。
實(shí)施例3ε-己內(nèi)酯和L-丙交酯的無(wú)規(guī)共聚合所有操作均在高純氬氣保護(hù)下進(jìn)行。在一系列預(yù)先經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理且以高純氬氣保護(hù)的安瓶中進(jìn)行聚合實(shí)驗(yàn)。預(yù)先配制L-丙交酯和ε-己內(nèi)酯的二氧六環(huán)混合溶液，加入到裝有催化劑懸浮液的安瓶中。ε-己內(nèi)酯1.5ml、L-丙交酯2.0g、二氧六環(huán)22ml，Ca催化劑20mg，60℃反應(yīng)4小時(shí)后加入含有少量水的二氯甲烷終止反應(yīng)并溶解聚合物，在大量乙醇中沉淀、洗滌數(shù)次，真空干燥，得到共聚物3.3g，產(chǎn)率93％，分子量Mn為4.5×104。
實(shí)施例4ε-己內(nèi)酯和L-丙交酯的嵌段共聚合所有操作均在高純氬氣的保護(hù)下進(jìn)行。在一預(yù)先經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理且以高純氬氣保護(hù)的安瓶中進(jìn)行聚合實(shí)驗(yàn)。采用順序加料法，先注入Ca催化劑10mg，ε-己內(nèi)酯1.5ml和10ml溶劑(二氧六環(huán))預(yù)聚，M/I為100。5小時(shí)后注入含有2.0克L-丙交酯的二氧六環(huán)溶液5ml。反應(yīng)4小時(shí)后加入含有少量水的二氯甲烷終止反應(yīng)并溶解聚合物，在大量乙醇中沉淀、洗滌數(shù)次，室溫下真空干燥。得到PCL-PLLA嵌段共聚物3.5克，產(chǎn)率99％，分子量Mn為9.8×104。
實(shí)施例5ε-己內(nèi)酯和環(huán)氧乙烷及環(huán)氧丙烷的無(wú)規(guī)共聚合所有操作均在高純氬氣的保護(hù)下進(jìn)行。預(yù)先配制1mlε-己內(nèi)酯和7ml環(huán)氧乙烷的四氫呋喃溶液16ml，注入裝有21mgCa催化劑的預(yù)先經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理且以高純氬氣保護(hù)的安瓶中，30℃下反應(yīng)12小時(shí)后加入含有少量水的二氯甲烷終止反應(yīng)并溶解聚合物，在大量的正己烷中沉淀、洗滌數(shù)次，室溫下真空干燥，得到ε-己內(nèi)酯和環(huán)氧乙烷的無(wú)規(guī)共聚物6.2克，產(chǎn)率為86％，分子量Mn為5.3×104。用環(huán)氧丙烷代替環(huán)氧乙烷進(jìn)行上述聚合反應(yīng)，可得ε-己內(nèi)酯和環(huán)氧丙烷的無(wú)規(guī)共聚物6.5克，產(chǎn)率為95％，分子量Mn為6.3×104。
實(shí)施例6ε-己內(nèi)酯和環(huán)氧乙烷及環(huán)氧丙烷的兩嵌段共聚合所有操作均在高純氬氣的保護(hù)下進(jìn)行。在一預(yù)先經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理且以高純氬氣保護(hù)的安瓶中進(jìn)行聚合實(shí)驗(yàn)。先加入Ca催化劑40mg，環(huán)氧乙烷3ml，二氯甲烷20ml，30℃下反應(yīng)24小時(shí)后注入ε-己內(nèi)酯4ml繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，加入含少量水的二氯甲烷終止反應(yīng)并溶解聚合物，在大量正己烷中沉淀、洗滌數(shù)次，室溫下真空干燥。得到PEO-PCL共聚物5.9克，產(chǎn)率87％，分子量Mn為7.2×104。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ε-己內(nèi)酯的預(yù)聚物也可以引發(fā)環(huán)氧乙烷進(jìn)行嵌段共聚制備PCL-PEO兩嵌段共聚物，相同條件下得到聚合物6.3克，產(chǎn)率93％，分子量Mn為9.1×104。
相同條件下采用環(huán)氧丙烷代替環(huán)氧乙烷可制得PCL-PPO和PPO-PCL，產(chǎn)率分別為96％和90％，分子量Mn分別為8.9×104和8.1×104。
實(shí)施例7ε-己內(nèi)酯和環(huán)氧乙烷及環(huán)氧丙烷的三嵌段共聚物所有操作均在高純氬氣的保護(hù)下進(jìn)行。先按照實(shí)施例6制備兩嵌段共聚物的方法分別制備PCL-PEO及PEO-PCL兩嵌段共聚物，但不終止聚合，然后分別加入ε-己內(nèi)酯和環(huán)氧乙烷單體，反應(yīng)24小時(shí)后加入含少量水的二氯甲烷終止反應(yīng)并溶解聚合物，分別在大量乙醇及大量正己烷中沉淀、洗滌多次，室溫下真空干燥，分別得到PCL-PEO-PCL和PEO-PCL-PEO兩種三嵌段共聚物。PCL-PEO-PCL的分子量Mn為8.3×104，產(chǎn)率87％；PEO-PCL-PEO的分子量Mn為6.4×104，產(chǎn)率81％。同樣方法可從PCL-PPO和PPO-PCL聚合得到三嵌段共聚物PCL-PPO-PCL和PPO-PCL-PPO。分子量Mn分別為11.2×104和6.7×104，產(chǎn)率分別為93％和85％。
