專利名稱：聯(lián)苯基磺?；〈倪溥蝾愌苌?、其制備方法、其作為藥物或診斷劑的應(yīng)用和含有它們 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物或它們的生理可接受鹽 R(1)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-CbH2b-雜芳基，其中該雜芳基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自基團F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；b是0、1或2；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基；d是0、1或2；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)或O-R(7)；R(17)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(6)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其中苯基是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(30)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(7)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、
Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；g是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-C1H21-雜芳基，其中該雜芳基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；1是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；s是0、1或2；R(4)彼此獨立地是-SOp-R(16)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；
R(26)和R(27)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽是那些，其中R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1或2或相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或甲基；a是0或1；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地是H或甲基；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CaH2a-環(huán)烷基；d是0或1；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)或O-R(7)；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(6)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)彼此獨立地是H或甲基；R(30)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(7)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；
R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或甲基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是H或甲基；g是0或1；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOn-R22；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基部分是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地是H或甲基；s是0或1；R(4)是-SOp-R(16)；p是0、1或2；
R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地是H或甲基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽是那些，其中R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或甲基；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地是H或甲基；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、CF3、-CN、-NO2、CO-R(6)或O-R(7)；R(6)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地是H或甲基；R(30)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(7)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或甲基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，
其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOn-R(22)；n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，其是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地是H或甲基；R(4)是-SOp-R(16)；p是0或2；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地是H或甲基；極其優(yōu)選的式Ⅰ的化合物或它們的生理可接受鹽是那些，其中R(1)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(6)或O-R(7)；R(6)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(30)是氫、甲基或乙基；R(7)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、甲基或甲氧基的基團取代；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOn-R(22)；n是0或2；
R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(4)是-SO2-R(16)；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代。
