專利名稱：嘧啶－2－氧－4－酮和嘧啶－2－氧－4－硫酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的結(jié)構(gòu)式I的嘧啶-4-酮和嘧啶-4-硫酮衍生物，其具有農(nóng)藥活性，特別是殺真菌活性，
其中A是苯基、噻吩基(包括所有3種異構(gòu)體)、噻唑基或吡啶基；X是氧或硫；R1是氫、鹵素或三甲基甲硅烷基；R2是氫、鹵素或三甲基甲硅烷基；R1和R2至少其中之一不是氫；R3是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、未取代的或被鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基一至三取代的-(CH2)n-C3-C8環(huán)烷基；C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；C1-C4烷氧基-C2-C6鏈烯基；C1-C4烷氧基-C2-C6炔基；C1-C4烷硫基-C1-C6烷基；C1-C4烷硫基-C2-C6鏈烯基；C1-C4烷硫基-C2-C6炔基；單-C1-C4烷基氨基-C1-C6烷基；單-C1-C4烷基氨基-C2-C6鏈烯基；單-C1-C4烷基氨基-C2-C6炔基；-(CH2)n-C1-C4烷氧基-C3-C6環(huán)烷基，-(CH2)n-C1-C4烷硫基-C3-C6環(huán)烷基；-(CH2)n-單-C1-C4烷基氨基-C3-C6環(huán)烷基；或N＝CR9R10；n為1，2，3或4；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或鹵素，在R4-R8取代基中至少其中之一不是氫；以及R9是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者未取代或被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基一至五取代的苯基；R10是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者未取代的或由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基一至五取代的苯基；并且R9和R10中至少一個不是氫。
本發(fā)明還涉及這些化合物的制備、包含至少一種這些化合物作為活性成分的農(nóng)藥組合物以及在農(nóng)業(yè)和園藝上所述活性成分或組合物防治害蟲，特別是作為殺真菌劑的用途。
化合物I和可任選的它們的互變異構(gòu)體可以它們的鹽形式獲得。由于化合物I至少有一堿性中心，它們可以例如形成酸加成鹽。所述的酸加成鹽可以由以下的酸形成，例如無機酸，典型的是硫酸、磷酸或鹵化氫，有機羧酸，典型的是乙酸、乙二酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸或苯二甲酸，羥基羧酸，典型的是抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，或苯甲酸，或有機磺酸，典型的是甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 以及，帶有至少一酸性基團，結(jié)構(gòu)式I化合物也可以與堿形成鹽。與堿形成的合適的鹽是，例如金屬鹽，典型的是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽，或者與氨或有機胺形成的鹽，所述有機胺例如是嗎啉、哌啶、吡咯烷、一，二或三烷基胺，典型的是乙胺、二乙胺、三乙胺或二甲基丙基胺，或一，二或三羥烷基胺，典型的是一，二或三乙醇胺。如果合適的話，也可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選在農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域可接受的鹽。
當(dāng)結(jié)構(gòu)式I化合物中存在不對稱的碳原子時，這些化合物存在旋光異構(gòu)體。由于存在雙鍵，導(dǎo)致所得化合物可以[E]和/或[Z]構(gòu)型存在。也可以出現(xiàn)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)。本發(fā)明涉及純的異構(gòu)體，如對映體和非對映異構(gòu)體，以及異構(gòu)體的所有可能的混合物，例如非對映異構(gòu)體的混合物，外消旋體或外消旋體的混合物。
除非另有定義，上文和下文中使用的通用術(shù)語具有以下含義烷基本身或作為其它基團如烷氧基的結(jié)構(gòu)單元，根據(jù)碳原子數(shù)可以是直鏈或支鏈并且典型的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。
鏈烯基應(yīng)理解為直鏈或支鏈的鏈烯基如烯丙基、甲代烯丙基、1-甲基乙烯基或丁-2-烯-1-基。優(yōu)選鏈中含有3-4個碳原子的鏈烯基。
類似地，炔基根據(jù)碳原子的數(shù)量可以是直鏈或支鏈并且典型的是炔丙基、丁-1-炔-1-基或丁-1-炔-3-基。優(yōu)選的定義為炔丙基。
鹵素和鹵代取代基應(yīng)理解為氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的定義為氟、氯或溴。
鹵代烷基可以含有相同或不同的鹵素原子，典型的是一氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、3，3，3-三氟丙基。
依據(jù)環(huán)的大小，環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是噻吩基，包含所有3種異構(gòu)體，以及X是氧(A亞組)。
在所述的A亞組范圍內(nèi)，優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1是氫、氟、氯、溴或碘；R2是氫、氟、氯、溴或碘；R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基以及未取代的或被鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代的-CH2-C3-C4環(huán)烷基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(B亞組)。
在B亞組范圍內(nèi)，特別優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R3是未取代的或被氯或溴取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基；或者是未取代的或被氟、氯、溴或碘取代的CH2-C3-C6環(huán)烷基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C2鹵代烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(C亞組)。
在C亞組范圍內(nèi)特別是以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1是氫、氯或溴；
R2是氫、氯或溴；R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C4烷基或CH2-環(huán)丙基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C2鹵代烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(D亞組)。
在D亞組范圍內(nèi)優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是噻吩基[2.3-d]，R3是C3-C4烷基，R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氯、溴、甲基或CF3，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(E亞組)。
