專利名稱：制備吡啶衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備亞砜的方法，該亞砜可用作一種藥物，例如胃酸分泌抑制劑或抗?jié)儎?，或者可用作制備藥物的中間體，如JP-A1-6270(實施例32)、JP-A 61-50978(實施例2)、JP-A 54-141783(實施例21)、JP-A 61-22079等所述，該方法具有較高的產(chǎn)率、純度和安全性。
現(xiàn)有技術(shù)按照慣例，亞砜是通過用氧化劑氧化硫醚來進行制備的，氧化劑例如過氧化氫、間氯過苯甲酸、次氯酸鈉和亞溴酸鈉，該方法如JP-A1-6270(EP-268956，US-5045552)、JP-A 61-50978(EP-174726，US-4628098)、JP-A 54-141783(EP-5129，US-4255431)或JP A61-22079(EP-166287，US-4758579)所述。(見下式，其中R1至R4具有下述相同含義)。
在上述氧化劑中，從易于稱量、貯存穩(wěn)定性和反應(yīng)活性等方面來看，經(jīng)常使用的是間氯過苯甲酸。
例如在JP-A 1-6270的實施例32中，用0.96當量(以純度為基礎(chǔ))間氯過苯甲酸氧化硫醚，得到亞砜，產(chǎn)率為80％，該產(chǎn)率在工業(yè)上是不能令人滿意的。
不利的是，根據(jù)反應(yīng)條件，反應(yīng)在生成亞砜的階段并不停止，而是進一步發(fā)生副反應(yīng)，使一部分所生成的亞砜進一步被氧化為砜，如下列反應(yīng)流程所示。一旦生成了砜，就不僅僅是所需亞砜的產(chǎn)率降低的問題了，而且由于二者之間的物理化學性質(zhì)非常接近，難以進行分離和純化。(式中的R1至R4具有下述相同含義)。
另外在JP-A 1-6270等中，氧化反應(yīng)是在二氯甲烷(亞甲基氯)中進行的，但是從環(huán)境保護的觀點來看，存在一個鹵代烴溶劑永遠不能在工業(yè)上使用的問題。
另外，由于間氯過苯甲酸較為昂貴，極不利于降低生產(chǎn)成本。還有，間氯過苯甲酸被列為危險物，因此在使用和貯存時需要格外注意，不利于大規(guī)模操作。
如上所述，目前尚未確立一種工業(yè)上優(yōu)異的制備亞砜(II)的方法。因此，需要一種新穎又優(yōu)異的制備亞砜(II)的方法。
發(fā)明的公開為了解決上述問題，本發(fā)明人進行了深入細致的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，制備所需亞砜(II)的產(chǎn)率可以是良好的，不生成副產(chǎn)物砜，而且安全，無需使用任何鹵代烴溶劑，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明是一種用于制備由下式(II)代表的亞砜(II)的方法
(其中R1至R4具有下述相同含義)，該方法是a)在酸酐或金屬催化劑的存在下，使用過硼酸鹽，或者b)在堿的存在下，使用N-鹵代琥珀酰亞胺、1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或二氯異氰尿酸鹽氧化由下式(I)代表的硫醚(I)
(其中R1代表氫原子、甲氧基或二氟甲氧基；R2代表甲基或甲氧基；R3代表3-甲氧基丙氧基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基；R4代表氫原子或甲基)。
更確切地說，硫醚(I)是一種等同于如JP-A 1-6270所述的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑的化合物、如JP-A 61-50978(實施例1)所述的化合物(R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、R4＝CH2CF3、n＝0；化學名2-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑)、作為如JP-A54-141783(實施例21)所述化合物前體的5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑、或作為如JP-A61-22079所述化合物前體的5-二氟甲氧基-2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，也是本發(fā)明的原料。所有這些化合物均可以按照各自公開的方法制備。
更確切地說，亞砜(II)等同于如JP-A 1-6270(實施例32)所述的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(通用名雷貝拉唑游離堿)、如JP-A 61-50978(實施例2)所述的化合物(R1＝H、R2＝CH3、R3＝H、R4＝CH2CF3、n＝1；通用名蘭索拉唑；化學名2-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑)、如JP-A 54-141783(實施例21)所述的5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(通用名奧美拉唑)、或如JP-A61-22079所述的5-二氟甲氧基-2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(通用名泮托帕唑)，也是本發(fā)明的目標化合物。
更確切地說，亞砜(II)例如包括下列化合物奧美拉唑
蘭索拉唑
雷貝拉唑游離堿
泮托帕唑
現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的制備方法。
本發(fā)明涵蓋上述實施方式a)和b)。
下面描述實施方式a)和b)。
作為用在實施方式a)中的氧化劑，對于過硼酸鹽的類型是沒有限制的，不過一般來說，優(yōu)選的是過硼酸鈉。而且，過硼酸鹽有時候可以生成水合物，水合的量沒有限制，一般優(yōu)選的是四水合物或一水合物。另外，過硼酸鈉·四水合物(NaBO3·4H2O；CAS登記號10486-00-7)和過硼酸鈉·一水合物(NaBO3·H2O；CAS登記號10332-33-9)是商業(yè)上可得到的試劑和工業(yè)原料。
過硼酸鹽的用量也是沒有限制的，不過相對于硫醚(I)而言，一般使用0.8至1.7當量、更優(yōu)選為0.85至1.6當量、進一步優(yōu)選為0.9至1.5當量。
作為用在實施方式b)中的氧化劑，對于N-鹵代琥珀酰亞胺的類型也是沒有限制的，不過一般來說，優(yōu)選的是N-氯代琥珀酰亞胺(CAS登記號128-09-6)或N-溴代琥珀酰亞胺(CAS登記號128-08-5)。另外，N-鹵代琥珀酰亞胺也是商業(yè)上可得到的試劑和工業(yè)原料等。
N-鹵代琥珀酰亞胺的用量也是沒有限制的，不過相對于硫醚(I)而言，一般使用0.8至1.7當量、更優(yōu)選為0.85至1.6當量、進一步優(yōu)選為0.9至1.5當量。