此外，優(yōu)選的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽是那些，其中R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基，其中d等于0、1或2，或是-CaH2a-苯基，其中所述苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；R(2)是氫、F、Cl、Br、I、O-R(7)或SOn-R(22)；R(7)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；s是0、1或2；R(3)是氫、-CN或CO-R(6)；R(6)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氫或1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(4)是SOp-R(16)，p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物和它們的生理可接受鹽還有那些，其中R(1)是-CaH2a-苯基，其中所述苯基部分是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或甲基；a是0或1；R(2)是F、Cl、Br或I，特別是d；或OR(7)；R(7)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，R(3)是CO-R(6)；R(6)是氫；R(4)是SO2R(16),R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
具體優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這些，其中R(4)是SO2R(16)，其中R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，特別是甲基，并且R(1)、R(2)和R(3)定義如上，和它們的生理可接受鹽。
此外，優(yōu)選的式Ⅰ化合物還是這些，其中基團R(1)、R(2)、R(3)和R(4)定義如上，且聯(lián)苯基取代基如式Ⅰa或Ⅰb，優(yōu)選Ⅰa所示連接的那些式Ⅰ化合物，和它們的生理可接受鹽。 烷基和亞烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用于式CaH2a、CbH2b、CdH2d、CgH2g和C1H21所示的亞烷基。如果被取代或含在其它基團內(nèi)，烷基和亞烷基也可以是直鏈或支鏈的，例如在烷氧基或在烷基巰基或在氟代烷基中。
環(huán)烷基也應(yīng)被理解為是指烷基取代的環(huán)。
具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。衍生自這些基團的二價基團，例如亞甲基、1,1-亞乙基、1,2-亞乙基、1,1-亞丙基、1,2-亞丙基、2,2-亞丙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、2,2-二甲基-1,3-亞丙基、1,6-亞己基等是亞烷基的實例。
含有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基具體可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，而且它們可以被例如具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代?？商峒暗娜〈h(huán)烷基實例是4-甲基環(huán)己基和2,3-二甲基環(huán)戊基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基應(yīng)理解為特別是指衍生自苯基或萘基的基團，其中一個或多個CH基團被N置換和/或其中至少兩個相鄰CH基團被S、NH或O置換(形成5元芳香環(huán))。此外，雙環(huán)縮合位上的一個或兩個原子也可以是氮原子(例如吲哚嗪基)。
雜芳基具體可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的含N雜環(huán)具體是芳香系1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-,3-,4-或5-吡唑基，1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，1,2,3-噁二唑-4-或5-基，1,2,4-噁二唑-3-或5-基，1,3,4-噁二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮雜萘基。
特別優(yōu)選含N雜環(huán)吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。噻吩基是指2-和3-噻吩基。呋喃基是指2-和3-呋喃基。
一取代苯基可以在2-、3-或4-位取代，在2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-位二取代，在2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,5-、2,4,6-或3,4,5-位三取代。這同樣適用于類似的含N雜環(huán)或噻吩基。
在基團的二-或三取代的情況中，取代基可以相同或不同。
如果式Ⅰ化合物存在一個或多個酸性或堿性基團或一個或多個堿性雜環(huán)，本發(fā)明還涉及相應(yīng)的生理學或毒理學上可耐受的鹽，尤其是藥學上可利用的鹽。所以，含有酸性基團如一個或多個COOH基團的式Ⅰ化合物可以作為堿金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，或作為銨鹽，例如與氨或有機胺或氨基酸的鹽應(yīng)用。帶有一個或多個堿性基團(即可質(zhì)子化基團)或含有一個或多個堿性雜環(huán)的式Ⅰ化合物也可以采用它們與無機酸或有機酸形成的生理可接受酸加成鹽的形式，例如是鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。
如果式Ⅰ的化合物在分子中同時含有酸性基團和堿性基團，本發(fā)明除了上述鹽形式以外還包括內(nèi)鹽，所謂甜菜堿類化合物。通過常規(guī)方法由式Ⅰ的化合物可以獲得鹽，例如通過在溶劑或分散劑中與酸或堿混合，或由其他鹽通過陰離子交換。
式(Ⅰ)的生理可接受鹽也可以指，例如，有機或無機鹽，例如在Remington氏藥物科學(第17版，1418頁(1985))中所述的。鑒于物理和化學穩(wěn)定性和溶解度，對于酸性基團來說特別優(yōu)選鈉、鉀、鈣和銨鹽；對于堿性基團來說，特別優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸的鹽，或羧酸或磺酸的鹽，如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸和對-甲苯磺酸的鹽。
如果適當取代，式Ⅰ的化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在。如果式Ⅰ的化合物含有一個或多個不對稱中心，這些不對稱中心可以均彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及兩種或多種立體異構(gòu)體以任意比例的混合物，如對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物。因此，本發(fā)明涉及對映體上純的形式的對映體，也就是左旋和右旋對映體；兩種對映體以任何比例的混合物形式和外消旋體的形式。在順式/反式異構(gòu)現(xiàn)象存在時，本發(fā)明涉及順式和反式以及這些形式的混合物。如果必要，按照常規(guī)方法通過拆分混合物，可以制備各種立體異構(gòu)體，例如，通過立體選擇性合成法。當可移動的氫存在時，本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物的所有互變異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其生理可接受鹽的制備方法，其特征在于，將式Ⅱ的化合物與溴化氰反應(yīng) 其中的基團定義如上，且可以按照類似于《醫(yī)學化學雜志》(J.Med.Chem.1995),38,2357的方法以已知方式制備。