實(shí)施例8 L-丙交酯與環(huán)氧乙烷及環(huán)氧丙烷的嵌段共聚所有操作均在高純氬氣的保護(hù)下進(jìn)行。在一預(yù)先經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理且以高純氬氣保護(hù)的安瓶中進(jìn)行聚合實(shí)驗(yàn)。先加入Ca催化劑40mg，環(huán)氧乙烷3ml，二氯甲烷20 ml，30℃下反應(yīng)24小時(shí)后注入L-丙交酯-二氧六環(huán)溶液(含L-丙交酯2克)繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，加入含少量水的二氯甲烷終止反應(yīng)并溶解聚合物，在大量的正己烷中沉淀、洗滌數(shù)次，室溫下真空干燥，得到PEO-PLLA共聚物3.1克。產(chǎn)率68％，分子量Mn為4.3×104。同樣L-丙交酯的預(yù)聚物也可以引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合制備PLLA-PEO嵌段共聚物，產(chǎn)率60％，分子量Mn為4.1×104。如果用環(huán)氧丙烷代替環(huán)氧乙烷同樣可以聚合得到PPO-PLLA和PLLA-PPO嵌段共聚物，產(chǎn)率80％左右，分子量Mn分別為5.5×104和4.0×104。
同樣，在PEO-PLLA(或PPO-PLLA)和PLLA-PEO(或PLLA-PPO)兩嵌段聚合反應(yīng)中分別加入環(huán)氧乙烷(或環(huán)氧丙烷)或L-丙交酯可以分別得到PEO-PLLA-PEO、PPO-PLLA-PPO、PLLA-PEO-PLLA、PLLA-PPO-PLLA和PEO-PLLA-PPO。
權(quán)利要求
1．一種可生物降解的脂肪族聚酯的合成方法，其特征在于采用金屬鈣有機(jī)化合物為催化劑引發(fā)多種環(huán)酯與環(huán)醚的聚合，在無(wú)水無(wú)氧和惰性氣體保護(hù)下用本體或溶液聚合的方法引發(fā)如下環(huán)酯單體的聚合反應(yīng) 其中單體與鈣催化劑的質(zhì)量比M/I為50～1500、聚合溫度在20～250℃，聚合時(shí)間0.5～24h，催化劑陳化溫度為20～250℃，陳化時(shí)間為2～40h，所得各單體均聚物的粘均分子量Mv在10,000～300,000，各種聚合物的轉(zhuǎn)化率均在86％以上；均聚物和環(huán)酯-環(huán)醚共聚物的合成采用金屬鈣有機(jī)化合物為催化劑，采用共聚單體同時(shí)加料的方式合成無(wú)規(guī)共聚環(huán)酯和環(huán)醚-環(huán)酯共聚物，采用順序加料方式合成兩段、三段嵌段共聚環(huán)酯和環(huán)醚-環(huán)酯共聚物；環(huán)醚具體為環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷，合成的上述各種無(wú)規(guī)共聚物數(shù)均分子量Mn在10,000～300,000，嵌段共聚物各段的粘均分子量控制在1,000～300,000以上，構(gòu)成嵌段共聚物的單體之間的重量百分比任意選擇，控制每段鏈段的長(zhǎng)度；各種共聚物的轉(zhuǎn)化率在85％以上。
2．如權(quán)利要求1所述的可生物降解的脂肪族聚酯的合成方法，其特征在于金屬鈣有機(jī)化合物是環(huán)氧化合物或環(huán)酯化合物。
3．如權(quán)利要求2所述的可生物降解的脂肪族聚酯的合成方法，其特征在于所述環(huán)氧化合物是環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷。
4．如權(quán)利要求2所述的可生物降解的脂肪族聚酯的合成方法，其特征在于所述環(huán)酯化合物是丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、β-戊內(nèi)酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及可生物降解的脂肪族聚酯的合成方法。采用金屬鈣的有機(jī)化合物為開環(huán)聚合的催化劑,在溫和的反應(yīng)條件下催化內(nèi)酯和交酯的開環(huán)均聚合、共聚合及與環(huán)醚的共聚合。該催化劑具有較高的催化活性,并具有“準(zhǔn)活性”特征;除了脂肪族均聚酯外,還可制得嵌段共聚酯、嵌段酯－醚共聚物、無(wú)規(guī)共聚酯和無(wú)規(guī)酯－醚共聚物;所得聚合物不含對(duì)人體有害成分。
文檔編號(hào)C08G63/00GK1306019SQ0012653
公開日2001年8月1日 申請(qǐng)日期2000年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月13日
發(fā)明者景遐斌, 陳學(xué)思, 張昕照, 姜連生, 梁奇志, 樸龍海 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所