下面，對于用在實施方式b)中的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的類型也是沒有限制的，不過一般來說，優(yōu)選的是1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(CAS登記號118-52-5)或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(CAS登記號77-48-5)。另外，1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲也是商業(yè)上可得到的試劑和工業(yè)原料等。
1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的用量也是沒有限制的，不過相對于硫醚(I)而言，一般使用0.3至1.0當量、更優(yōu)選為0.35至0.9當量、進一步優(yōu)選為0.4至0.8當量。
對于用在實施方式b)中的二氯異氰尿酸鹽的類型也是沒有限制的，不過一般來說，優(yōu)選的是二氯異氰尿酸鈉(CAS登記號2893-78-9)或二氯異氰尿酸鉀(CAS登記號2244-21-5)。而且，二氯異氰尿酸鹽也是商業(yè)上可得到的試劑和工業(yè)原料等。
二氯異氰尿酸鹽的用量也是沒有限制的，不過相對于硫醚(I)而言，一般使用0.3至1.0當量、更優(yōu)選為0.35至0.9當量、進一步優(yōu)選為0.4至0.8當量。
下面，在實施方式a)中，反應(yīng)是在一種酸酐或金屬催化劑的存在下進行的。存在任意二者之一都是令人滿意的。
對于實施方式a)中的酸酐是沒有限制的，只要它是通過相同或不同的羧酸一起脫水而制備的，或者是通過二元羧酸的分子內(nèi)脫水而制備的。更確切地說，它例如包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、琥珀酸酐、馬來酸酐、苯甲酸酐或鄰苯二甲酸酐等。一般來說，使用乙酸酐和丙酸酐會帶來更優(yōu)異的結(jié)果。
酸酐的用量也是沒有限制的，不過相對于硫醚(I)而言，一般使用0.8至1.7當量、更優(yōu)選為0.85至1.6當量、進一步優(yōu)選為0.9至1.5當量。
另外，當酸酐的用量在過硼酸鹽的1.0至2.0當量和硫醚(I)的0.9至1.5當量的范圍內(nèi)時，能觀察到最優(yōu)選的結(jié)果。
實施方式a)中的金屬催化劑具體包括五氧化二釩(V2O5)、乙酰乙酮酸氧釩基酯((CH3COCHCOCH3)2VO)、乙酰乙酮酸氧化鉬((CH3COCHCOCH3)2MoO2)、七鉬酸銨四水合物((NH4)6Mo7O24·4H2O)、鉬酸銨((NH4)2MoO4)、釩酸鈉(NaVO3)、四異丙氧化鈦(Ti[OCH(CH3)2]4)、三氯化鈦(TiCl3)、二氧化碲(TeO2)、二氧化硒(SeO2)、甲基三氧化錸(CH3ReO3)或三氧化鎢(WO3)，最優(yōu)選的是乙酰乙酮酸氧釩基酯。
金屬催化劑的用量是沒有限制的，不過相對于過硼酸鹽而言，使用0.05至0.15當量會帶來優(yōu)選的結(jié)果。
下面，在實施方式b)中，反應(yīng)是在一種堿的存在下進行的。這里，對于用在實施方式b)中的堿是沒有限制的，只要它對硫醚(I)、亞砜(II)或氧化劑是惰性的，不過一般來說，優(yōu)選的是無機堿。更確切地說，堿例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉、甲酸鈉、甲酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等，還包括兩種或多種這些堿的混合物。
堿的用量是沒有限制的，不過相對于N-鹵代琥珀酰亞胺而言，其用量范圍一般是0.8至4.0當量、更優(yōu)選為0.85至3.5當量、進一步優(yōu)選為0.9至3.0當量。
另外，相對于1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或二氯異氰尿酸鹽而言，堿的用量一般是0.4至2.0當量、更優(yōu)選為0.4至1.75當量、進一步優(yōu)選為0.4至1.5當量。
任何對硫醚I、亞砜II、進一步對實施方式a)中的過硼酸鹽或?qū)嵤┓绞絙)中的氧化劑或堿沒有活性的溶劑都可以單獨或組合用在反應(yīng)中，沒有限制。一般在實施方式a)中，甲醇、乙醇、丙醇、混合溶劑或乙酸會帶來優(yōu)選的結(jié)果，混合溶劑例如甲醇/甲苯、乙醇/甲苯、丙醇/甲苯、水/甲醇、水/乙醇、水/丙醇和甲苯/二甲基甲酰胺。在實施方式b)中，使用N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、四氫呋喃、低級脂肪酸酯和水中的一種或幾種，會帶來優(yōu)選的結(jié)果。溶劑可以是混合物。
作為實施方式b)中的溶劑，進一步優(yōu)選的是在水的存在下的一種或多種溶劑的組合，選自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、四氫呋喃和低級脂肪酸酯，這會帶來更優(yōu)異的結(jié)果。
水的用量是沒有限制的，不過其用量范圍一般是0.1至50ml、更優(yōu)選為0.25至20ml、進一步優(yōu)選為0.5至10ml每1g硫醚(I)。
對于實施方式b)中的低級脂肪酸酯是沒有限制的，只要它們是通過具有6個以下碳原子的低級脂肪酸與具有6個碳原子以下的低級醇一起脫水而生成的。其具體例子包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸叔戊酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸異丙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、戊酸甲酯、異戊酸乙酯、新戊酸乙酯等。更優(yōu)選的是乙酸乙酯。
當溶劑是一種混合物時，混合溶劑的比例是沒有限制的，不過反應(yīng)可以在混合溶劑的隨意比例下進行。
溶劑的量也是沒有限制的，不過其用量范圍一般是1至100ml、更優(yōu)選為5至50ml、進一步優(yōu)選為10至30ml每1g硫醚(I)。
反應(yīng)溫度也是沒有限制的，不過一般來說，反應(yīng)在-50℃至室溫下進行，更優(yōu)選地，在實施方式a)中為-40℃至10℃，在實施方式b)中為-30℃至20℃，進一步優(yōu)選地，在實施方式a)中為-30℃至0℃，在實施方式b)中為-20℃至10℃。
每種反應(yīng)試劑(原料)的加入順序也是沒有限制的，不過，例如下列順序會帶來更優(yōu)選的結(jié)果。
實施方式a)1、將過硼酸鹽懸浮在溶劑中，然后滴加酸酐，并攪拌，制得均勻的混合物，必要時向其中加入溶劑。將所得溶液滴加到硫醚(I)的溶液中。
2、向酸酐和溶劑中加入過硼酸鹽，使其溶解，將所得溶液滴加到硫醚(I)的溶液中。