該反應(yīng)適宜在對溴化氰穩(wěn)定的偶極非質(zhì)子溶劑中，例如乙腈、DMA、TMU或NMP，利用很少親核的輔助強堿(如K2CO3或Cs2CO3)進行。適當?shù)姆磻?yīng)溫度是0℃至所用溶劑的沸點；優(yōu)選60℃至120℃。
取代基R(4)的引入適宜在甲苯衍生物Ⅲ的階段進行 其中Hal是與Suzuki反應(yīng)相容的離去基團，優(yōu)選溴或碘。通過氯磺化方式引入SO2-烷基，例如公開在《醫(yī)學化學雜志》1997,40,2017或《有機化學雜志》1991,56(16),4974-6中。
所用合成式Ⅰ化合物的反應(yīng)本身均為所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，并且可以在標準條件下按照類似于文獻所述方法進行，例如公開在Houben-Weyl的《有機化學方法》，Thieme-Verlag,Stuttguat，或《有機反應(yīng)》，John Wiley ＆ Sons，紐約，中。根據(jù)各個情況中的條件，為了避免副反應(yīng)，還適宜或必須在式Ⅰ化合物的合成中通過引入保護基臨時性阻斷某些官能團和隨后釋放出后者，或首先采用官能團的前體形式，由這些前體形式在后面步驟中生成所需官能團。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知此類合成策略和適宜于各種情況的保護基或前體。所得式Ⅰ的化合物可以任選地通過常規(guī)純化方法提純，例如重結(jié)晶或?qū)游觥Ｖ苽涫舰窕衔锏钠鹗蓟衔锟少彽没蛲ㄟ^類似于文獻的方法制備。
此外，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療或預防由局部缺血癥狀引起的疾病的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療或預防心肌梗塞形成的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療或預防心絞痛的藥物中的應(yīng)用；
也涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療或預防心臟局部缺血病癥的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療或預防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血病癥和中風的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療或預防外周器官和肢體的局部缺血病癥的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療休克狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于外科手術(shù)和器官移植的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于為所用手術(shù)量器防腐和保藏移植物的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ的化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療其中細胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性誘因的疾病的藥物中的應(yīng)用；因此，涉及這些化合物在制備抗動脈粥樣硬化劑、制備治療糖尿病后并發(fā)癥、癌癥、纖維變性性疾病(如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性)、前列腺增生的藥物中的應(yīng)用；還涉及式Ⅰ的化合物和/或其生理可接受鹽在制備用于治療損傷性呼吸推進的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明涉及含有有效量式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽的藥物。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物適合作為鈉依賴性碳酸氫根/氯根交換劑(NCBE)的抑制劑或鈉/碳酸氫根共同轉(zhuǎn)移子(symporter)的抑制劑。
與本發(fā)明的式Ⅰ化合物類似的化合物公開在美國專利5482957和5604251中。然而，它們沒有磺?；鼻鑲?cè)鏈，而本發(fā)明總是含有該側(cè)鏈。作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑的咪唑類衍生物也公開在WO9523792、WO9523791、US5391732、EP-A648763中。已知化合物是血管緊張素Ⅱ受體AT1亞型的拮抗劑，本發(fā)明的化合物Ⅰ不存在或僅很小程度存在這種作用。
在先歐洲專利中請EP-A855392中，推薦具有聯(lián)苯基磺?；鼻鑲?cè)鏈的咪唑類衍生物作為NCBE抑制劑，本發(fā)明的化合物在其通式的下位。
本發(fā)明所述的具有聯(lián)苯基磺?；鼻鑲?cè)鏈的新咪唑類衍生物在聯(lián)苯結(jié)構(gòu)中帶有特定的取代基R(4)，且它的突出之處在于在抑制細胞Na+依賴性碳酸氫鹽/氯化物交換中具有高效，并且提高了生物利用度。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物表現(xiàn)出良好的抗心律失常性質(zhì)，例如對于治療在缺氧癥狀情況中發(fā)生的疾病很重要。由于其藥理學特性，式(Ⅰ)的化合物特別適合作為具有心臟保護作用的抗心律失常藥物用于梗塞預防和梗塞治療，并且用于治療心絞痛，它們還可以在局部缺血誘發(fā)性損害的形成中，特別是在局部缺血誘發(fā)性心律失常的引起中，預防性地抑制或大大降低病理生理進程。因其對病理性缺氧和局部缺血情況的保護作用，本發(fā)明的式Ⅰ化合物可以由于其對細胞Na+依賴性Cl-/HCO3-交換機制(NCBE)或鈉/碳酸氫鈉共轉(zhuǎn)運子的抑制作用而用作藥物，該藥物可用于治療所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷或由此誘發(fā)的原發(fā)性或繼發(fā)性疾病。它們可以通過減小或預防局部缺血所致?lián)p害來保護急劇或長期供氧不足的器官，且由此適合在例如血栓形成、血管痙攣、動脈粥樣硬化或在外科干預(例如在肝臟和腎臟器官的移植中，其中所述化合物可以在移植之前和期間中用來保護供體器官，同時也可以在例如用生理浴液處理或保藏在生理浴液中時以及移植到接受者機體的過程中用來保護取出的器官)或慢性或急性腎衰竭中作為藥物。
式(Ⅰ)的化合物在進行血管成形術(shù)干預(例如對心臟和外周血管的干預)中也是具有保護作用的有價值藥物。鑒于其對局部缺血所致?lián)p害的有效保護作用，所述化合物還適合作為用于治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血的藥物，其中它們可以用來治療例如中風或腦水腫。而且，本發(fā)明的式Ⅰ化合物也適于治療不同形式的休克，例如變應(yīng)性、心原性、血容量減少性和細菌性休克。