在D亞組范圍內(nèi)另外優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是噻吩基[3.2-d]，R3是C3-C4烷基，R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氯、溴、甲基或CF3，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(F亞組)。
另外優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是苯基，以及X是氧(G亞組)。
在所述的G亞組范圍內(nèi)，優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1是氫、氟、氯、溴或碘；R2是氫、氟、氯、溴或碘；R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基或者未取代的或被鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代的CH2-C3-C4環(huán)烷基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(H亞組)。
在H亞組范圍內(nèi)，特別優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R3是未取代的或被氯或溴取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基；或者是未取代的或被氟、氯、溴或碘取代的CH2-C3-C6環(huán)烷基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C2鹵代烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(J亞組)。
在J亞組范圍內(nèi)特別是以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1是氫、氯或溴；R2是氫、氯或溴；R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C4烷基或CH2-環(huán)丙基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氯、溴、碘或C1-C4烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(K亞組)。
另外優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是吡啶基，以及X是氧(L亞組)。
在所述的L亞組范圍內(nèi)，優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1是氫、氟、氯、溴或碘；R2是氫、氟、氯、溴或碘；R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基或者未取代的或被鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代的CH2-C3-C4環(huán)烷基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(M亞組)。
在M亞組范圍內(nèi)，特別優(yōu)選以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R3是未取代的或者被氯或溴取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基；或者是未取代的或被氟、氯、溴或碘取代的CH2-C3-C6環(huán)烷基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C2鹵代烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(N亞組)。
在N亞組范圍內(nèi)特別是以下的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1是氫、氯或溴；R2是氫、氯或溴；R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C4烷基或CH2-環(huán)丙基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氯、溴、碘或C1-C4烷基，其中，取代基R4-R8中至少一個不是氫(P亞組)。
本發(fā)明公開的最優(yōu)選的化合物是以下的酮6-溴-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-喹唑啉-4-酮(編號1.7)，6-溴-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-喹唑啉-4-酮(編號1.22)，6-溴-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-喹唑啉-4-酮(編號1.10)，6-溴-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-喹唑啉-4-酮(編號1.25)，6-溴-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮(編號3.7)，6-氯-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮(編號3.6)，6-溴-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮(編號3.22)，6-氯-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮(編號3.21)，6-溴-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮(編號3.10)，6-氯-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮(編號3.9)，6-溴-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮(編號3.25)，6-氯-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮(編號3.24)。
結(jié)構(gòu)式I化合物可如下制備
結(jié)構(gòu)式I化合物的制備優(yōu)選起始于α-氨基-β-烷氧羰基雜環(huán)或α-氨基-β-碳環(huán)酸雜環(huán)，其中一些Het＝噻吩基的化合物是市場上可以買到的(2種異構(gòu)體)。例如，根據(jù)S.Gronowitz等人在Acta Pharm.Suecica 1968，第5卷，第563頁中的方法可以制備噻吩-2-氨基-3-甲酸甲酯。根據(jù)文獻(xiàn)中的方法可以制備其它的雜環(huán)。例如，根據(jù)Golankiewicz等人在《四面體》(Tetrahedron)1985.41，5989中的描述可合成5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯和5-氨基-2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯。α-氨基-β-烷氧羰基雜環(huán)或α-氨基-β-碳環(huán)酸雜環(huán)與硫光氣的反應(yīng)(