3、向酸酐和溶劑的混合溶液中加入過硼酸鹽，使其溶解，將所得溶液滴加到硫醚(I)的溶液中。
4、將過硼酸鹽懸浮在溶劑中，然后滴加酸酐和溶劑的混合溶液。然后，攪拌所得溶液，制得均勻的溶液，然后將其滴加到硫醚(I)的溶液中。
5、將過硼酸鹽溶于溶劑，將所得溶液滴加到硫醚(I)與金屬催化劑的溶液中。
6、向硫醚(I)的溶液中加入金屬催化劑，然后滴加過硼酸鹽的溶液。
實施方式b)1、向硫醚(I)的溶液或混懸液中加入堿，然后在低溫下向其中加入N-鹵代琥珀酰亞胺，然后攪拌。
2、在低溫下向N-鹵代琥珀酰亞胺的溶液中加入硫醚(I)與堿的溶液，然后攪拌。
3、向硫醚(I)與N-鹵代琥珀酰亞胺的溶液中滴加堿溶液。
4、向硫醚(I)的溶液中加入堿，然后在低溫下加入1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，并攪拌。
5、在低溫下向1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的溶液中加入硫醚(I)與堿的溶液，然后攪拌。
6、向硫醚(I)與1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的溶液中滴加堿溶液，然后攪拌。
7、向硫醚(I)的溶液中加入堿，然后加入二氯異氰尿酸鹽，隨后攪拌。
8、在低溫下向二氯異氰尿酸鹽的溶液中加入硫醚(I)與堿的溶液，然后攪拌。
9、向硫醚(I)與二氯異氰尿酸鹽的溶液中滴加堿溶液，然后攪拌。
在上述程序(1)至(9)的實際操作中，通過監(jiān)測確認反應(yīng)溶液的pH總是為堿性，這樣可以觀察到更優(yōu)選的結(jié)果，更優(yōu)選為在pH12或更高的條件下。
反應(yīng)時間是變化的，這取決于所用溶劑的量、反應(yīng)溫度、實施方式a)中所用過硼酸鹽的量、和實施方式b)中所用氧化劑的類型和量，不過一般來說，反應(yīng)在約30分鐘至6小時內(nèi)完成。
反應(yīng)完成后的處理也是沒有限制的，例如加入亞硫酸氫鈉和另外在實施方式b)中加入還原劑，如次硫酸鈉和硫代硫酸鈉，以分解過量的試劑，必要時調(diào)節(jié)含水層的pH，含水層用溶劑萃取。進一步在實施方式b)中，將混合物蒸發(fā)，或者過濾收集所得晶體。
所得亞砜(II)可以用常規(guī)方法純化，例如結(jié)晶法、重結(jié)晶法、柱色譜法等。
必要時可以按照已知方法將亞砜(II)轉(zhuǎn)化為鹽。
而且，《四面體快報》29(24)，2967-2968，1988公開了在乙酸酐的存在下，在二氯甲烷中用過硼酸鈉·四水合物氧化烯烴的反應(yīng)，得到環(huán)氧化物或α，β-二醇·一乙酸酯，不過該反應(yīng)總的來說是不同于本發(fā)明的氧化硫醚得到亞砜的反應(yīng)的。
JP-A 54-141783(EP-5129，US-4255431)描述了下列氧化劑可用于將硫醚氧化為亞砜硝酸、過氧化氫、過酸、過酸酯、臭氧、四氧化二氮、碘苯、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、重氮基二環(huán)并[2，2，2]辛烷與溴的配合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸銨高鈰、溴、氯和磺酰氯以及N-鹵代琥珀酰亞胺。不過，上述JP-A 54-141783的實施例中唯一具體公開了間氯過苯甲酸，它是一種過酸。整個說明書中沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于在上述多種氧化劑中只有N-鹵代琥珀酰亞胺是特別優(yōu)異的任何說明，也絕對沒有發(fā)現(xiàn)提示該優(yōu)異性的說明。而且，也絕對沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于堿的存在是必要或優(yōu)選的任何說明。
因此，JP-A 54-141783中關(guān)于氧化劑的說明被認為僅僅是一般氧化劑的一個例子，對本發(fā)明的新穎性沒有影響。
在《J.O.C.》33(10)，3976-7，1968中，描述了涉及用N-鹵代琥珀酰亞胺氧化硫化物(硫醚)的反應(yīng)。不過，這份參考文獻中具體公開的硫化物僅包括六種化合物，即二甲基硫醚、二乙基硫醚、二正丙基硫醚、二芐基硫醚、芐基苯基硫醚和二苯基硫醚，在結(jié)構(gòu)上完全不同于本發(fā)明的硫醚(I)。
附圖的簡要說明

圖1是HPLC圖，顯示由實施例1得到的2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)具有較高的純度。
所以，為了更詳細地描述本發(fā)明，下面給出實施例和參照例。不過，無需贅述，本發(fā)明不局限于這些。
實施例實施例12-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成
將過硼酸鈉4H2O(四水合物)(3.06g，18.9mmol，97％)懸浮在水(8ml)中，然后向其中滴加乙酸酐(1.84ml，18.9mmol，95％)，同時保持混合物的容積溫度為20℃。然后將所得混合物攪拌約5分鐘，制得均勻的溶液。進一步向其中加入甲醇(8ml)。在-20℃下，歷時30分鐘將所得溶液滴加到2-{[4-(2-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑(以下稱之為化合物I；5.0g，14.6mmol)的甲苯/甲醇(10∶1)溶液(55ml)中，所得混合物繼續(xù)在同一溫度下攪拌。約2小時后，用HPLC確認反應(yīng)完全。向所得反應(yīng)混合物中加入0.1wt％亞硫酸氫鈉的10ml水溶液，然后繼續(xù)在同一溫度下攪拌10分鐘。用碘化鉀淀粉試紙確認混合物的可還原性，然后加入2M氫氧化鈉水溶液(10ml)，調(diào)溶液pH為8。分離含水層和有機層，然后用20ml甲苯萃取含水層。有機層用15ml溴洗滌。將所得有機層蒸發(fā)至最終體積為25ml，然后加入乙酸乙酯(20ml)，所得溶液在-20℃下攪拌1小時進行結(jié)晶。在減壓下過濾所得沉淀，用5ml預(yù)冷卻至-20℃的甲苯/乙酸乙酯(1∶1)溶液洗滌兩次，在減壓下干燥1小時，得到標題化合物(4.37g，83.6％)，為白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.83-2.09(s，3H)，2.13(s，3H)，3.34(s，3H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，4.79(s，2H)，6.7 0(d，J＝5.7Hz，1H)，7.07-7.30(m，2H)，7.30-7.60(br-s，2H)，8.27(d，J＝5.7Hz，1H)。