此外，式Ⅰ化合物的區(qū)別在于對細胞增殖(如成纖維細胞增殖、血管平滑肌細胞的增殖和腎小球膜細胞的增殖)具有強有力的抑制作用，所以式Ⅰ的化合物作為有價值的治療劑適用于其中細胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性誘因的疾病，因此可以用作抗動脈粥樣硬化劑，治療糖尿病后并發(fā)癥、癌癥、纖維變性性疾病(如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性)、器官肥大和增生(特別是前列腺增生或前列腺肥大)的藥物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，Na+依賴性Cl-/HCO3-交換劑或鈉/碳酸氫根共轉(zhuǎn)運子的抑制劑(NCBE抑制劑)可通過提高呼吸化學感受器的化學敏感性來刺激呼吸。這些化學感受器很大程度地負責維持有序呼吸活動。它們可由機體內(nèi)的低氧、低pH和高CO2(高碳酸血癥)激活且由此調(diào)節(jié)每分鐘呼吸體積。在睡眠中，呼吸特別易于失調(diào)并且很大程度取決于化學感受器的活性。通過利用抑制Na+依賴性Cl-/HCO3-交換的物質(zhì)刺激化學感受器來增強呼吸傳動，能夠改善下列病癥和疾病中的呼吸錯亂性中樞呼吸傳動(例如中樞性睡眠呼吸暫停、臥床死亡、術(shù)后低氧癥)、肌肉有關(guān)的呼吸疾病、長時間通氣后呼吸疾病、高山適應(yīng)期中的呼吸性疾病、阻塞和混合型睡眠呼吸暫停、伴有低氧和高碳酸血癥的急性和慢性肺病。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其生理可接受鹽本身單獨作為藥物、與另一種物質(zhì)的混合物作為藥物或采取藥物制劑的形式可以應(yīng)用在動物，優(yōu)選哺乳動物和特別是人體中。本發(fā)明還涉及作為藥物給藥的式Ⅰ的化合物及其生理可接受鹽，涉及其在治療和預防上述癥狀中的應(yīng)用和制備藥物的應(yīng)用。本發(fā)明進一步涉及除了含有常規(guī)藥學上無害載體和賦形劑以外還含有有效劑量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽作為活性組分的藥物制劑。該藥物制劑一般含有0.1至99重量％、優(yōu)選0.5至95重量％的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽。以已知方式可以制備該藥物制劑。為此，將式Ⅰ的化合物和/或其生理可接受鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑混合，并且如果必要，與前體藥物活性化合物混合，制成適當?shù)慕o藥形式或劑型，隨后可以在人或獸醫(yī)中用作藥物。
含有式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽的藥物在這種情況中可以通過口服、非腸道、靜脈內(nèi)、直腸或通過吸入給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于具體的疾病癥狀。在獸醫(yī)和人類醫(yī)藥中，式Ⅰ的化合物可以單獨應(yīng)用或與藥學輔劑合用。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員基于其專業(yè)的知識可熟知適合所需藥物制劑的輔劑。除了溶劑、凝膠成形劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其他賦形劑以外，可能采用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對于口服給藥形式，將活性化合物與適用的添加劑，例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并且通過常規(guī)方法制成適當?shù)慕o藥形式，例如片劑，包衣片劑，硬膠囊，含水、醇或油性溶液?？蓱?yīng)用的惰性賦形劑例如是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。本發(fā)明的制備可以采用干燥和濕潤顆粒。適用的油性賦形劑或溶劑例如是植物或動物油，例如葵花籽油或魚肝油。
為了皮下或靜脈內(nèi)給藥，使活性化合物成為溶液、混懸液或乳液，如果需要，可采用常規(guī)物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其他輔劑。適用的溶劑例如是水、生理鹽水溶液或醇，如乙醇、丙醇、甘油；和另外還可是糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液；或上述不同溶劑的混合物。
適合以氣溶膠或噴霧劑形式給藥的藥物制劑例如是存在于可藥用溶劑中的式Ⅰ化合物的溶液、混懸液或乳液，所述溶劑特別如乙醇或水，或這些溶劑的混合物。
如果需要，所述制劑還可以含有其他藥用輔劑，例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及拋射劑氣體。此類制劑中所含活性化合物的濃度通常是約0.1至10重量％，特別是約0.3至3重量％。
式(Ⅰ)的活性化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的效價和作用時間；也取決于被治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及被治療哺乳動物的性別、年齡、重量和個體反應(yīng)。
一般地，式Ⅰ化合物在體重約75kg患者中的日劑量至少為0.001mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg，和更優(yōu)選10mg/kg，首選1mg/kg體重。在疾病急性發(fā)作的情況中，例如在突發(fā)心肌梗塞后即時，需要較高的劑量，尤其是必須較頻繁地給藥，例如每天高達4個單獨劑量。特別是在靜脈內(nèi)給藥中，例如在加強治療室的心?；颊叩那闆r中，需要每天高達200mg。
式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽也可以和其他藥學活性化合物一起應(yīng)用，以獲得良好的治療作用，用于治療或預防上述病癥，特別是治療心血管疾病。優(yōu)選與鈉/氫交換劑(NHE)的抑制劑和/或與選自其他類型的心血管活性化合物的活性物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明另外涉及下列組合物a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與NHE抑制劑和/或其生理可接受鹽；b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與選自其他類型心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的活性物質(zhì)；和c)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽、NHE抑制劑和/或其生理可接受鹽與選自其他類型心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的活性物質(zhì)。
已知且被鑒定為NHE抑制劑的活性化合物是胍類衍生物，優(yōu)選酰基胍類衍生物，特別是在Edward J.Cragoe,Jr.，所著的“利尿劑化學、藥理學和醫(yī)學”，J.WILEY ＆ Sons出版(1983),303-341中所述的NHE抑制劑或在EP 98115754.8中公開的NHE抑制劑。