圖1中的步驟1a)適宜在堿例如NaOH、KOH、CaCO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、N(Et)3、吡啶以及其它的堿存在下，在溶劑如CH2Cl2，CHCl3，醚，四氫呋喃以及其它溶劑中進(jìn)行，可以在0℃至回流溫度的溫度范圍內(nèi)在CHCl3/水或CH2Cl2/水或甲苯/水組成的2相混合物中進(jìn)行該反應(yīng)。然后用伯胺如正丁基胺，正丙基胺，異丙基胺，烯丙基胺，炔丙基胺，環(huán)丙基胺以及其它在0℃至回流溫度下、在溶劑(醚，四氫呋喃，CH2Cl2，CHCl3，苯，甲苯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜)中將得到的異硫氰酸酯轉(zhuǎn)化為硫脲雜環(huán)IV(圖1中的步驟2)，這也可以通過雜環(huán)胺II與異硫氰基鏈烷烴如1-異硫氰基丙烷，1-異硫氰基丁烷等在50℃至回流溫度下、在溶劑乙醇，正丙醇，正丁醇，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甲亞砜中進(jìn)行的反應(yīng)來制備(圖1中的步驟1b)。在大多數(shù)情況下，硫脲雜環(huán)IV立即關(guān)環(huán)(圖1中的步驟3)。在某些情況下，該關(guān)環(huán)反應(yīng)是在20℃-140℃下、在溶劑如四氫呋喃，二甲基甲酰胺或二甲亞砜中及強堿如叔丁醇鉀，氫化鈉或氫化鉀的存在下進(jìn)行的。然后，將2-硫代嘧啶-4-酮衍生物去質(zhì)子化(使用堿如NaOH，NaH，KH，正丁基鋰，Na2CO3，K2CO3等)，之后加入烷基鹵進(jìn)行S-烷基化(鹵素＝溴、碘)(圖1中的步驟4)。與甲基碘進(jìn)行該反應(yīng)得到2-甲硫基(methylsulfanyl)嘧啶-4-酮衍生物，它是合成烷氧基取代的和氨基烷基取代的嘧啶-4-酮的重要中間體。最優(yōu)選在20℃-150℃下，通過與金屬醇鹽如NaOCH2-(2-甲基-環(huán)丙基)，NaOCH2-(1-甲基-環(huán)丙基)，NaOCH2-(2，2-二氟-環(huán)丙基)，NaOCH2-(2，2-二氯-環(huán)丙基)等在相應(yīng)的醇、四氫呋喃、二噁烷或二甲亞砜溶劑中進(jìn)行反應(yīng)將甲硫基置換為烷氧基(圖1中的步驟5)。
用硫?qū)?-酮基置換為4-硫酮基的反應(yīng)(圖1中的步驟6)是在20℃-回流溫度下、在四氫呋喃，二噁烷或甲苯溶劑中通過與P2S5或Lawesson-試劑反應(yīng)來進(jìn)行的。
在本發(fā)明的式I的結(jié)構(gòu)內(nèi)，上述合成路線首先公開的是如何制備3H-噻吩并[2.3-d]-嘧啶-4-酮衍生物。
本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式IV和V的中間體，特別是其中A代表噻吩基[2.3-d]的中間體。
使用金屬有機方法，可在所述噻吩并嘧啶-4-酮的5-元環(huán)上進(jìn)一步導(dǎo)入其它取代基。例如可以在噻吩并[3.2-d]-嘧啶-4-酮和噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮的6-位基上選擇性地去質(zhì)子化。特別適合此目的的堿是二異丙基胺基鋰(LDA)，環(huán)己基異丙基胺基鋰(LICA)或仲丁基鋰/TMEDA。所得到的陰離子與親電試劑，特別是Br2，NBS，F(xiàn)2，ICI，Cl2，F(xiàn)+試劑，三甲基氯硅烷反應(yīng)(圖2中的步驟1)，可以導(dǎo)入上面所列出的許多的R1或R2基團。
圖2特定雜環(huán)的合成
E+1.2＝NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)，NCS(N-氯代琥珀酰亞胺)，Cl2，Br，F(xiàn)Cl，F(xiàn)+試劑，TMS和類似的Si試劑。
大體上根據(jù)圖2描述的方法可類似地制備以下化合物
圖3噻吩并嘧啶-4-酮的合成(將鹵素導(dǎo)入噻吩環(huán)的具體方法)a)噻吩并[2.3-并]嘧啶-4-酮a1)
鹵化作用使用1-3摩爾當(dāng)量的N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺(或Cl2氣或Br2)。使用的溶劑是，例如0℃至回流溫度范圍的吡啶。反應(yīng)時間是1-24小時。
a2)“單純”氯化方法
上面描述的反應(yīng)可以按照已知的方式進(jìn)行，例如在有或無適合的溶劑或稀釋劑或其混合物的存在下，如合適的話，可在冷卻、室溫或加熱，例如在約-20℃至反應(yīng)介質(zhì)的沸騰溫度，優(yōu)選約-20℃至約+150℃下，并且如果需要的話，可在密閉的容器中、在壓力下、在惰性氣氛和/或無水條件下進(jìn)行所述反應(yīng)。
這些溶劑或稀釋劑的實例包括芳族、脂族和脂環(huán)族烴以及鹵代烴，典型地是苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，典型地是乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃或二噁烷；酮，典型地是丙酮或甲基乙基酮；醇，典型地是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或丙三醇；酯，典型地是乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺，典型地是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；腈，典型地是乙腈；以及亞砜，典型地是二甲亞砜。也可以過量使用堿如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二乙基苯胺作為溶劑或稀釋劑。
合適的堿，例如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，堿金屬氫化物或堿土金屬氫化物，堿金屬氨基化物或堿土金屬氨基化物，鏈烷醇的堿金屬鹽或鏈烷醇的堿土金屬鹽，堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，堿金屬二烷基胺化物或堿土金屬二烷基胺化物，或堿金屬的烷基甲硅烷基胺化物或堿土金屬的烷基甲硅烷基胺化物，烷基胺，亞烷基二胺，可任選N-烷基化的、可任選未飽和的環(huán)烷基胺，堿性雜環(huán)，氫氧化銨和碳環(huán)胺。優(yōu)選的實例是氫氧化鈉，氫化鈉，氨基化鈉，甲醇鈉，碳酸鈉，叔丁醇鉀，碳酸鉀，二異丙基氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀，氫化鈣，三乙胺，三亞乙基二胺，環(huán)己基胺，N-環(huán)己基-N，N-二甲基胺，N，N-二乙基苯胺，吡啶，4-(N，N-二甲氨基)吡啶，N-甲基嗎啉，氫氧化芐基三甲基銨以及1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。
WO-94/26722或EP-A-276825中公開了喹唑啉酮衍生物有殺真菌活性以及WO-97/02262中公開了噻吩并嘧啶酮。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)新的結(jié)構(gòu)式I化合物在保護植物抵抗由真菌以及細(xì)菌和病毒引起的病害的實際應(yīng)用中表現(xiàn)出廣譜的活性。
在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及其相關(guān)領(lǐng)域中可以使用結(jié)構(gòu)式I化合物作為活性成分防治植物有害生物。所述新化合物杰出優(yōu)點在于小的施用量下仍具有優(yōu)異的活性，能被植物良好地耐受以及對環(huán)境安全。它們具有治療、預(yù)防和內(nèi)吸作用并可用于保護多種栽培作物。結(jié)構(gòu)式I化合物可以用于抑制或殺滅出現(xiàn)在有用植物的不同作物的植株或植株的各部分(果實，花，葉，莖，塊莖，根)上的有害生物，同時也保護該植株后生長出來的部分免受(例如)植物病原微生物的侵染。
結(jié)構(gòu)式I化合物也可以作為拌種劑用于處理植物的繁殖材料，特別是種子(果實，塊莖，谷粒)以及植物插條(如水稻)，以保護其免受真菌以及土壤中的植物病原真菌的侵染。
化合物1，例如可以有效地防治以下種類的植物病原真菌半知菌類(如葡萄孢屬，梨孢屬，長蠕孢屬，鐮孢屬，殼針孢屬，尾孢屬和鏈格孢屬)和擔(dān)子菌綱(如絲核菌屬，駝孢銹菌屬，柄銹菌屬)。此外，它們還可以有效地防治子囊菌綱真菌(如黑星菌屬和白粉菌屬，叉絲單囊殼屬，鏈核盤菌屬，鉤絲殼屬)以及卵菌綱真菌(如疫霉屬，腐霉屬，單軸霉屬)。而且，新的結(jié)構(gòu)式I化合物可以有效防治植物病原細(xì)菌和病毒(如黃單胞桿菌屬的各個種，假單胞桿菌屬的各個種，歐氏桿菌屬以及煙草花葉病毒)。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，保護的靶標(biāo)作物包括以下的植物種類谷物類(小麥，大麥，黑麥，燕麥，稻，玉米，高粱以及相關(guān)物種)；甜菜(制糖甜菜和飼用甜菜)；梨果，核果和漿果(蘋果，梨，李，桃，杏，櫻桃，草莓，覆盆子和黑莓)；豆科植物(菜豆，小扁豆，豌豆，大豆)；油料植物(油菜，芥，罌粟屬植物，油橄欖，向日葵，椰子，蓖麻油植物，可可豆，落花生)；黃瓜屬植物(西葫蘆，黃瓜，甜瓜)；纖維植物(棉花，亞麻，大麻，黃麻)；柑橘屬植物(橙，檸檬，葡萄柚，柑橘)；蔬菜(菠菜，萵苣，蘆筍，甘藍(lán)，胡蘿卜，洋蔥，番茄，馬鈴薯，紅辣椒)；樟科(鱷梨，樟屬植物，樟樹)或其他植物如煙草，堅果，咖啡，茄子，甘蔗，茶樹，胡椒，葡萄，啤酒花，香蕉和天然橡膠，以及觀賞植物。