實施例22-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉·4H2O(2.12g，13.8mmol)溶于含有乙酸酐(1.28ml，13.8mmol)的10ml水/甲醇(1∶1)溶液。在-5℃下，歷時約40分鐘將所得溶液滴加到66ml化合物I(3.0g，8.73mmol)的甲苯/甲醇(10∶1)溶液中，然后將所得混合物在同一溫度下攪拌。反應(yīng)后進行HPLC。滴加后1.5小時，向其中加入0.1wt％亞硫酸氫鈉水溶液(10ml)，所得混合物在同一溫度下攪拌10分鐘。用碘化鉀淀粉試紙確認溶液的還原活性，然后加入2M氫氧化鈉水溶液(8.6ml)，調(diào)溶液pH為8，并加入40ml水。分離含水層和有機層后，所得有機層用水(20ml)洗滌。然后蒸發(fā)至最終體積為15ml，向其中加入15ml乙酸乙酯，所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘進行結(jié)晶。在減壓下過濾所得沉淀，用10ml預(yù)冷卻至-20℃的甲苯/乙酸乙酯(1∶1)溶液洗滌，在減壓下干燥，得到標題化合物(2.55g，81.3％)，為白色固體。
實施例32-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉4H2O(2.68g，17.42mmol)溶于含有乙酸酐(1.60ml，17.46mmol)的水/甲醇(1∶1)溶液(10ml)。在-5℃下，歷時24分鐘將所得溶液滴加到化合物I(3.0g，8.73mmol)的甲苯/甲醇(10∶1)溶液(66ml)中，所得混合物繼續(xù)在同一溫度下攪拌。約30分鐘后，用HPLC確認反應(yīng)完全。隨后進行與前述實施例相同的程序，得到標題化合物(2.45g。78.2％)，為白色固體。
實施例42-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉·4H2O(3.35g，21.78mmol)溶于含有乙酸酐(4.4ml，45.3mmol)的水/甲醇(1∶1)溶液(10ml)。在-5℃下，歷時60分鐘將所得溶液滴加到化合物I(3.0g，8.73mmol)的甲苯/甲醇(10∶1)溶液(66ml)中，所得混合物繼續(xù)在同一溫度下攪拌。約2小時后，用HPLC確認反應(yīng)完全。隨后進行與前述實施例相同的程序，得到標題化合物(2.48g，79.4％)，為白色固體。
實施例52-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉·4H2O(3.06g，18.9mmol)溶于乙酸酐(1.84ml，18.9mmol)/水(8ml)混合物中。在-20℃下，歷時60分鐘將所得溶液滴加到化合物I(5.0g，14.6mmol)的甲苯/二甲基甲酰胺(3∶1)溶液(67ml)中。所得混合物在同一溫度下攪拌。約2.5小時后，用HPLC確認反應(yīng)完全。隨后進行與前述實施例相同的程序，得到標題化合物(4.26g，81.5％)，為白色固體。
實施例62-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉·4H2O(3.06g，18.9mmol)溶于乙酸酐(1.84ml，18.9mmol)/水(8ml)混合物中。在-20℃下，歷時50分鐘將所得溶液滴加到化合物I(5.0g，14.6mmol)的甲苯/乙醇(5∶1)溶液(60ml)中。所得混合物在同一溫度下攪拌。約2小時后，用HPLC確認反應(yīng)完全。隨后進行與前述實施例相同的程序，得到標題化合物(3.99g，78.5％)，為白色固體。
實施例72-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉·4H2O(30.6g，0.189mol，97％)懸浮在80ml水中。歷時約20分鐘向其中滴加乙酸酐(18.4ml，0.189mol，95％)與甲醇(30ml)的混合物，同時保持混合物的容積溫度為15℃。然后，將所得混合物攪拌約10分鐘，制得均勻的溶液。在-20℃下，歷時2.5小時將該溶液滴加到化合物I(50.0g，0.146mol)的甲苯/甲醇(10∶1)溶液(550ml)中，所得混合物在同一溫度下攪拌約2小時。用HPLC確認反應(yīng)完全。向其中加入亞硫酸氫鈉(5.5g)的水(50ml)溶液，然后在同一溫度下攪拌10分鐘。用碘化鉀淀粉試紙確認溶液的可還原性，然后向其中加入2M氫氧化鈉水溶液(110ml)，調(diào)溶液pH為8。向其中加入乙酸乙酯(300ml)、水(200ml)和甲醇(80ml)，以分離含水層和有機層。有機層用150ml溴洗滌，然后在30℃水浴上蒸發(fā)。向所得殘余物中加入150ml乙酸乙酯和150ml甲苯，使殘余物溶解，將所得溶液在-20℃下攪拌1小時。在減壓下過濾所得沉淀，用叔丁基甲基醚(50ml)洗滌三次，然后在減壓下干燥1小時，得到標題化合物(48.0g，91.8％，HPLC純度95.9％)。
用于HPLC分析的條件固定相NUCLEOSIL5C18移動相MeOH∶磷酸緩沖液(pH7)＝3∶2流速1.0ml/min檢測器UV檢測器(290nm)實施例82-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉·4H2O(3.06g，18.9mmol)懸浮在8ml水中，然后歷時3分鐘滴加丙酸酐(2.56ml，18.9mmol)，然后將所得混合物攪拌約10分鐘，制得均勻的混合物。向所得混合物(容積溫度為22.6℃至26.2℃)中加入8ml甲醇，然后在-20℃下，歷時35分鐘將其滴加到化合物I(5.00g，14.6mmol)的甲苯/甲醇(10∶1)溶液(55ml)中。所得混合物進一步在同一溫度下攪拌1小時。進行與前述實施例相同的程序，得到標題化合物(4.19g，80.1％)。
實施例92-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基}苯并咪唑(蘭索拉唑)的合成
將過硼酸鈉·4H2O(0.58g，3.68mmol)溶于乙酸酐(0.365ml，3.68mmol)與水(8ml)的混合物。在0℃下，歷時16分鐘將所得溶液滴加到2-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基}苯并咪唑(1.0g，2.83mmol)的甲苯/甲醇(5∶1)溶液(30ml)中。將所得混合物繼續(xù)在同一溫度下攪拌。約1.5小時后，用HPLC確認反應(yīng)完全?；旌衔镞M一步攪拌1小時后，容積溫度逐漸升至10℃，所得混合物繼續(xù)攪拌4小時。然后，將混合物冷卻至-15℃，攪拌20分鐘。在減壓下過濾收集所得晶體。將該晶體用冷的甲苯(10ml)洗滌兩次，然后在減壓下干燥，得到標題化合物(0.82g，78.4％)，為白色粉末。
MP170-172℃(分解)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.20(s，3H)，4.80(s，2H)，4.88(s，2H)，6.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.63(br-s，2H)，8.18(d，J＝5.6Hz，1H).