適用的NHE抑制劑還例如是苯甲?；翌惢衔?，如公開在US5292755,US 5373024,US 5364868,US 5591754,US 5516805,US5559153,US 5571842,US 5641792,US 5631293,EP-A 577024,EP-A 602522,EP-A 602523,EP-A 603650,EP-A 604852,EP-A612723,EP-A 627413,EP-A 628543,EP-A 640593,EP-A 640588,EPA702001 EP-A 713864,EP-A 723956,EP-A 754680,EP-A 765868,EP-A 774459,EP-A 794171,EP-A 814077,EP-A 869116中的化合物；鄰位取代的苯甲?；翌惢衔?，例如在EP-A 556673,EP-A791577,EP-A 794172中所述那些；鄰氨基取代的苯甲?；翌惢衔铮鏓P-A 690048中所述的那些；異喹啉類化合物，例如EP-A590455中所述的那些；苯并稠和5元雜環(huán)，例如EP-A 639573中所述的那些；二?；〈翌惢衔?，例如EP-A 640587中所述的那些；?；翌惢衔?，例如US 5547953所述的化合物；帶有全氟烷基的苯基取代烷基-或烯基羰基胍類化合物，例如在US 5567734,EP-A 688766中所述的那些；雜芳酰基化胍類化合物，例如EP-A 676395中所述的那些；雙環(huán)雜芳?；翌惢衔铮鏓P-A 682017中所述的那些；茚酰基胍類化合物，例如EP-A 738712所述的化合物；苯甲酰氧基羰基胍，例如EP-A 748795中所述的那些；帶有氟苯基的苯基取代的烯基羧酸胍類化合物，例如在EP-A 744397中所述的那些；取代的肉桂酸胍類化合物，例如EP-A 755919所述的那些；磺酰咪酰胺(sulfonimidamide)類化合物，例如EP-A 771788所述的那些；苯二羧酸二胍類化合物，例如EP-A 774458、EP-A 774457中所述的那些；二芳基羧酸二胍，例如EP-A 787717所述的那些；取代的硫代苯基烯基羧酸胍類化合物，例如EP-A 790245中所述的那些；雙-鄰-取代苯甲?；翌惢衔?，例如EP-A 810207中所述的那些；取代1-或2-萘基胍類化合物，例如EP-A810205和EP-A 810206中所述的那些；亞2,3-二氫茚基(indanylidin)乙?；翌惢衔铮鏓P-A 837055所述的那些；苯基取代的烯基羧酸胍類化合物，例如EP-A 825178所述的那些；氨基哌啶基苯甲?；翌惢衔铮鏓P-A 667341中所述的那些；雜環(huán)氧基芐基胍類化合物，例如EP-A 694537所述的那些；鄰-取代苯甲酰胍類化合物，例如EP704431中所述的那些；鄰-取代烷基芐基胍類化合物，例如EP-A699660中所述的那些；鄰-取代雜環(huán)基苯甲?；翌惢衔铮鏓P-A699666中所述的那些；鄰-取代的5-甲基磺酰基苯甲?；翌惢衔铮鏓P-A 708088所述的那些；帶有4-氨基取代基的鄰-取代的5-烷基磺?；郊柞；翌惢衔铮鏓P-A 723963中所述的那些；帶有4-位巰基取代基的鄰-取代的5-烷基磺?；郊柞；翌惢衔?，例如EP-A 743301中所述的那些；4-磺?；?或4-亞磺?；S基胍類化合物，例如EP-A758644中所述的那些；烯基苯甲?；翌惢衔?，例如EP-A760365中所述的那些；與環(huán)砜稠合的苯甲酰基胍類化合物，例如DE19548708中所述的那些；苯甲酰基-、多元環(huán)芳?；?和雜芳?；翌惢衔?，例如WO 9426709中所述的那些；3-芳基/雜芳基苯甲?；翌惢衔?，例如WO 9604241中所述的那些；在5-位帶有堿性酰胺的3-苯基苯甲酰胍類化合物，例如WO 9725310中所述的那些；5-位帶有堿性取代基的3-二鹵代噻吩基-或3-二鹵代苯基苯甲?；翌惢衔铮鏦O 9727183中所述的那些；4-位帶有特定氨基取代基的3-甲基磺?；郊柞；翌惢衔?，例如WO 9512584中所述的那些；阿米洛利衍生物，例如WO 9512592中所述的那些；在4-位帶有特定氨基取代基的3-甲基磺?；郊柞；翌惢衔?，如WO 9726253中所述的那些；吲哚酰基胍類化合物，例如EP-A 622356和EP-A 708091中所述的那些；帶有稠合附加環(huán)系的吲哚基胍類化合物，例如EP 787728中所述的那些；甲基胍類衍生物，例如WO 9504052中所述的那些；4-苯并噁嗪?；翌惢衔铮鏓P-A 719766中所述的那些；5-溴-2-萘?；翌惢衔铮鏙P 8225513中所述的那些；2-位帶有苯基的喹啉-4-羰基胍類化合物，例如EP-A 726254中所述的那些；肉桂酰基胍類化合物，例如JP 09059245中所述的那些；帶有萘取代基的丙烯?；翌惢衔?，例如JP 9067332中所述的那些；帶有吲哚取代基的丙烯?；翌惢衔?，例如JP 9067340中所述的那些；或雜芳基取代的丙烯?；翌惢衔?，例如WO 9711055中所述的那些；和它們的生理可接受鹽。
優(yōu)選的NHE抑制劑是上述文獻中著重作為優(yōu)選的化合物。特別優(yōu)選的化合物是卡瑞波力(cariporide)(HOE642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR 183998、SM-20550、KBR-9032，和它們的生理可接受鹽。首選的是卡瑞波力或N-(4-異丙基-3-甲磺酰基苯甲?；?胍的另一種生理可接受鹽。
在治療上適合與NCBE抑制劑合用或另外可以與NCBE抑制劑和NHE抑制劑的組合物合用的、具有心血管作用的活性化合物類的實例是β-受體阻斷劑、鈣拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張肽受體阻斷劑、循環(huán)利尿劑、噻嗪類利尿劑、鉀噴利尿劑、醛固酮拮抗劑，例如用來降低血壓，也可以是強心甙或其他用在心肌機能不全和充血性心衰治療中的收縮力增強劑，以及I-Ⅳ型的抗心率失常藥、硝酸酯、KATP啟動劑、KATP阻斷劑、藜蘆定可激活的鈉通道抑制劑等。所以，適用的實例是β-阻斷劑萘心安、阿替洛爾、美托洛爾；鈣拮抗劑鹽酸地爾硫、鹽酸維拉帕米、硝苯地平；ACE抑制劑卡托普利、依那普利、雷米普利、川多普利、喹那普利、斯哌普利，優(yōu)選雷米普利和川多普利；血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普沙坦(eprosartan)、他沙坦(tasosartan)、坎德沙坦(candesartan)、伊布沙坦(irbesartan)；循環(huán)利尿劑速尿、苯吡磺苯酸、胺吡磺異丙脲；噻嗪利尿劑氫氯噻嗪、甲苯喹唑酮、吲達帕胺；鉀噴利尿劑阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯；強心甙地高辛、毒毛旋花子苷；抗心率失常藥胺碘酮、索他洛爾、溴芐銨、氟卡胺；硝酸酯，甘油三硝酸酯；K+(ATP)啟動劑色滿卡林、來滿卡林(lemakalim)、諾卡地爾(nocarandil)、吡那地爾、米諾地爾；藜蘆定可激活Na+通道抑制劑。藜蘆定可激活鈉通道的抑制劑。非滅活鈉通道(藜蘆定可激活鈉通道)的阻斷劑是一種特別適宜與NCBE抑制劑組合的成分實例。NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑(藜蘆定可激活鈉通道)的組合物適于預防梗塞和再梗塞和治療梗塞，還適用于治療心絞痛和抑制局部缺血誘發(fā)的心率失常、心動過速和心室纖維性顫動的形成和維持；NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的組合物還能夠以預防性地抑制或大大減慢局部缺血誘發(fā)性損害形成中的病生理進程。