結(jié)構(gòu)式I化合物通常以組合物形式使用并可以與其它化合物同時或順次施用到需要處理的作物區(qū)或植物上。這些其它化合物例如可以是肥料或微量營養(yǎng)素供體或影響植物生長的其它制劑。它們也可以是選擇性除草劑，以及殺蟲劑，殺真菌劑，殺細(xì)菌劑，殺線蟲劑，殺軟體動物劑或這些制劑中幾種的混合物，如需要的話，可加入制劑工藝中常規(guī)使用的載體，表面活性劑或便于施用的助劑。
結(jié)構(gòu)式I化合物可以與其它殺真菌劑混合，在某些情況下可獲得預(yù)想不到的增效活性。
特別優(yōu)選的混合組分是唑類(azoles)，如氧環(huán)唑，聯(lián)苯三唑醇，丙環(huán)唑，苯醚甲環(huán)唑，烯唑醇，環(huán)丙唑醇，氟環(huán)唑，氟喹唑，氟硅唑，粉唑醇，己唑醇，抑霉唑，亞胺唑，種菌唑，戊唑醇，四氟醚唑，腈苯唑，葉菌唑，腈菌唑，稻瘟酯，戊菌唑，糠菌唑，啶斑肟，咪鮮胺，三唑酮，三唑醇，氟菌唑或滅菌唑；嘧啶基甲醇類如環(huán)丙嘧啶醇，氯苯嘧啶醇或氟苯嘧啶醇；2-氨基嘧啶類如乙嘧酚磺酸酯，二甲嘧酚或乙嘧酚；嗎啉類如十二環(huán)嗎啉，苯銹啶，丁苯嗎啉，螺噁茂胺或十三嗎啉；苯胺基嘧啶類如嘧菌環(huán)胺，嘧霉胺或嘧菌胺；吡咯類如拌種咯或咯菌腈；苯基酰胺類如苯霜靈，呋霜靈，甲霜靈，R-甲霜靈，呋酰胺，噁霜靈；苯并咪唑類如苯菌靈，多菌靈，咪菌威，麥穗寧或噻菌靈；二酰亞胺類如乙菌利，菌核利，異菌脲，甲菌利，腐霉利或乙烯菌核利；酰胺類如萎銹靈，甲呋酰胺，氟酰胺，滅銹胺，氧化萎銹靈或噻呋酰胺；胍類如雙胍辛乙酸鹽，多果定或雙胍辛胺；亞胺菌類如腈嘧菌酯，亞菌胺，叉氨苯酰胺，SSF-129或2-[α{[(α-甲基-3-三氟甲基-芐基)亞氨基]-氧｝-鄰-甲苯基]-二羥乙酸-甲酯-O-甲肟；二硫代氨基甲酸鹽如福美鐵，代森錳鋅，代森錳，代森聯(lián)，丙森鋅，福美雙，代森鋅，福美鋅；N-鹵代甲硫基-二酰亞胺類如敵菌丹，克菌丹，苯氟磺胺，氟氯菌核利，滅菌丹或甲苯氟磺胺；含銅化合物制劑如波爾多液，氫氧化銅，王銅，硫酸銅，氧化亞銅，代森錳銅或喹啉酮；硝基苯酚衍生物如敵螨普或異丙消；有機磷衍生物如敵瘟磷，異稻瘟凈，稻瘟靈，氯瘟磷，吡菌磷或甲基立枯磷；以及其它不同結(jié)構(gòu)的化合物如S-甲基噻二唑素，敵菌靈，滅瘟素-S，滅螨猛，氯苯甲醚，百菌清，霜脲氰，二氯萘醌，噠菌酮，氯硝胺，乙霉威，烯酰嗎啉，二噻農(nóng)，氯唑靈，噁唑酮菌，三苯錫，嘧菌腙，氟啶胺，磺菌胺，fenhexamid，三乙膦酸鋁，噁霉靈，春雷霉素，磺菌威，戊菌隆，四氯苯酞，多抗霉素，噻菌靈，百維靈，咯喹酮，喹氧靈，五氯硝基苯，硫黃，咪唑嗪，三環(huán)唑，嗪氨靈或有效霉素。
合適的載體和助劑可以是固體或液體并且是在制劑工藝中使用的物質(zhì)，例如天然或再生的礦物質(zhì)，溶劑，分散劑，潤濕劑，增粘劑，增稠劑，粘結(jié)劑或肥料。
結(jié)構(gòu)式I化合物或含有至少一種所述化合物的農(nóng)業(yè)藥合物的優(yōu)選施用方法為葉面施用。施用次數(shù)和施用量依據(jù)相應(yīng)病菌侵染的程度確定。然而，通過用液體制劑灌注植物所在場所或?qū)⒒衔镆怨腆w形式如顆粒劑施入土壤(土壤處理)，結(jié)構(gòu)式I化合物也可以通過土壤由植物根部吸收進(jìn)入植物體內(nèi)(內(nèi)吸作用)。對于水稻作物，可以將這樣的顆粒劑施到漫灌后的稻田中。結(jié)構(gòu)式I化合物還可以施用到種子上(包衣)，既可以使用殺菌劑的液體制劑浸種或塊莖，也可以使用固體制劑包衣。
結(jié)構(gòu)式I化合物可以未加工的形式使用，或優(yōu)選和制劑領(lǐng)域中使用的常規(guī)助劑一起施用。為此，它們一般通過已知方法制成乳油，包衣糊劑，直接噴霧或可稀釋溶液，稀乳劑，可濕性粉劑，可溶性粉劑，粉劑，顆粒劑，以及如聚合物包被的膠囊劑。根據(jù)使用目的和主要的環(huán)境情況選擇組合物的劑型，施用方法如噴霧，霧化，噴粉，撒施，包衣或潑澆。
有效的施用量一般是每公頃(ha)5g-2kg活性成分(a.i.)、優(yōu)選10g-1kg a.i./ha，最優(yōu)選20g-600g a.i./ha。當(dāng)用作種子浸泡劑時，適宜的劑量是每kg種子10mg-1g活性成分。
制劑，即含有結(jié)構(gòu)式I化合物以及如需要的話，固體或液體助劑的組合物，是按已知的方式，典型地是通過將化合物與填料如溶劑，固體載體和可任選的表面活性化合物(表面活性劑)緊密混和和/或研磨制備而成的。
合適的載體和助劑可以是固體或液體并是在制劑工藝中使用的常規(guī)物質(zhì)，例如天然或再生的礦物質(zhì)，溶劑，分散劑，濕潤劑，增粘劑，增稠劑，粘結(jié)劑或肥料。這些載體可參見WO97/33890。
在制劑領(lǐng)域中通常使用的其它表面活性劑都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或在相關(guān)文獻(xiàn)中可以查閱到的。
農(nóng)藥制劑中通常含有0.1-99％重量、優(yōu)選0.1-95％重量的結(jié)構(gòu)式I化合物，99.9-1％重量、優(yōu)選99.8-5％重量的固體或液體助劑以及0-25％重量、優(yōu)選0.1-25％重量的表面活性劑。
然而，商業(yè)上優(yōu)選配制成濃縮制劑，最終使用者一般要將制劑稀釋使用。
所述組合物也可以含有其它助劑如穩(wěn)定劑，消泡劑，粘度調(diào)節(jié)劑，粘結(jié)劑或增粘劑以及肥料，微量營養(yǎng)素供體或可獲得特殊效果的其它制劑。
以下用非限制性實施例更詳細(xì)地解釋上述發(fā)明。溫度以攝氏度表示。使用以下的縮寫Et＝乙基；異丙基(i-propyl)＝異丙基(isopropyl)；Me＝甲基；m.p.＝熔點?！癗MR”表示核磁共振譜。MS＝質(zhì)譜。“％”均表示重量百分比，除非以下有用其它單位表示的濃度。
制備實施例實施例P-1 2-異硫氰基噻吩-3-甲酸甲酯
在磺化燒瓶中，將50.2g(0.32mol)的2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯加入到480ml氯仿和320ml水中。然后將40.5g(0.35mol)硫光氣和1000ml飽和碳酸氫鈉水溶液在40分鐘內(nèi)攪拌下同時加入其中。室溫繼續(xù)攪拌1小時，然后分離有機相。用氯仿萃取水相兩次并用硫酸鈉干燥有機相。利用水泵(water-jet vacuum)除去氯仿后獲得61.3g黑色油狀物，進(jìn)一步使用硅膠柱色譜提純(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1∶5)。獲得41.5g的2-異硫氰基噻吩-3-甲酸甲酯，褐色粉末，熔點為63-65℃。
實施例P-2(方法1) 2-(3-丙基硫脲基)噻吩-3-甲酸甲酯
在磺化燒瓶中，將13.5g(0.023mol)的正丙胺逐滴加入到350ml四氫呋喃和41.3g(0.021mol)2-異硫氰基噻吩-3-甲酸甲酯中，使得瓶內(nèi)溫度不超過40℃。然后將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌4小時，然后利用水泵除去四氫呋喃。剩余物溶解在乙酸乙酯中并用水提取三次。然后用硫酸鈉干燥有機相并在水泵真空下去除溶劑，得到粗產(chǎn)物并用硅膠柱色譜提純(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1∶3)。獲得32.4g的2-(3-丙基硫脲基)噻吩-3-甲酸甲酯，米黃色粉末，熔點為123-126℃。