實施例105-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)的合成
將過硼酸鈉4H2O(11.2g，73.0mmol)懸浮在水(50ml)中，然后在15.4℃下，歷時6分鐘滴加乙酸酐(6.87ml，73.0mmol)/甲醇(5.75ml)溶液，然后將混合物攪拌約13分鐘，制得均勻的溶液(容積溫度15.4℃至19.4℃)。在-20℃下，歷時2小時將所得溶液滴加到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(20.0g，60.8mmol)的甲苯/甲醇(10∶1)溶液(220ml)中。所得混合物進一步在同一溫度下攪拌1小時。過濾收集所得晶體，用水(20ml)洗滌三次，用叔丁基甲基醚(20ml)洗滌兩次。干燥所得晶體，得到標題化合物(17.8g，85.0％)，為白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，3.68(s，3H)，3.86(s，3H)，4.70(Abq，2H，J＝13.7Hz)，6.98-7.00(m，2H)，7.65(br-d，1H，J＝8.29Hz)，8.24(s，1H)，11.9(br-s，1H).
實施例112-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉·4H2O(537mg，3.49mmol)溶于乙酸酐(0.40ml，6.99mmol)與水(10ml)的混合物中。在4℃下，歷時40分鐘將所得溶液滴加到化合物I(1.00g，2.91mmol)與乙酰乙酮酸氧釩基酯((CH3COCHCOCH3)2VO，77.3mg，0.29mmol)在甲醇/甲苯(20∶1)中的混合物(21ml)中，所得混合物繼續(xù)在同一溫度下攪拌。約40分鐘后，用HPLC確認反應(yīng)完全，隨后進行與前述實施例相同的程序，得到標題化合物(2.35g，75.0％)。
實施例122-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將過硼酸鈉·4H2O(1.61g，10.5mmol)溶于乙酸酐(1.20ml，21.0mmol)與水(30ml)的混合物中。在-5℃下，歷時約1小時將所得溶液滴加到化合物I(3.00g，8.73(原文為“2.91”-譯者注)mmol)與乙酰乙酮酸氧釩基酯((CH3COCHCOCH3)2VO，232mg，0.87mmol)在甲醇/甲苯(20∶1)中的混合溶液(63ml)中，所得混合物繼續(xù)在同一溫度下攪拌。約5小時后，用HPLC確認反應(yīng)完全。隨后，將所得混合物用與前述實施例相同的程序進行處理，得到標題化合物(2.22g，71.0％)。
實施例13至21用N-鹵代琥珀酰亞胺進行氧化實施例22至25用1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲進行氧化實施例26用二氯異氰尿酸鹽進行氧化用于HPLC分析的條件固定相NUCLEOSIL5C18(4.6mm I.D.x 150mm，5μm)移動相MeOH/0.05M磷酸緩沖液(pH 7)＝3∶2流速1.0ml/min溫度25℃
檢測器UV檢測器(290nm)實施例132-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成
將2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑(5.0g，14.6mmol，以下稱之為化合物I)溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(18ml)。在-20℃至-10℃下，向該溶液中滴加N-氯琥珀酰亞胺(2.71g，20.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)。反應(yīng)混合物在-15℃至-7℃下反應(yīng)1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(5ml)，攪拌2分鐘，然后向其中加入乙酸銨(23.1g)水溶液(60ml)。向其中加入60ml乙酸乙酯和10g氯化鈉以萃取反應(yīng)混合物，含水層進一步用乙酸乙酯(40ml)萃取。合并有機層，用15％氯化鈉水溶液(80ml)洗滌三次，然后蒸發(fā)溶劑。向所得油中加入12ml乙酸乙酯、28ml己烷和10ml甲苯，然后在室溫下攪拌1小時。過濾收集所得晶體，用30％乙酸乙酯與己烷的混合溶劑(10ml)洗滌兩次，然后在減壓下干燥，得到標題化合物(4.7g，90.6％)，為灰白色晶體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，2.13(s，3H)，3.50(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(m，2H)，4.16(m，2H)，4.70(d，J＝13.6Hz，1H)，4.78(d，J＝13.6Hz，1H)，6.96(d，J＝5.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.62(m，2H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H).
實施例142-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(5.0g，14.6mmol)懸浮在20ml乙腈中，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)。在-18℃至-8℃下，向所得溶液中滴加N-氯琥珀酰亞胺(2.13g，16.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8ml)。反應(yīng)混合物在-15℃至0℃下反應(yīng)1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(5ml)，攪拌2分鐘，然后加入乙酸銨(10g)水溶液(60ml)。向其中加入乙酸乙酯(60ml)和氯化鈉(10g)進行萃取，含水層進一步用乙酸乙酯(40ml)萃取。合并有機層，用15％氯化鈉水溶液(80ml)洗滌三次，然后蒸發(fā)溶劑。向所得油中加入乙酸乙酯(12ml)、己烷(28ml)和甲苯(12ml)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集所得晶體，用30％乙酸乙酯與己烷的混合溶劑(10ml)洗滌兩次，然后在減壓下干燥，得到標題化合物(4.68g，90.0％)，為白色晶體。
實施例152-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(5.0g，14.6mmol)懸浮在甲苯(20ml)與乙腈(10ml)的混合溶劑中，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)。在0℃至9℃下，向所得溶液中滴加N-氯琥珀酰亞胺(2.13g，16.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8ml)。反應(yīng)混合物在0℃至15℃下反應(yīng)1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(5ml)，攪拌2分鐘，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)。向其中加入甲苯(10ml)以分離有機層后，向含水層中加入乙酸(2.2ml)以調(diào)pH為8.5。向其中加入乙酸乙酯(60ml)和氯化鈉(5g)進行萃取，含水層進一步用乙酸乙酯(40ml)萃取。合并有機層，用15％氯化鈉水溶液(80ml)洗滌三次，然后蒸發(fā)溶劑。向所得油中加入乙酸乙酯(10ml)、甲苯(10ml)和叔丁基甲基醚(20ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集所得晶體，用叔丁基甲基醚(10ml)洗滌兩次，然后在減壓下干燥，得到標題化合物(3.9g，74.8％)，為灰白色晶體。