因為對病理性低氧癥和局部缺血情況具有增強的防護作用，所以可以采用本發(fā)明的NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的新組合物，由此加強抑制Na+流入細胞內(nèi)，從而作為治療所有局部缺血引起的急性或慢性損害或由此所致原發(fā)性或繼發(fā)性疾病的藥物。本發(fā)明涉及它們在例如器官移植中用作手術(shù)干預用藥物，例如在器官移植中，其中所述NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的組合物可以在移植之前和期間用來保護供體的器官，也可以在例如保藏在生理浴液中和在移植到受體機體的過程中用來保護取出的器官。在進行血管成形術(shù)干預，如對心臟和外周血管進行血管成形術(shù)干預時，所述NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的組合物也是具有保護作用的有價值藥物。鑒于其對局部缺血所致?lián)p害的防護作用，所述NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的組合物也適合作為用于治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，局部缺血的藥物，其中它們適合治療中風或腦水腫。此外，所述NCBE抑制劑和非滅活鈉通道阻斷劑的新組合物也適合于治療不同形式的休克，例如變應(yīng)性、心原性、血容量減少性和細菌性休克。
除了作為固定組合物給藥以外，本發(fā)明還涉及將式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或生理可接受鹽與NHE抑制劑和/或選自另一種用于治療上述疾病的心血管活性化合物的附加活性物質(zhì)同時、分別或順序給藥。
本發(fā)明另外涉及的藥物制劑含有a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與NHE抑制劑和/或其生理可接受鹽；或b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與選自另一種心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的附加活性物質(zhì)；和c)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽、NHE抑制劑與選自另一種心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的附加活性物質(zhì)。
通過聯(lián)合給藥，一種組合成分的作用可以被其他各成分加強，也就是說，新的組合物制劑的作用和/或作用時間比各個成分分別的作用和/或作用時間更強或更長(協(xié)同作用)。與分別給藥相比，這種聯(lián)合給藥可以減少各個組合成分的劑量。所以，新的組合物和制劑的優(yōu)越性在明顯降低活性化合物的給藥量，并且消除或大大降低副作用。
本發(fā)明進一步涉及含有以下藥學活性化合物的市售包裝a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或其生理可接受鹽；或b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與選自另一種心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的附加活性物質(zhì)；和c)式Ⅰ的NCBE抑制劑、NHE抑制劑與選自另一種心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的附加活性物質(zhì)，在各種情況中，包裝中帶有在治療或預防上述病癥、特別是治療心血管疾病中同時、分別或順序使用這些組合的活性化合物的說明書。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過例如將各個粉末狀的成分集中混合而制備，或通過將各個成分溶解在適當溶劑如低級醇中且隨后除去溶劑而制備。
在新的組合物和制劑中，NCBE抑制劑和NHE抑制劑或具有心血管活性的物質(zhì)的重量比例適宜是1∶0.01至1∶100，優(yōu)選1∶0.1至1∶10。
本發(fā)明的組合物和制劑總共含有0.5-99.5重量％、特別是4-99重量％的這些活性化合物。
當按照本發(fā)明應(yīng)用于哺乳動物、優(yōu)選人體中時，不同活性化合物成分的劑量例如是在0.001至100mg/kg/天的范圍內(nèi)變化?？s寫表BCECF2’,7’-雙(2-羧基乙基)-5,6-羧基熒光素CH2Cl2二氯甲烷DCl 解吸附化學電離DME 甲氧基乙烷DMF N,N-二甲基甲酰胺EE 酸乙酯(EtOAc)ES 電噴電離FAB 快速原子轟擊HEP 正己烷mp 熔點NCBE 鈉依賴性氯/碳酸氫鹽交換劑NHE 鈉/氫交換劑RT 室溫ZNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)由磺酰胺制備磺?；被璧囊话惴椒▽⑵鹗荚匣酋０啡芙庠?0mg/mmol的無水乙腈中，滴加3mol當量的K2CO3和1mol當量的BrCN在乙腈中的5N溶液，并且將該混合物加熱回流直至轉(zhuǎn)化完全(典型的反應(yīng)時間是10分鐘至6小時)為止。隨后將反應(yīng)混合物在硅膠柱上層析，無需進一步處理。
將970mg的3-(4-溴-3-甲磺?；S基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛、660mg的N-叔丁基-2-二羥基硼烷-2-基苯磺酰胺(《醫(yī)學化學雜志》1997,40,547)、24mg的醋酸Pd(Ⅱ)和56mg的三苯基膦溶解在13ml甲苯和3.5ml乙醇中，并且加入2.1ml的2MNa2CO3水溶液。將反應(yīng)混合物回流105分鐘，隨后使其冷卻至RT，并且加入200ml的半飽和NaHCO3水溶液。每次用150ml EE提取該混合物3次，用Na2SO4干燥且真空中除去溶劑。用EE/HEP 1∶2在硅膠上層析，得到660mg的無色油狀物。Rf(EE/HEP 1∶2)=0.12MS(ES):587(M+H)+h)4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺?；?lián)苯基-2-磺酰胺將650mg的4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺?；?lián)苯基-2-磺酸叔丁酰胺溶解在5.6ml的三氟乙酸中，并且注射133μl的苯甲醚。RT下將混合物攪拌8小時，隨后真空中除去揮發(fā)性成分。再將殘余物溶解在20ml水中3次且隨后真空中除去水分。最后，將殘余物懸浮在每次30ml甲苯中2次以上，并且反復在真空中除去揮發(fā)性成分。得到570mg的淺黃色固體，不需要純化而作進一步反應(yīng)，因為溶解度不充分。Rf(EE/HEP 2∶1)=0.24i)4’-(5-甲?；?4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基聯(lián)苯基-2-磺酰胺在11ml甲醇中將570mg的4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-2-基甲基)-3’-甲磺?；?lián)苯基-2-磺酰胺和430mg的NaOH回流8小時。真空中除去溶劑，且將殘余物懸浮在100ml半飽和的NaHCO3水溶液中且每次用100ml EE提取3次。提取液用Na2SO4干燥，真空中除去溶劑且用EE/HEP 1∶2在硅膠上層析，得到80mg的無色油狀物。Rf(EE/HEP 2∶1)=0.22MS(ES):526(M+H)+j)4’-(5-甲?；?4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基聯(lián)苯基-2-磺?；被璋凑沼苫酋０分苽浠酋；被璧囊话阈苑椒ǎ?0mg的4’-(5-甲?；?4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基聯(lián)苯基-2-磺?；?lián)苯基-2-磺酰胺反應(yīng)(反應(yīng)時間30分鐘)，用EE/MeOH 1∶10在硅膠上層析后，得到50mg白色結(jié)晶，mp 210℃(同時分解)。Rf(EA/MeOH 1∶10)=0.27IR(C≡N):2178.1cm-1MS(ES):551(M+H)+