實施例P-2(方法2)2-(3-丙基硫脲基)噻吩-3-甲酸甲酯在磺化燒瓶中，將2.02g(0.02mol)的1-異硫氰基丙烷逐滴加入到30ml二甲基甲酰胺和3.0g(0.019mol)的2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯中。然后將反應(yīng)混合物在130-135℃下攪拌12小時，而后冷卻，加入120ml水。然后將所得混合物用乙酸乙酯提取三次并用硫酸鈉干燥分離的有機相。然后在水泵真空下除去溶劑，得到黑色油狀的粗產(chǎn)物，用硅膠柱色譜提純(洗脫液叔丁基甲基醚/己烷＝2∶3)。獲得2.0g的2-(3-丙基硫脲基)噻吩-3-甲酸甲酯，黃色粉末，熔點為122-124℃。
實施例P-3 3-丁基-2-硫代-2，3-二氫-1H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮
在磺化燒瓶中，將0.2g(0.0049mol)約60％的氫化鈉分散液加入到20ml無水四氫呋喃中。然后逐滴加入溶解在10ml無水四氫呋喃中的1.29g(0.0047mol)的2-(3-丁基硫脲基)噻吩-3-甲酸甲酯，使得內(nèi)部溫度保持約25℃恒定。在回流溫度下攪拌混合物3小時，然后利用水泵除去溶劑并將剩余物溶解在乙酸乙酯/水中。加入乙酸后，混合物用乙酸乙酯提取三次并用硫酸鈉干燥有機相。然后在水泵真空下除去溶劑，得到1.06g3-丁基-2-硫代-2，3-二氫-1H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，褐色粉末，熔點為200-203℃。
實施例P-4 2-甲硫基-3-丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-[酮
在磺化燒瓶中，將2.9g(0.072mol)約60％的氫化鈉分散液加入到50ml的無水四氫呋喃中。然后逐滴加入溶解在100ml的無水四氫呋喃中的17.7g(0.069mol)的2-(3-丙基硫脲基)噻吩-3-甲酸甲酯，使得內(nèi)部溫度保持約25℃。在回流溫度下攪拌混合物5小時，然后冷卻至室溫，滴加溶解于10ml四氫呋喃中的10.9g(0.077mol)甲基碘。然后在回流溫度下再攪拌混合物2小時。反應(yīng)完成后，在水泵真空下除去四氫呋喃并將剩余物溶解在乙酸乙酯中。有機層用水洗滌兩次然后用硫酸鈉干燥。后在水泵真空下去除溶劑，得到粗產(chǎn)物，用正己烷溶解提純化。獲得15.1g 2-甲硫基-3-丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，淡黃色粉末，熔點為94-96℃。
實施例P-5 2-(2，2-二氯環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮
在磺化燒瓶中，將2.8g(0.02mol)2，2-二氯環(huán)丙基甲醇加入到40ml的無水四氫呋喃中，邊攪拌邊小心地加入0.6g(0.015mol)氫化鈉分散液。室溫攪拌1小時后，在2分鐘內(nèi)加入2.4g(0.01mol)2-甲硫基-3-丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮于20ml四氫呋喃中的溶液。室溫攪拌4小時后。在水泵真空下除去溶劑并將剩余物溶解在TBME中，混合物重復(fù)水洗。TBME相在水泵真空下濃縮而后在高真空下蒸餾掉過量的2，2-二氯環(huán)丙基甲醇。獲得3.0g 2-(2，2-二氯環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，白色粉末，熔點為64-66℃。
實施例P-6 6-氯-2-(2，2-二氯環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮 在磺化燒瓶中，將1.3g(0.0039mol)2-(2，2-二氯環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮邊攪拌邊加入到15ml的無水吡啶中。瓶內(nèi)溫度升至70℃，然后將0.78g(0.0059mol)N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)在大約5分鐘內(nèi)分批加入到其中。70-75℃下攪拌2小時后，在水泵真空下除去吡啶。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到0.55g 6-氯-2-(2，2-二氯環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，米黃色粉末，熔點為94-96℃。
表1
化合物 R1R2R3R4R5R6R7R8物理編號 數(shù)據(jù)m.p.℃1.16-Cl H MeMe H H H H1.26-Br H MeMe H H H H1.3H7-ClMeMe H H H H1.46-Cl H EtMe H H H H1.56-Br H EtMe H H H H1.66-Cl H 正丙基Me H H H H1.76-Br H 正丙基Me H H H H 81-851.8H7-Br正丙基Me H H H H1.96-Cl H 正丁基Me H H H H1.10 6-Br H 正丁基Me H H H H 66-691.11 H7-Cl正丁基Me H H H H1.12 6-Cl H 異丁基Me H H H H1.13 6-Br H 異丁基Me H H H H1.14 6-Cl H 環(huán)丙基Me H H H H-CH21.15 6-Br H 環(huán)丙基Me H H H H 77-80-CH21.16 6-Cl H MeH Me H H H1.17 6-Br H MeH Me H H H1.18 H7-ClMeH Me H H H1.19 6-Cl H EtH Me H H H1.20 6-Br H EtH Me H H H1.21 6-Cl H 正丙基H Me H H H1.22 6-Br H 正丙基 H Me H H H 49-511.23 7-Br H 正丙基 H Me H H H1.24 6-Cl H 正丁基 H Me H H H1.25 6-Br H 正丁基 H Me H H H 68-721.26 H7-Cl正丁基 H Me H H H1.27 6-Cl H 異丁基 H Me H H H1.28 6-Br H 異丁基 H Me H H H1.29 6-Cl H 環(huán)丙基 H Me H H H-CH21.30 6-Br H 環(huán)丙基 H Me H H H 78-81-CH21.31 6-Cl H Me H Cl Cl H H1.32 6-Br H Me H Cl Cl H H1.33 H7-ClMe H Cl Cl H H1.34 6-Cl H Et H Cl Cl H H1.35 6-Br H Et H Cl Cl H H1.36 6-Cl H 正丙基 H Cl Cl H H1.37 6-Br H 正丙基 H Cl Cl H H 油狀物，1H-NMR1.38 7-Br H 正丙基 H Cl Cl H H1.39 6-Cl H 正丁基 H Cl Cl H H1.40 6-Br H 正丁基 H Cl Cl H H1.41 H7-Cl正丁基 H Cl Cl H H1.42 6-Cl H 異丁基 H Cl Cl H H1.43 6-Br H 異丁基 H Cl Cl H H1.44 6-Cl H 環(huán)丙基 H Cl Cl H H-CH21.45 6-Br H 環(huán)丙基 H Cl Cl H H-CH21.46 6-Cl H Me H F F H H1.47 6-Br H Me H F F H H1.48 H7-ClMe H F F H H1.49 6-Cl H Et H F F H H1.50 6-Br H Et H F F H H1.51 6-Cl H 正丙基 H F F H H1.52 6-Br H 正丙基 H F F H H1.53 7-Br H 正丙基 H F F H H1.54 6-Cl H 正丁基 H F F H H1.55 6-Br H 正丁基 H F F H H1.56 H7-Cl正丁基 H F F H H1.57 6-Cl H 異丁基 H F F H H1.58 6-Br H 異丁基 H F F H H1.59 6-Cl H 環(huán)丙基 H F F H H-CH21.60 6-Br H 環(huán)丙基 H F F H H-CH21.61 6-Cl H 正丙基 H Me Me H H1.62 6-Br H 正丙基 H Me Me H H1.63 6-Cl H 正丁基 H Me Me H H1.64 6-Br H 正丁基 H Me Me H H1.65 6-Cl H 正丙基 H Me H Me H1.66 6-Br H 正丙基 H Me H Me H1.67 6-Cl H 正丁基 H Me H Me H1.68 6-Br H 正丁基 H Me H Me H