實施例162-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(5.0g，14.6mmol)懸浮在20ml四氫呋喃中，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)。在0℃至9℃下，向所得溶液中滴加N-氯琥珀酰亞胺(2.13g，16.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8ml)。反應(yīng)混合物在5℃至0℃下反應(yīng)1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(5ml)，攪拌2分鐘，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)。加入40ml甲苯以分離有機層，向含水層中加入2.2ml乙酸以調(diào)pH為8.5。向其中加入乙酸乙酯(60ml)和氯化鈉(4g)進行萃取，含水層進一步用乙酸乙酯(40ml)萃取。合并有機層，用15％氯化鈉水溶液(80ml)洗滌三次，然后蒸發(fā)溶劑。向所得油中加入乙酸乙酯(10ml)、甲苯(10ml)和叔丁基甲基醚(20ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集所得晶體，用叔丁基甲基醚(10ml)洗滌兩次，然后在減壓下干燥，得到標題化合物(3.9g，74.8％)，為灰白色晶體。
實施例172-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(5.0g，14.6mmol)懸浮在20ml乙腈中，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)。在-5℃至5℃下，向所得溶液中滴加N-氯琥珀酰亞胺(2.32g，17.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8.5ml)。在滴加過程中，監(jiān)測反應(yīng)混合物的pH，同時向其中滴加2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，使反應(yīng)溶液的pH值不低于12。滴加完成后，混合物進一步在-3℃至0℃下反應(yīng)45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(10ml)并攪拌2分鐘后，向其中加入水(60ml)。向其中加入約2.5ml乙酸，調(diào)所得混合物的pH為9.2，然后加入乙酸乙酯(60ml)和氯化鈉(12g)進行萃取。含水層進一步用乙酸乙酯(40ml)萃取。合并有機層，用15％氯化鈉水溶液(80ml)洗滌三次，然后蒸發(fā)溶劑。向所得油中加入乙酸乙酯(12ml)、己烷(28ml)和甲苯(10ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集所得晶體，用30％乙酸乙酯與己烷的混合溶劑(10ml)洗滌兩次，然后在減壓下干燥，得到標題化合物(4.76g，91.3％)，為灰白色晶體。
實施例182-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(5.0g，14.6mmol)懸浮在20ml乙腈中，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)。在-5℃至5℃下，向所得溶液中滴加8.5ml N-氯琥珀酰亞胺(2.32g，17.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。在滴加過程中，監(jiān)測反應(yīng)溶液的pH，同時向反應(yīng)溶液中滴加10ml的2N氫氧化鈉水溶液，使反應(yīng)溶液的pH值不低于12。滴加結(jié)束后，反應(yīng)溶液進-步在-3℃至0℃下反應(yīng)45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(10ml)，攪拌2分鐘，然后蒸發(fā)乙腈。向所得溶液中加入85ml水和約1.2ml乙酸，調(diào)其pH為9.1，然后在4℃下攪拌12小時。過濾收集所得晶體，用水(20ml)洗滌三次，并在減壓下干燥，得到標題化合物(3.97g，76.2％)，為灰白色晶體。
實施例192-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(5.0g，14.6mmol)懸浮在20ml乙腈中，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)。在-5℃至5℃下，向所得溶液中滴加8.5ml N-氯琥珀酰亞胺(2.32g，17.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。在滴加過程中，監(jiān)測反應(yīng)溶液的pH，同時向反應(yīng)溶液中滴加2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，使反應(yīng)溶液的pH值不低于12。滴加完成后，反應(yīng)溶液進一步在-3℃至0℃下反應(yīng)45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(10ml)，攪拌2分鐘，然后向其中加入60ml水。向所得溶液中加入約1.3ml乙酸，調(diào)其pH為9.2，然后加入50ml乙酸異丙酯和50ml己烷。然后將所得混合物在4℃下攪拌12小時。過濾收集所得晶體，用30％乙酸異丙酯與己烷的10ml混合溶劑洗滌，并在減壓下干燥，得到標題化合物(3.47g，66.6％)，為灰白色晶體。
實施例202-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(15.0g，43.7mmol)懸浮在75ml乙腈中，然后加入75ml的2N氫氧化鈉水溶液。在-5℃下，向所得溶液中漸漸滴加N-氯琥珀酰亞胺(6.42g，48mmol)。反應(yīng)混合物在-5℃下反應(yīng)1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入5ml的1M硫代硫酸鈉水溶液，然后攪拌2分鐘，用甲苯(10ml)洗滌兩次。隨后在5℃下，向含水層中加入4.2g甲酸，調(diào)含水層的pH為9.0。所得混合物在同一溫度下攪拌約15小時，然后將所得混懸液過濾。干燥所得固體，得到標題化合物(14.00g，89.2％，純度99.8％)，為白色晶體。
實施例212-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑)的合成
將2-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑(1.0g，2.83mmol)懸浮在8ml乙腈中，然后加入3.5ml的2N氫氧化鈉水溶液。在-4℃至3℃下，向該溶液中滴加N-氯琥珀酰亞胺(453mg，3.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)。反應(yīng)混合物隨后在-3℃至0℃下反應(yīng)1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液(2ml)，所得混合物攪拌2分鐘，然后加入水(20ml)和乙酸(0.4ml)，調(diào)溶液的pH約為8.5。向其中加入乙酸乙酯(20ml)和氯化鈉(3g)進行萃取，含水層進一步用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并有機層，用15％氯化鈉水溶液(10ml)洗滌三次，并蒸發(fā)溶劑。向所得油中加入乙酸乙酯(3ml)、己烷(7ml)和甲苯(2.5ml)，然后在室溫下攪拌1小時。過濾收集所得晶體，用30％乙酸乙酯與己烷的混合溶劑(3ml)洗滌兩次，然后在減壓下干燥，得到標題化合物(0.88g，84.1％)，為灰白色晶體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.16(s，3H)，4.74(d，J＝13.7Hz，1H)，4.87(d，J＝13.7Hz，1H)，4.88(d，J＝8.8Hz，1H)，4.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝5.9Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.70(m，1H)，8.27(d，J＝5.9Hz，1H)，13.55(s，1H).