為了隨后在FLIPR(熒光顯影平板讀數(shù)器)中測量熒光，將各種情況中的100μl含有20,000個細胞的這種細胞懸浮液用移液管加入到96孔微量平板的各個孔內(nèi)，將該微量平板離心(100g,5分鐘)。
在FLIPR中，由另外的制備微量平板中取出各100μl緩沖液，并且用移液管加入96孔測量平板的各孔中?？梢圆捎煤妓岣?和含鈉-緩沖液(mmol/l:5HEPES,93.8NaCl,40NaHCO3,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖pH7.4)作為100％對照樣，其中含有50μM HOE 642，即在NCBE細胞內(nèi)保持pH(pHi)。作為0％對照，即沒有任何pHi恢復，可以采用加入了50μM HOE642的無碳酸氫根的含鈉的緩沖液(mmol/l:5HEPES,133.8 NaCl,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖pH7.4)。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物以不同濃度加入含鈉-和含碳酸氫根-溶液中。
在將緩沖液加入到位于平板內(nèi)的含染料的酸化的細胞中后，測量微量平板中各孔內(nèi)熒光強度的增強，熒光強度的增強與pHi的提高相對應(yīng)。35℃下在2分鐘內(nèi)記錄這種情況中的動力學。
對于不同濃度的本發(fā)明化合物，熒光強度的增強值與兩種對照物有關(guān)，且由此測定出該物質(zhì)的抑制作用。結(jié)果在10μM的抑制劑濃度下NCBE的殘余活性(％)實施例 殘余活性％1 14.82 18.權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽 R(1)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-CbH2b-雜芳基，其中該雜芳基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自基團F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；b是0、1或2；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基；d是0、1或2；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)或O-R(7)；R(17)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(6)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其中苯基是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(30)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(7)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；g是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-C1H21-雜芳基，其中該雜芳基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；1是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；s是0、1或2；R(4)彼此獨立地是-SOp-R(16)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
2．如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽，其中R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1或2或相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或甲基；a是0或1；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地是H或甲基；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基；d是0或1；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)或O-R(7)；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(6)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)彼此獨立地是H或甲基；R(30)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(7)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或甲基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是H或甲基；g是0或1；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基部分是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地是H或甲基；s是0或1；R(4)是-SOp-R(16)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地是H或甲基。
3．如權(quán)利要求1和/或2所述的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽，其中R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或甲基；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地是H或甲基；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、CF3、-CN、-NO2、CO-R(6)或O-R(7)；R(6)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地是H或甲基；R(30)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(7)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或甲基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOn-R(22)；n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，其是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地是H或甲基；R(4)是-SOp-R(16)；p是0或2；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地是H或甲基。