表2
化合物 R1R2R3R4R5R6R7R8物理編號 數(shù)據(jù)m.p.℃2.1 6-Cl HMeMe H HHH2.2 6-Br HMeMe H HHH2.3 6-Br HEtMe H HHH2.4 6-Br H正丙基Me H HHH2.5 6-Cl H正丁基Me H HHH2.6 6-Br H正丁基Me H HHH2.7 6-Cl H異丁基Me H HHH2.8 6-Br H異丁基Me H HHH2.9 6-Cl H環(huán)丙基Me H HHH-CH22.106-Br H環(huán)丙基Me H HHH-CH22.116-Cl HMeHMe HHH2.126-Br HMeHMe HHH2.136-Br HEtHMe HHH2.146-Br H正丙基HMe HHH2.156-Cl H正丁基HMe HHH2.166-Br H正丁基HMe HHH2.176-Cl H異丁基HMe HHH2.186-Br H異丁基HMe HHH2.196-Cl H環(huán)丙基HMe HHH-CH22.20 6-Br H 環(huán)丙基 H Me H H H-CH22.21 6-Cl H Me H Cl Cl H H2.22 6-Br H Me H Cl Cl H H2.23 6-Br H Et H Cl Cl H H2.24 6-Br H 正丙基 H Cl Cl H H2.25 6-Cl H 正丁基 H Cl Cl H H2.26 6-Br H 正丁基 H Cl Cl H H2.27 6-Cl H 異丁基 H Cl Cl H H2.28 6-Br H 異丁基 H Cl Cl H H2.29 6-Cl H 環(huán)丙基 H Cl Cl H H-CH22.30 6-Br H 環(huán)丙基 H Cl Cl H H-CH22.31 6-Cl H Me H F F H H2.32 6-Br H Me H F F H H2.33 6-Br H Et H F F H H2.34 6-Br H 正丙基 H F F H H2.35 6-Cl H 正丁基 H F F H H2.36 6-Br H 正丁基 H F F H H2.37 6-Cl H 異丁基 H F F H H2.38 6-Br H 異丁基 H F F H H2.39 6-Cl H 環(huán)丙基 H F F H H-CH22.40 6-Br H 環(huán)丙基 H F F H H-CH22.41 6-Cl H Me H Me Me H H2.42 6-Br H Me H Me Me H H2.43 6-Br H Et H Me Me H H2.44 6-Br H 正丙基 H Me Me H H2.45 6-Br H 正丁基 H Me Me H H2.46 6-Br H Et H Me HMe H2.47 6-Br H 正丙基 H Me HMe H2.48 6-Br H 正丁基 H Me H Me H2.49 6-Br H 正丙基 H CF3H HH2.50 6-Br H 正丁基 H CF3H HH表3
化合物 R1R2R3R4R5R6R7R8物理編號 數(shù)據(jù)m.p.℃3.16-Cl H Me Me H H HH3.26-Br H Me Me H H HH3.36-I H Me Me H H HH3.46-Cl H Et Me H H HH3.56-Br H Et Me H H HH3.66-Cl H 正丙基 Me H H HH73-773.76-Br H 正丙基 Me H H HH113-1163.86-I H 正丙基 Me H H HH3.96-Cl H 正丁基 Me H H HH3.10 6-Br H 正丁基 Me H H HH3.11 6-I H 正丁基 Me H H HH3.12 6-Cl H 異丁基 Me H H HH3.13 6-Br H 異丁基 Me H H HH3.14 6-Cl H 環(huán)丙基 Me H H HH-CH23.15 6-Br H 環(huán)丙基 Me H H HH-CH23.16 6-Cl H Me H Me H HH3.17 6-Br H MeH Me H H H3.18 6-I H MeH Me H H H3.19 6-Cl H EtH Me H H H3.20 6-Br H EtH Me H H H3.21 6-Cl H 正丙基H Me H H H 66-683.22 6-Br H 正丙基H Me H H H 64-663.23 6-I H 正丙基H Me H H H3.24 6-Cl H 正丁基H Me H H H3.25 6-Br H 正丁基H Me H H H3.26 6-I H 正丁基H Me H H H3.27 6-Cl H 異丁基H Me H H H3.28 6-Br H 異丁基H Me H H H3.29 6-Cl H 環(huán)丙基H Me H H H-CH23.30 6-Br H 環(huán)丙基H Me H H H-CH23.31 6-Cl H MeH Cl Cl H H3.32 6-Br H MeH Cl Cl H H3.33 6-I H MeH Cl Cl H H3.34 6-Cl H EtH Cl Cl H H3.35 6-Br H EtH Cl Cl H H3.36 6-Cl H 正丙基H Cl Cl H H 94-963.37 6-Br H 正丙基H Cl Cl H H3.38 6-I H 正丙基H Cl Cl H H3.39 6-Cl H 正丁基H Cl Cl H H3.40 6-Br H 正丁基H Cl Cl H H3.41 6-I H 正丁基H Cl Cl H H3.42 6-Cl H 異丁基H Cl Cl H H3.43 6-Br H 異丁基H Cl Cl H H3.44 6-Cl H 環(huán)丙基H Cl Cl H H-CH23.45 6-Br H 環(huán)丙基H Cl Cl H H-CH23.46 6-Cl HMe H F F H H3.47 6-Br HMe H F F H H3.48 6-I HMe H F F H H3.49 6-Cl HEt H F F H H3.50 6-Br HEt H F F H H3.51 6-Cl H正丙基 H F F H H 油狀物，1H-NMR3.52 6-Br H正丙基 H F F H H 油狀物，1H-NMR3.53 6-I H正丙基 H F F H H3.54 6-Cl H正丁基 H F F H H3.55 6-Br H正丁基 H F F H H3.56 6-I H正丁基 H F F H H3.57 6-Cl H異丁基 H F F H H3.58 6-Br H異丁基 H F F H H3.59 6-Cl H環(huán)丙基 H F F H H-CH23.60 6-Br H環(huán)丙基 H F F H H-CH23.61 6-Cl H正丙基 H Me Me H H3.62 6-Br H正丙基 H Me Me H H3.63 6-Cl H正丁基 H Me Me H H3.64 6-Br H正丁基 H Me Me H H3.65 6-Cl H正丙基 H Me H Me H3.66 6-Br H正丙基 H Me H Me H3.67 6-Cl H正丁基 H Me H Me H3.68 6-Br H正丁基 H Me H Me H3.69 6-Br H正丙基 H CF3H H H3.70 6-Cl H正丙基 H CF3H H H
表4