實施例222-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(10.0g，29.1mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺，然后加入碳酸氫鉀(2.91g，29.1mmol)的水(20ml)溶液。將所得混合溶液在冰冷卻下攪拌。在同一溫度下，歷時3分鐘向其中滴加1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(4.01g，20.37mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液，在同一溫度下攪拌70分鐘。另外向所得混合物中加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(0.34g，8.73mmol)，然后攪拌40分鐘。向所得混合物中加入次硫酸鈉(5.13g，40.74mmol)水溶液(10ml)，攪拌5分鐘，然后向其中加入2M氫氧化鈉水溶液(6ml)，調(diào)溶液pH為8。向其中加入水(80ml)，所得含水層用乙酸乙酯(200ml)萃取兩次，用100ml乙酸乙酯萃取一次，將萃取過的含水層合并在一塊。有機層用10％溴水溶液洗滌兩次。蒸發(fā)有機層，向所得殘余物中加入乙酸乙酯(30ml)、甲苯(30ml)和正己烷(30ml)，所得混合物在-15℃下攪拌11小時。在減壓下過濾所得晶體，用叔丁基乙基醚(25ml)洗滌兩次，然后干燥，得到標題化合物(7.33g，70.0％，HPLC純度98.9％)，為白色固體。
實施例232-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(10.0g，29.1mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺，然后加入碳酸氫鈉(2.46g，29.2mmol)的水溶液(20ml)。將所得混合物在冰冷卻下攪拌。在同一溫度下，歷時10分鐘向其中滴加1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(4.01g，20.37mmol)的二甲基甲酰胺溶液(20ml)，在同一溫度下攪拌80分鐘。進一步向其中加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(115mg，0.58mmol)，攪拌20分鐘。向其中加入1.0M硫代硫酸鈉水溶液(30ml)，攪拌5分鐘。然后向其中加入30ml溴，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)。有機層分別在100ml和15ml的15％氯化鈉水溶液中漂洗，在減壓下濃縮。向所得殘余物中加入甲苯(15ml)、乙酸乙酯(15ml)和叔丁基甲基醚(15ml)，混合物在-10℃下攪拌13小時。在減壓下過濾所得晶體，用叔丁基甲基醚(50ml)洗滌兩次，然后干燥，得到標題化合物(7.05g，67.0％)，為白色固體。
實施例242-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(5.0g，14.5mmol)溶于25ml乙酸乙酯，然后加入碳酸氫鈉(3.21g，32.1mmol)的水(25ml)溶液。將所得混合溶液在冰冷卻下攪拌。在同一溫度下，向其中加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(2.87g，14.6mmol)，然后攪拌2小時。所得混合物另外在-10℃下攪拌2小時。在減壓下過濾所得晶體，用水(10ml×2)和叔丁基甲基醚(10ml×2)洗滌，然后干燥，得到標題化合物(2.79g，53.3％，HPLC純度98.8％)，為白色晶體。
實施例252-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(10.0g，29.1mmol)溶于40ml乙酸乙酯，然后加入碳酸氫鈉(13.9g，140mmol)的水(55ml)溶液。將所得混合物在-5℃下攪拌。在同一溫度下，向其中加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(6.88g，34.92mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液。攪拌2小時后，加入10％亞硫酸氫鈉水溶液(50ml)，然后攪拌10分鐘。向其中加入正己烷/甲苯(1∶1)混合溶液(110ml)，將所得混合物在-20℃下攪拌1.5小時。過濾收集所得晶體，用水(50ml×4)和叔丁基甲基醚(25ml×2)洗滌，然后干燥，得到標題化合物(7.09g，68％，HPLC純度98.2％)，為白色晶體。
實施例262-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成將化合物I(5.0g，14.5mmol)溶于20ml乙腈，然后加入2M氫氧化鈉水溶液(29.1ml)溶液。將所得混合溶液在-15℃下攪拌。在同一溫度下，歷時10分鐘向其中滴加二氯異氰尿酸鈉(2.24g，10.2mmol)的水(15ml)溶液。在加入過程中，反應(yīng)混合物的溫度從-15℃升至-5.6℃。在同一溫度下攪拌15分鐘后，向其中加入亞硫酸氫鈉(0.50g)水溶液(5ml)，攪拌30分鐘，濾出不溶物。向濾液中加入約3ml甲酸，調(diào)其pH為7。含水層用乙酸乙酯(25ml)萃取一次，再用10ml乙酸乙酯萃取一次。有機層用溴(10ml)洗滌后蒸發(fā)。向所得殘余物中加入乙酸乙酯(20ml)、甲苯(12ml)和正己烷(20ml)，然后在-15℃下攪拌11小時。在減壓下過濾所得晶體，用叔丁基甲基醚(20ml)洗滌兩次，然后干燥，得到標題化合物(3.71g，70.8％，HPLC純度97.3％)，為淡黃白色晶體。
下面為了說明本發(fā)明的優(yōu)異效果，用下列參照例制備本發(fā)明的亞砜(II)，其中使用JP-A 54-141783中公開的氧化劑(硝酸、偏高碘酸鈉)作為對照，使用硼酸鈉和氯酸鈉作為其他氧化劑。
JP-A 54-141783中公開的除上述以外的氧化劑的缺點是不穩(wěn)定、危險(易爆)、不可大量得到和昂貴，并導致污染。因此，這些氧化劑不適合用作工業(yè)原料。
參照例參照例12-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成(氧化劑硝酸)將化合物I(2g，5.82mmol)溶于20ml甲醇，然后在室溫下滴加61％硝酸(0.6g，5.82mmol)。滴加后，使反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)2小時。隨后，用TLC(甲醇/乙酸乙酯＝1/6；下同)確認反應(yīng)混合物的變化。結(jié)果沒有觀察到標題化合物的生成。
參照例22-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成(氧化劑偏高碘酸鈉)將化合物I(2g，5.82mmol)溶于50ml甲醇，將該溶液冷卻至0℃。冷卻后，向其中滴加偏高碘酸鈉(1.26g，5.82mmol)的水(25ml)溶液。滴加后，使混合物在室溫下反應(yīng)22小時。隨后，用TLC確認反應(yīng)混合物的變化。結(jié)果確認沒有標題化合物的生成。
參照例32-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成(氧化劑溴酸鈉)將化合物I(2g，5.82mmol)溶于30ml二噁烷，然后滴加溴酸鈉(1.69g，8.14mmol)的水(5ml)溶液。滴加后，使混合物在室溫下反應(yīng)1.5小時。隨后，用TLC確認反應(yīng)混合物的變化。結(jié)果沒有觀察到標題化合物的生成。
參照例42-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成(氧化劑溴酸鈉)將化合物I(2g，5.82mmol)溶于40ml甲醇，然后滴加溴酸鈉(1.69g，8.14mmol)的水(20ml)溶液。滴加后，使混合物在室溫下反應(yīng)16小時。隨后，用TLC確認反應(yīng)混合物的變化。結(jié)果沒有觀察到標題化合物的生成。
參照例52-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成(氧化劑氯酸鈉)將化合物I(5g，14.6mmol)溶于乙酸乙酯(75ml)、甲醇(25ml)和水(30ml)的混合溶劑中，然后在5℃下滴加5％氯酸鈉(22g，14.6mmol)水溶液。滴加后1小時，確認反應(yīng)混合物的變化。結(jié)果確認有少量標題化合物生成，但也觀察到大量副產(chǎn)物，而原料沒有剩余。
