專利名稱：取代吡啶和其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代吡啶，用于制備它們的中間體，它們的制備方法及其在藥劑中的用途。
人們已經(jīng)知道從霉菌培養(yǎng)基分離得到的內(nèi)酯衍生物是3-羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，〔mevinolin，EP-A22，478;US4，231，938〕。此外，某些吲哚衍生物或吡唑衍生物也是HMG-CoA還原酶的抑制劑〔EP-Al，114，027;美國專利4，613，610〕。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下面通式(Ⅰ)的取代吡啶和其氧化產(chǎn)物
式中A代表由下列相同或不同取代基單取代、二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷基磺?；蚍蓟酋；駻代表由相同或不同烷基單取代至五取代的芳基，其中烷基可以任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；榛被酋；?，氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基或式-NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，A代表直鏈或支鏈烷基，B代表環(huán)烷基，或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧羰基，?；蚴?NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷基磺?；蚍蓟酋；?，或B代表由氨基甲?；榛被柞；被酋；?，二烷基氨?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪檠趸?，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈耐榛渲刑岬降碾s芳基和芳基取代基可由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代，所述取代基為鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；珼和E可相同或不同，代表氫，CN或NO2，環(huán)烷基或能由疊氮基，鹵素，羥基，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧羰基，?；蚴?NR1R2基團(R1、R2定義如前)取代的直鏈或支鏈烷基，或由氨基甲?；榛被柞；被酋；?，二烷基氨磺?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪檠趸?，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈闹辨溁蛑ф湹耐榛?，其中雜芳基和芳基能由相同或不同的鹵素、氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；鶈稳〈?，二取代或三取代，或D和E代表由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或
D和E代表能由下列相同或不同烷基所單取代至五取代的芳基，其中烷基能任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；榛被酋；?，氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；蚴?NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，或D或E代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，基中R3和R4可相同或不同，表示氫，或表示烷基，芳基或芳烷基，或表示式-COR6或-SO2R7基團，或R3和R4一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-氨基甲?；騈-烷氧羰基阻斷，R6表示氫，或表示-NHR8基團，或表示烷氧基或表示烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜芳基，其中所提到的這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，該取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R7表示環(huán)烷基，或表示能由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基所取代的烷基，或表示芳基，芳烷基或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R8表示氫，環(huán)烷基，或任意由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基取代的烷基，或R8表示芳基，芳烷基或雜芳基，其中所提到的基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，
R5表示氫，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，三甲基甲硅烷基烷氧基，芳氧基或芳烷氧基，或為式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，或任意取代的通過氮原子鍵合的雜環(huán)基，包括來自吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉或哌嗪的雜環(huán)基，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，鹵素，烷氧基或烷氧羰基任意取代的烷基，或表示環(huán)烷基，或R11和R12一起形成可多達6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，Y表示式-NR13R14，-COR15，-S-R16，-SO-R16，-SO2-R16，-OR17或-N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，其中芳基能由鹵，氰基，烷基，烷氧基或三氟甲基所取代，或表示式-COR15或-SO2R16基團，或R13和R14一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-芳烷基，N-氰基甲?；騈-烷氧羰基所阻斷，R15表示氫，式-NR18R19基團，烷基或烷氧基，或表示芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R16表示環(huán)烷基，由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基任意取代的直鏈或支鏈烷基，或R16表示芳基，芳烷基或雜芳基，這些基團能由下列相同或不相同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或R16表示三甲基甲硅烷基或二甲基乙基甲硅烷基，或-NR9R10，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)烷基或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧羰基或酰基或式-NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2定義如前，或R17表示能由氨基甲?；?，二烷基氨基甲酰基，氨磺?；?，二烷基氨磺酰基，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈耐榛@里雜芳基和芳基能由下列相同或不同的鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；鶈稳〈?，雙取代或三取代，或R17表示由下列相同或不同取代基單取代，取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義同前，或R17表示能由下列相同或不同取代基所單取代至五取代的芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺?；?，氨基甲?；榛被柞；蚴?NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，三烷基甲硅烷基或COR16基團，其中R16定義如前，R18和R19相同或不同，表示氫，環(huán)烷基或由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或表示由下列相同或不取代基單取代，二取代或三取代的芳基，芳烷基或雜芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或E和D一起代表下式基團并形成一個環(huán)