4．如權(quán)利要求1-3的一項或多項權(quán)利要求所述的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽，其中R(1)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(6)或O-R(7)；R(6)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(30)是氫、甲基或乙基；R(7)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、甲基或甲氧基的基團取代；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未取代或被一個選自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOn-R(22)；n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(4)是-SO2-R16；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代。
5．如權(quán)利要求1-4的一項或多項權(quán)利要求所述的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽，其中R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基，其中d等于0、1或2，或是-CaH2a-苯基，其中所述苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；R(2)是氫、F、Cl、Br、I、O-R(7)或SOn-R(22)；R(7)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；s是0、1或2；R(3)是氫、-CN或CO-R(6)；R(6)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氫或1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(4)是SOp-R(16)，p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
6．如如權(quán)利要求1-5中的一項或多項權(quán)利要求所述的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽，其中R(1)是-CaH2a-苯基，其中所述苯基部分是未取代或被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地是H或甲基；a是0或1；R(2)是F、Cl、Br或I，特別是d；或OR(7)；R(7)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，R(3)是CO-R(6)；R(6)是氫；R(4)是SO2R(16),R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
7．如權(quán)利要求1-6的一項或多項權(quán)利要求所述的式Ⅰ化合物或它們的生理可接受鹽，其中，R(4)是SO2R(16)，其中R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，特別是甲基。
8．如權(quán)利要求1-6的一項或多項權(quán)利要求所述的式Ⅰ化合物或其生理可接受鹽，其中基團R(1)、R(2)、R(3)和R(4)如權(quán)利要求1-7的一項或多項的定義，且聯(lián)苯基取代基如式Ⅰa或Ⅰb
9．用作藥物的如權(quán)利要求1-8的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽。
10．一種藥物制劑，其中含有有效量的如權(quán)利要求1-8的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽。
11．如權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其另外含有有效量的NHE抑制劑和/或一種選自其它心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的活性物質(zhì)。
12．用作鈉依賴性碳酸氫根/氯根交換劑的抑制劑的、如權(quán)利要求1-8的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽。
13．用于下述用途的、如權(quán)利要求1-8的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽，所說用途是用于治療和/或預防心肌梗塞、心絞痛、局部缺血癥狀引起的疾病、錯亂性呼吸傳動、心臟局部缺血癥狀、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血癥狀和中風、外周器官和肢體的局部缺血癥狀、其中細胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性誘因的疾病，或用于治療休克狀態(tài)，或用于外科手術(shù)和器官移植，或用于為手術(shù)量器的移植物防腐和保藏。
14．用于抗動脈粥樣硬化藥，抗糖尿病后并發(fā)癥、癌癥、纖維變性疾病或器官肥大和/或增生的藥物的如權(quán)利要求1-8的一項或多項所述的式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽。
15．用于下述用途的、如權(quán)利要求10和/或11所述的藥物制劑，所述用途是用于治療和/或預防心肌梗塞、心絞痛、局部缺血癥狀引起的疾病、錯亂性呼吸傳動、心臟局部缺血癥狀、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血癥狀和中風、外周器官和肢體的局部缺血癥狀、其中細胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性誘因的疾病，或用于治療休克狀態(tài)，或用于外科手術(shù)和器官移植，或用于為手術(shù)量器的移植物防腐和保藏。
16．用于抗動脈粥樣硬化藥，抗糖尿病后并發(fā)癥、癌癥、纖維變性疾病或器官肥大和/或增生的藥物的如權(quán)利要求10和/或11所述的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)代表的化合物,其中符號如說明書中定義,其具有突出的抗心律失常特性并且包括心臟保護成分。本發(fā)明的化合物在出現(xiàn)局部缺血性損害、尤其是在局部缺血性心律失常時可以預防性地抑制或有力降低病生理進程。所述化合物對細胞增殖也具有強的抑制作用。
文檔編號C07D233/70GK1309644SQ99808696
公開日2001年8月22日 申請日期1999年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月18日
發(fā)明者H-W·克里曼, H·J·蘭格, J-R·施沃克, A·維徹特, S·佩特里 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司