參照例62-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成(氧化劑二氧化錳)將化合物I(1g，2.9mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，然后在室溫下加入活性二氧化錳(5g)。在室溫下反應(yīng)21小時后，用HPLC確認反應(yīng)溶液的變化。結(jié)果確認沒有標題化合物的生成。
參照例72-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成(氧化劑重鉻酸吡啶鎓)將化合物I(1g，2.9mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，然后在室溫下加入重鉻酸吡啶鎓(1.1g，2.9mmol)。在室溫下反應(yīng)21小時后，用HPLC確認反應(yīng)混合物的變化。結(jié)果確認有3.2％(產(chǎn)率)標題化合物生成，但仍有96％化合物I沒有反應(yīng)。
參照例82-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑游離堿)的合成(氧化劑硝酸銫二銨)將化合物I(1g，2.9mmol)溶于乙腈(20ml)與水(10ml)的混合溶劑，然后向其中滴加硝酸銫二銨(1.59g，2.9mmol)。在室溫下反應(yīng)20小時后，用HPLC確認反應(yīng)混合物的變化。結(jié)果觀察到有0.5％標題化合物生成，但仍有98％化合物I沒有反應(yīng)。
顯然，上述結(jié)果說明，由本發(fā)明能夠得到所需亞砜(II)，且產(chǎn)率和安全性較好。
另外，過硼酸鹽、特別是過硼酸鈉四水合物的成本是間氯過苯甲酸的約1/10，因此本發(fā)明在生產(chǎn)成本上是極為優(yōu)異的。
而且，過硼酸鹽、特別是過硼酸鈉四水合物和N-鹵代琥珀酰亞胺、1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲及二氯異氰尿酸鹽不是危險的原料，大量操作也易于進行。由此證明本發(fā)明是工業(yè)上優(yōu)異的制備亞砜(II)的方法。
權(quán)利要求
1.用于制備由下式(II)代表的亞砜(II)的方法
(其中R1至R4具有下述相同含義)，該方法是a)在酸酐或金屬催化劑的存在下，使用過硼酸鹽，或者b)在堿的存在下，使用N-鹵代琥珀酰亞胺、1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或二氯異氰尿酸鹽氧化由下式(I)代表的硫醚(I)
(其中R1代表氫原子、甲氧基或二氟甲氧基；R2代表甲基或甲氧基；R3代表3-甲氧基丙氧基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基；R4代表氫原子或甲基)。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的方法，該方法是a)在酸酐或金屬催化劑的存在下，用過硼酸鹽進行氧化。
3.如權(quán)利要求2所要求保護的方法，其中的過硼酸鹽是過硼酸鈉。
4.如權(quán)利要求2所要求保護的方法，其中的過硼酸鹽是過硼酸鈉四水合物或過硼酸鈉一水合物。
5.如權(quán)利要求2所要求保護的方法，其中過硼酸鹽的用量相對于硫醚(I)而言為0.9至1.5當量。
6.如權(quán)利要求2所要求保護的方法，其中氧化反應(yīng)是在甲醇、乙醇、丙醇、混合溶劑或乙酸中進行的，所說的混合溶劑是甲醇/甲苯、乙醇/甲苯、丙醇/甲苯、水/甲醇、水/乙醇、水/丙醇和甲苯/二甲基甲酰胺。
7.如權(quán)利要求2所要求保護的方法，該方法是在酸酐的存在下進行的。
8.如權(quán)利要求7所要求保護的方法，其中的酸酐是選自下組的至少一種乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、琥珀酸酐、馬來酸酐、苯甲酸酐和鄰苯二甲酸酐。
9.如權(quán)利要求7所要求保護的方法，其中酸酐的用量相對于硫醚(I)而言為0.9至1.5當量。
10.如權(quán)利要求7所要求保護的方法，其中酸酐的用量相對于過硼酸鹽而言為1.0至2.0當量，相對于硫醚(I)而言為0.9至1.5當量。
11.如權(quán)利要求2所要求保護的方法，該方法是在金屬催化劑的存在下進行的。
12.如權(quán)利要求11所要求保護的方法，其中的金屬催化劑是選自下組的至少一種五氧化二釩、乙酰乙酮酸氧釩基酯、乙酰乙酮酸氧化鉬、七鉬酸銨、鉬酸銨、釩酸鈉、四異丙氧化鈦、三氯化鈦、二氧化碲、二氧化硒、甲基三氧化錸和三氧化鎢。
13.如權(quán)利要求11所要求保護的方法，其中金屬催化劑的用量相對于過硼酸鹽而言為0.05至0.15當量。
14.如權(quán)利要求1所要求保護的方法，該方法是b)在一種堿的存在下，用N-鹵代琥珀酰亞胺、1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或二氯異氰尿酸鹽進行氧化。
15.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中的N-鹵代琥珀酰亞胺是N-氯琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺。
16.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中N-鹵代琥珀酰亞胺的用量相對于硫醚(I)而言為0.9至1.5當量。
17.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲是1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
18.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的用量相對于硫醚(I)而言為0.4至0.8當量。
19.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中的二氯異氰尿酸鹽是二氯異氰尿酸鈉或二氯異氰尿酸鉀。
20.如權(quán)利要求19所要求保護的方法，其中二氯異氰尿酸鹽的用量相對于硫醚(I)而言為0.4至0.8當量。
21.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中的堿是一種無機堿。
22.如權(quán)利要求21所要求保護的方法，其中的堿是選自下組的至少一種氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉、甲酸鈉、甲酸鉀、乙酸鈉和乙酸鉀。
23.如權(quán)利要求21所要求保護的方法，其中堿的用量相對于N-鹵代琥珀酰亞胺而言為0.9至3.0當量，相對于1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或二氯異氰尿酸鹽而言為0.4至1.5當量。
24.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中氧化是在選自下組的至少一種溶劑中進行的N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、四氫呋喃、低級脂肪酸酯和水。
25.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中氧化是在水的存在下，在選自下組的至少一種溶劑中進行的N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、四氫呋喃和低級脂肪酸酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備亞砜的方法,該亞砜可用作藥物,例如胃酸分泌抑制劑、抗?jié)儎┑?或者可用作制備藥物的中間體,該方法具有較高的產(chǎn)率、純度和安全性。制備亞砜(Ⅱ)的方法包括在一種酸酐或金屬催化劑的存在下,用一種過硼酸鹽氧化硫醚(Ⅰ),或者,制備亞砜(Ⅱ)的方法包括在一種堿的存在下,用N－鹵代琥珀酰亞胺、1,3－二鹵－5,5－二甲基乙內(nèi)酰脲或二氯異氰尿酸鹽氧化硫醚(Ⅰ):其中R
文檔編號C07D401/12GK1267295SQ98808308
公開日2000年9月20日 申請日期1998年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月11日
發(fā)明者田上克也, 新川伸夫, 柏野明生, 黑田弘文 申請人:衛(wèi)材株式會社