式中W表示式
或-CHOH基團，m表示數(shù)1，2或3，Z表示O，S，CH2或N-R20，R13和R14定義如前，R20表示氫，烷基，芳基，芳烷基，氨基甲酰基或烷氧羰基，在D和E為相鄰位置情況下，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基團，R代表下式基團
式中R21表示氫或烷基，R22表示氫，烷基，芳基，芳烷基或陽離子。
對本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的氧化產(chǎn)物能理解為吡啶N-氧化物的相應產(chǎn)物。
令人驚奇的是，本發(fā)明的取代吡啶顯示出對HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A還原酶)具有極佳的抑制性。
環(huán)烷基通常是指具有3至8個碳原子的環(huán)烴基，就選環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)?？商岬降睦佑协h(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)辛基。
烷基通常是指含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烴基，較好為1至6個碳原子的低級烷基?？商岬降睦佑屑谆一?，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，庚基，異庚基，辛基和異辛基。
烷氧基通常是指含有1至12個碳原子，并且通過氧原子鍵合的直鏈或支鏈烴基，較好是含1至約6個碳原子的低級烷氧基，最好是含1至4個碳原子的烷氧基?？商岬降睦佑屑籽趸?，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基，異庚氧基，辛氧基或異辛氧基。
烷硫基通常指含有1至12個碳原子，并通過硫原子鍵合的直鏈或支鏈烴基，較好是含1至約6個碳原子的低級烷硫基，最好是含1至4個碳原子的烷硫基、可提到的例子有甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，戊硫基，異戊硫基，己硫基，異己硫基，庚硫基，異庚硫基，辛硫基或異辛硫基。
烷基磺酰基通常指含有1至12個碳原子，并通過SO2基團鍵合的直鏈或支鏈烴基，較佳是含有1至約6個碳原子的低級烷基磺?；??？商岬降睦佑屑谆酋；一酋；?，丙基磺?；?，異丙基磺?；』酋；?，異丁基磺酰基，戊基磺?；愇旎酋；?，己基磺?；惣夯酋；?。
氨磺酰基(氨基磺?；?表示-SO2-NH2。
芳基通常指含有6至約12個碳原子的芳族基團，較佳芳基是苯基，萘基和聯(lián)苯基。
芳氧基通常指含有6至約12個碳原子，并通過氧原子鍵合的芳族基團，較佳芳氧基為苯氧基或萘氧基。
芳硫基通常指含有6至約12個碳原子，并通過硫原子鍵合的芳族基團，較佳芳硫基為苯硫基或萘硫基。
芳基磺?；ǔＶ负?至約12個碳原子，并通過SO2基團鍵合的芳族基團，可提到的例子有苯磺?；?，萘磺?；吐?lián)苯磺?；?。
芳烷基通常指含有7至14個碳原子，并通過亞烷基鏈鍵合的芳基，脂族部分含1至6個碳原子和芳族部分含6至12碳原子的芳烷基較好。可提到的例子有芐基，萘甲基，苯乙基和苯丙基。
芳烷氧基通常指含有7至14個碳原子，并且其中亞烷基通過氧原子鍵合的芳烷基，脂族部分含有1至6個碳原子和芳族部分含有6至12個碳原子的芳烷氧基較好?？商岬降睦佑衅S氧基，萘基甲氧基，苯乙氧基和苯丙氧基。
芳烷硫基通常指含有7至約14個碳原子，并且其中烷基鏈通過硫原子鍵合的芳烷基。脂族部分含有1至6個碳原子和芳族部分含有6至12個碳原子的芳烷硫基較好。它們可以是下列芳烷硫基芐硫基，萘甲硫基，苯乙硫基和苯丙硫基。
芳烷基磺?；ǔＶ负?至約14個碳原子，并且烷基通過SO2鏈鍵合的芳烷基。脂族部分含有1至6個碳原子和芳族部分含6至12個碳原子的芳烷基磺?；^佳。它們可以是芐基磺?；良谆酋；揭一酋；奖酋；?。
烷氧羰基例如能由下式表示
在這里，烷基表示含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基部分含有1至約6個碳原子的低級烷氧羰基較好，烷基部分含有1至4個碳原子的烷氧羰基最好。它們的例子可以是甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基或異丁氧羰基。
?；ǔＶ?，通過羰基鍵合的苯基或含有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。較佳是苯基和含有至4個碳原子的烷基。它們可以是苯甲?；?，乙?；?，乙基碳酰，丙基碳酰，異丙基碳酰，丁基碳酰和異丁基碳酰。
鹵素通常是指氟，氯，溴或碘，較好是氟，氯或溴，最好是氟或氯。
雜芳基通常指含有雜原子如氧，硫和/或氮原子，并能與其他芳環(huán)進一步稠合的5至6元芳環(huán)。含有一個氧，一個硫和/或可達2個氮原子，并任選與苯稠合的5和6元芳環(huán)較好，雜芳基最好的例子有噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，噌啉基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，噁唑基，苯并噁唑基，異噁唑基，咪唑基，苯并咪唑基，吲哚基和異吲哚基。
如果R22為酯基時，則優(yōu)選的生理上可耐受的酯基要求在體內(nèi)易水解成游離羧酸和相應的生理上可耐受的醇。例子包括烷基(C1-C4)酯和芳烷基(C7-C10)酯，較佳是低級烷基酯和芐酯，尤其是下列酯類甲酯，乙酯，丙酯，芐酯。
如R22表示陽離子，則優(yōu)選生理上可耐受的金屬陽離子或銨離子。在這里，較佳的為鹼金屬陽離子或鹼土金屬陽離子例如鈉陽離子，鉀陽離子，鎂陽離子或鈣陽離子，從胺得到的非毒性取代銨陽離子，例如得自二低級烷胺，三低級烷胺，普魯卡因，二芐胺，N，N′-二芐基-1，2-乙二胺，N-芐基-β-苯乙胺，N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉，1-ephenamine，二氫樅酸基胺，N，N′-雙-二氫樅酸基-1，2-乙二胺，N-低級烷基哌啶和其它能用來形成鹽的胺類。
在本發(fā)明中，取代吡啶(Ⅰa)為下面通式化合物
式中A，B，D，E，X和R定義如前。
本發(fā)明的取代吡啶(Ⅰb)對應于下式化合物
式中A，B，D，E，X和R定義如前。
在通式(Ⅰ)中，通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物較佳。
較佳化合物為具有通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的那些化合物和它們的氧化產(chǎn)物
式中A代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每個都能由下列相同或不同取代基所單取代或二取代，所述取代基為氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級烷氧羰基，或A代表各自能被相同或不同低級烷基單取代至四取代的苯基或萘基，并且所述烷基可任意由羥基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；?，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙基磺?；?，氯，溴或氰基取代，R1和R2可相同或不同，表示低級烷基，苯基，芐基，乙?；?，苯甲酰基，苯基磺?；虻图壨榛酋；?，或