化合物 R1R2R3R4R5R6R7R8物理編號數(shù)據(jù)m.p.℃4.1 H6-Cl Me Me HHHH4.2 H6-Br Me Me HHHH4.3 7-Br HMe Me HHHH4.4 H6-Cl Et Me HHHH4.5 7-Br HEt Me HHHH4.6 H6-Cl 正丙基 Me HHHH4.7 H6-Br 正丙基 Me HHHH4.8 7-Br H正丙基 Me HHHH100-1034.9 H6-Cl 正丁基 Me HHHH4.10H6-Br 正丁基 Me HHHH4.117-Br H正丁基 Me HHHH4.12H6-Cl 異丁基 Me HHHH4.137-Br H異丁基 Me HHHH4.14H6-Cl 環(huán)丙基 Me HHHH-CH24.157-Br H環(huán)丙基 Me HHHH-CH24.16H6-Cl Me HMe HHH4.17H6-Br Me HMe HHH4.187-Br HMe HMe HHH4.19H6-Cl Et HMe HHH4.207-Br HEt HMe HHH4.21H6-Cl 正丙基 HMe HHH4.22 H 6-Br 正丙基 H Me H HH4.23 7-Br H 正丙基 H Me H HH112-1 154.24 H 6-Cl 正丁基 H Me H HH4.25 H 6-Br 正丁基 H Me H HH4.26 7-Br H 正丁基 H Me H HH4.27 H 6-Cl 異丁基 H Me H HH4.28 7-Br H 異丁基 H Me H HH4.29 H 6-Cl 環(huán)丙基 H Me H HH-CH24.30 7-Br H 環(huán)丙基 H Me H HH-CH24.31 H 6-Cl Me H Cl Cl HH4.32 H 6-Br Me H Cl Cl HH4.33 7-Br H Me H Cl Cl HH4.34 H 6-Cl Et H Cl Cl HH4.35 7-Br H Et H Cl Cl HH4.36 H 6-Cl 正丙基H Cl Cl HH4.37 H 6-Br 正丙基H Cl Cl HH4.38 7-Br H 正丙基H Cl Cl HH4.39 H 6-Cl 正丁基H Cl Cl HH4.40 H 6-Br 正丁基H Cl Cl HH4.41 7-Br H 正丁基H Cl Cl HH4.42 H 6-Cl 異丁基H Cl Cl HH4.43 7-Br H 異丁基H Cl Cl HH4.44 H 6-Cl 環(huán)丙基H Cl Cl HH-CH24.45 7-Br H 環(huán)丙基H Cl Cl HH-CH24.46 H 6-Cl MeH FF HH4.47 H 6-Br MeH FF HH4.48 7-Br H MeH FF HH4.49 H 6-Cl EtH FF HH4.50 7-Br H EtH FF HH4.51 H 6-Cl 正丙基 H F F H H4.52 H 6-Br 正丙基 H F F H H4.53 7-BrH 正丙基 H F F H H4.54 H 6-Cl 正丁基 H F F H H4.55 H 6-Br 正丁基 H F F H H4.56 7-BrH 正丁基 H F F H H4.57 H 6-Cl 異丁基 H F F H H4.58 7-BrH 異丁基 H F F H H4.59 H 6-Cl 環(huán)丙基 H F F H H-CH24.60 7-BrH 環(huán)丙基 H F F H H-CH24.61 H 6-Cl 正丙基 H Me Me H H4.62 7-BrH 正丙基 H Me Me H H4.63 H 6-Cl 正丁基 H Me Me H H4.64 7-BrH 正丁基 H Me Me H H4.65 H 6-Cl 正丙基 H Me H Me H4.66 7-BrH 正丙基 H Me H Me H4.67 H 6-Cl 正丁基 H Me H Me H4.68 7-BrH 正丁基 H Me H Me H4.69 H 6-Cl 正丙基 H CF3H H H4.70 7-BrH 正丙基 H CF3H H H
例如在WO97/33890中已經(jīng)公開了具體的制劑-混劑的實例，如可濕性粉劑，乳油，粉劑，擠出顆粒劑，包衣顆粒劑，溶液和濃縮懸浮劑。
生物實施例殺真菌活性B-1對小麥稈銹病菌的作用a)殘效保護作用播種6天后，用由測試化合物的可濕性粉劑制成的含水噴霧混合物(0.02％活性成分)在小麥植株上噴霧至葉尖滴水，24小時后用真菌夏孢子懸浮液接種植株。潛育48小時后(條件20℃，95-100％相對濕度)，將植株放于22℃的溫室中。接種12天后評估真菌侵染率。
b)內(nèi)吸作用播種5天后，用由測試化合物的可濕性粉劑制成的含水噴霧混合物(0.006％活性成分，根據(jù)土壤體積)灌注小麥植株。注意不要使噴霧混合物接觸植物的地上部分。48小時后，用真菌夏孢子懸浮液接種植物。潛育48小時后(條件20℃，95-100％相對濕度)，將植物放于22℃的溫室中。侵染12天后評估真菌侵染率。
表1-4中的化合物表現(xiàn)出良好至極好的活性，其中優(yōu)選以下化合物1.7，1.10，1.15，1.22，1.25，1.30，1.37，3.6，3.7，3.21，3.22，3.36，3.51，3.52，4.8和4.23。
實施例B-2對黃瓜炭疽病(colletotrichum lagenarium)的作用2周的生長期后，用由測試化合物的可濕性粉劑制成的含水噴霧混合物(0.002％濃度)噴霧黃瓜植株，2天后用真菌孢子懸浮液(1.5×105孢子/毫升)接種植株并在23℃及高濕度下潛育36小時。然后將植物繼續(xù)在約22℃和正常濕度下培育。侵染8天后評估真菌侵染率。
表1-4中的化合物表現(xiàn)良好至極好的活性，其中優(yōu)選以下化合物1.7，1.10，1.15，1.22，1.25，1.30，1.37，3.6，3.7，3.21，3.22，3.36，3.51，3.52，4.8和4.23。
實施例B-3對蘋果黑星病菌的殘效保護作用將10-20cm長新生枝條的蘋果插條，用由測試化合物的可濕性粉劑制成的噴霧混合物(0.02％活性成分)噴霧至葉尖滴水。24小時后用真菌分生孢子懸浮液侵染植物。然后將植物在90-100％相對濕度下潛育5天，而后再將植物放于20-24℃的溫室中10天。侵染12天后評估真菌侵染率。
表1-4中的化合物表現(xiàn)良好的活性，其中優(yōu)選以下化合物1.7，1.10，1.15，1.22，1.25，1.30，1.37，3.6，3.7，3.21，3.22，3.36，3.51，3.52，4.8和4.23。
實施例B-4對大麥禾白粉菌的作用a)殘效保護作用約高8cm的大麥植株用由測試化合物的可濕性粉劑制成的噴霧混合物(0.02％活性成分)噴霧至葉尖滴水，3-4小時后用真菌分生孢子噴粉測試植物。將被侵染的植物放于22℃的溫室中。侵染12天后評估真菌侵染率。
b)內(nèi)吸作用約高8cm的大麥植株用由測試化合物的可濕性粉劑制成的含水噴霧混合物(0.002％活性成分，根據(jù)土壤體積)灌注。注意不要使噴霧混合物接觸植物的地上部分。48小時后用真菌分生孢子噴粉被處理植物。將被侵染植物放于22℃的溫室中。侵染12天后評估真菌侵染率。
與對照植株相比，用結(jié)構(gòu)式I化合物處理的植物的侵染率，例如化合物1.7，1.10，1.15，1.22，1.25，1.30，1.37，3.6，3.7，3.21，3.22和3.36是20％或更低。
實施例B-5對蘋果白粉菌的作用將約15cm長新生枝條的蘋果插條，用噴霧混合物(0.06％活性成分)噴霧。24小時后用真菌分生孢子懸浮液侵染植物，然后將植物放于70％相對濕度和20℃的人工氣候箱中。侵染12天后評估真菌侵染率。
表1-4中的化合物表現(xiàn)良好的活性。以下化合物尤其表現(xiàn)出強的殺菌活性1.7，1.10，1.15，1.22，1.25，1.30，1.37，3.6，3.7，3.21，3.22和3.36(0-5％侵染率)。
實施例B-6對葡萄鉤絲殼(Uncinula necator)的作用將5周齡的葡萄插條用由測試化合物的可濕性粉劑制成噴霧混合物(200ppm活性成分)噴霧。24小時后，用來自被嚴(yán)重侵染的葡萄葉片上的分生孢子侵染植物(將其置于測試植物上方抖動)。然后將植物在26℃和60％相對濕度下培養(yǎng)。侵染約14天后評估真菌侵染率。
與對照植物相比，用結(jié)構(gòu)式I化合物處理的植物的侵染率，例如化合物1.7，1.10，1.15，1.22，1.25，1.30，1.37，3.6，3.7，3.21，3.22和3.36是20％或更低。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I化合物
其中A是苯基、噻吩基(包括所有3種異構(gòu)體)、噻唑基或吡啶基；X是氧或硫；R1是氫、鹵素或三甲基甲硅烷基；R2是氫、鹵素或三甲基甲硅烷基；并且R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、未取代的或被鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代的-(CH2)n-C3-C8環(huán)烷基；C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；C1-C4烷氧基-C2-C6鏈烯基；C1-C4烷氧基-C2-C6炔基；C1-C4烷硫基-C1-C6烷基；C1-C4烷硫基-C2-C6鏈烯基；C1-C4烷硫基-C2-C6炔基；單-C1-C4烷基氨基-C1-C6烷基；單-C1-C4烷基氨基-C2-C6鏈烯基；單-C1-C4烷基氨基-C2-C6炔基；-(CH2)n-C1-C4烷氧基-C3-C6環(huán)烷基；-(CH2)n-C1-C4烷硫基-C3-C6環(huán)烷基；-(CH2)n-單-C1-C4烷基氨基-C3-C6環(huán)烷基；或N＝CR9R10；n是1，2，3或4；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或鹵素，其中R4-R8取代基中至少一個不是氫；以及R9是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者未取代或被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基一至五取代的苯基；R10是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者未取代或被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基一至五取代的苯基；并且R9和R10中至少一個不是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是噻吩基，X是氧。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1是氫、氟、氯、溴或碘；R2是氫、氟、氯、溴或碘；并且R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基或者未取代或被鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代的-CH2-C3-C4環(huán)烷基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其中取代基R4-R8中至少一個不是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R3是未取代或者被氯或溴取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基；或者是未取代或被氟、氯、溴或碘取代的CH2-C3-C4環(huán)境基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C2鹵代烷基，其中取代基R4-R8中至少一個不是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1是氫、氯或溴；R2是氫、氯或溴；并且R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C4烷基或CH2-環(huán)丙基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C2鹵代烷基，其中取代基R4-R8中至少一個不是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是噻吩基[2.3-d]，R3是C3-C4烷基，R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氯、溴、甲基或CF3，其中、取代基R4-R8中至少一個不是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是噻吩基[3.2-d]，R3是C3-C4烷基，R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、氯、溴、甲基或CF3，其中取代基R4-R8中至少一個不是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是苯基和X是氧。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中A是吡啶基和X是氧。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自6-溴-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-喹唑啉-4-酮，6-溴-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-喹唑啉-4-酮，6-溴-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-喹唑啉-4-酮，6-溴-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-喹唑啉-4-酮，6-溴-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，6-溴-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丙基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，6-溴-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-(1-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，6-溴-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮，6-氯-2-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-3-正丁基-3H-噻吩并[2.3-d]嘧啶-4-酮
11.一種控制和預(yù)防有害生物的組合物，包含權(quán)利要求1的化合物作為活性成分以及合適的載體。
12.權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I化合物在保護植物免受植物病原微生物侵染上的用途。
13.一種控制或預(yù)防植物病原微生物侵染栽培植物的方法，包括將權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I化合物施用至植物、植物的各部分或其生長場所。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的植物病原微生物是真菌。
15.一種制備權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I化合物的方法，該方法包括a)將結(jié)構(gòu)式II的α-氨基-β-烷氧羰基雜環(huán)，其中R1和R2同結(jié)構(gòu)式I中的定義并且R是C1-C6烷基，
在溶劑的存在下，用硫光氣在堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式III的異硫氰酸酯
b)在溶劑以及必要時在堿的存在下，用式NH2R3的胺，其中R3與結(jié)構(gòu)式I中的定義相同，處理該異硫氰酸酯，閉環(huán)獲得結(jié)構(gòu)式V的2-硫代嘧啶-4-酮衍生物
c)在溶劑(醇或二甲基甲酰胺)的存在下，用1-異硫氰基鏈烷烴處理結(jié)構(gòu)式II的胺，獲得結(jié)構(gòu)式IV的硫脲基噻吩
16.結(jié)構(gòu)式IV的化合物
其中A是噻吩基[2.3-d]或噻吩基[3.2-d]；R1是氫、鹵素或三甲基甲硅烷基；R2是氫、鹵素或三甲基甲硅烷基；并且R1和R2中至少一個不是氫；R3是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、未取代的或被鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代的CH2-C3-C8環(huán)烷基；R4，R5，R6，R7和R8各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或鹵素，其中R4-R8取代基中至少一個不是氫；以及R是氫或C1-C6烷基。
全文摘要
新的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的嘧啶－4－酮和嘧啶－4－硫酮衍生物,其中:A是苯基、噻吩基(包括所有3種異構(gòu)體)、噻唑基或吡啶基;X是氧或硫;R
文檔編號C07D239/93GK1269793SQ98808846
公開日2000年10月11日 申請日期1998年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月4日
發(fā)明者H·瓦爾特 申請人:諾瓦提斯公司