A代表直鏈或支鏈的低級烷基，B代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表能由氟，氯，溴，氰基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，低級烷氧羰基，苯甲?；?，低級烷基羰基或式-NR1R2基團取代的低級烷基，式中R1和R2定義如前，或B代表由吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺酰基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；揭已趸?，苯乙硫基或苯乙基磺?；〈牡图壨榛?，本處提到的雜芳基和芳基能由相同或不同的氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基所單取代或二取代，D和E可相同或不同，代表氫，CN，NO2，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或能由疊氮基，氟，氯，溴，氰基，羥基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺?；?，低級烷氧羰基，苯甲酰基或低級烷基羰基，或式-NR1R2基團取代的直鏈或支鏈低級烷基，其中R1和R2定義如前，或D和E代表由吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺酰基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；?，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙基磺?；〈闹辨溁蛑ф湹图壨榛咎幍碾s芳基和芳基能由相同或不同的氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基所單取代或二取代，或E和D代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，四唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每個相能由相同或不同的氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級烷氧羰基所單取代或二取代，或E和D代表由相同或不同低級烷基所單取代至四取代的苯基或萘基，其中低級烷基可任選由羥基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；揭一?，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙基磺?；?，氯，溴，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，低級烷氧羰基或式-NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，或E和D代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，其中R3和R4可相同或不同，表示氫，低級烷基，苯基或芐基，或式-COR6或-SO2R7基團，其中R6表示氫，-NHR8基團或低級烷氧基，或表示由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的低級烷基，苯基，芐基，芐氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，R7表示環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或由氰基，氟，氯，溴，三氟甲基或低級烷氧羰基任意取代的低級烷基，或表示由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的苯基，芐基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，R8表示氫或由氰基，氟，氯或溴任意取代的低級烷基，或由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的苯基，芐基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，R5表示氫，環(huán)己基，羥基，低級烷氧基，三甲基甲硅烷基低級烷氧基或芐氧基，或為式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，低級烷基或苯基，或表示包括來自吡咯烷，哌啶，哌嗪，N-烷基哌嗪，N-芳基哌嗪，N-芐基哌嗪，N-氨基甲酰基哌嗪或N-烷氧羰基哌嗪的雜環(huán)，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，氟，氯，低級烷氧基或低級烷氧羰基任意取代的低級烷基，或為環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或R11和R12一起形成具有6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，Y表示式-NR13R14，-COR15，-S-R16，SO-R16，-SO2R16，-OR17或N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，能由氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基或三氟甲基所取代的低級烷基，苯基或芐基或表示式-COR15，-SO2R16基團或R13和R14一起組成由O，N，S，N-低級烷基，N-芐基，N-苯基，N-氨基甲?；騈-低級烷氧羰基阻斷的亞烷基鍵，R15表示-NR18R19基團，低級烷基，低級烷氧基或由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的苯基，芐基，芐氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，R16表示環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或由氰基，氟，氯，溴，三氟甲基或低級烷氧羰基任意取代的直鏈或支鏈低級烷基，或表示由下列相同或不同取代基任意單取代或多取代的苯基，萘基，芐基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，所述取代基為低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基，或表示三甲基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基或-NR9R10基團，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或由氟，氯，溴，氰基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺?；?，低級烷氧羰基，苯甲酰基，低級烷基羰基或式-NR1R2基團取代的低級烷基，其中R1和R2定義如前，或R17表示由吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S氧基，芐硫基，芐基磺?；?，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙基磺?；〈牡图壨榛?，這里的雜芳基和芳基能由下列相同或不取代基單取代或二取代，所述取代基為氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，或R17表示噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，咪啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，它們每一個能由相同或不同的氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級烷氧羰基所取代，或R17表示由下列相同或不同取代基所單取代至四取代的芐基，苯基或萘基，所述取代基為低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；?，芐基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；揭一?，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙基磺?；?，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，低級烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，二甲基叔丁基甲硅烷基，三丙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基或式COR16基團，式中R16定義如前，和R18和R19可相同或不同，表示氫，或任意由氰基，氟，氯或溴取代的低級烷基或由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的苯基，芐基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，或D和E一起形成下式的環(huán)
式中w表示式
m表示數(shù)1或2，z表示O，CH2或NHR20，R13和R14定義如前，和R20表示氫，低級烷基，苯基，芐基，氨基甲酰基或低級烷氧羰基，在E和D處于鄰位的情況下，X代表式-CH＝CH-基團，R代表下式基團
式中R21表示氫或低級烷基，R22表示低級烷基，苯基，芐基或陽離子，具有下面通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的那些化合物和它們的氧化產(chǎn)物是最佳化合物其中A代表能由氟，氯，甲基，甲氧基或三氟甲基取代的噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，或由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的苯基，所述取代基為甲基，羥甲基，乙基，丙基，異丙基，羥乙基，羥丙基，丁基，異丁基，甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，甲基磺?；?，乙基磺?；?，丙基磺?；惐酋；?，苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基或叔丁氧羰基，或A代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或叔丁基，B代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表能由疊氮基、氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺?；惐酋；?，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，苯甲?；?，乙?；?，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；?，芐氧基，芐硫基或苯甲基磺?；〈募谆?，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，D和E可相同或不同，代表CN，NO2，氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或能由下列取代基取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，所述取代基為氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲基磺?；?，乙基磺?；酋；?，異丙基磺?；?，丁基磺?；惗』酋；?，叔丁基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，苯甲酰基，乙酰基，乙基羰基或-NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，苯基，芐基，乙?；?，甲基磺?；一酋；酋；?，異丙基磺?；虮交酋；?或所述取代基可以為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S氧基，芐硫基或芐基磺?；@里的雜芳基或芳基能由氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，三氟甲基或三氟甲氧基所取代，或E和D代表噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，四唑基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，這些基團能由氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基或叔丁氧羰基所取代，或E和D代表能由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的苯基，所述取代基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，羥甲基，羥乙基，羥丙基，異己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲基磺?；?，乙基磺?；?，丙基磺?；惐酋；?，丁基磺?；?，異丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；?，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基或-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或E和D代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，其中R3和R4可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，苯基，芐基，式-COR6或-SO2R7基團，其中R6表示氫，-NHR8基團，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或由甲基，甲氧基，氟或氯任意取代的苯基，芐基，芐氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，R7表示由氟，氯，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基或異丁氧羰基任意取代的乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，或由甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或異丙氧基，氟或氯任意取代的苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，R8表示氫，由氟或氯任意取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，或表示能由氟，氯，甲基或甲氧基取代的苯基，R5表示氫，環(huán)己基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基，異丁氧基或三甲基甲硅烷基乙氧基，或表示NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或苯基，或表示包括哌啶，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪，N-芐基哌嗪或嗎啉系列的雜環(huán)，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，氟，氯，甲氧基，乙氧基，甲氧羰基或乙氧羰基任意取代的甲基，乙基，丙基或異丙基，或表示環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或R和R一起表示環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，Y表示式-NR13R14，-COR5，-SR16，-SO-R16，-OR17或-N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或由氟，氯，甲基或甲氧基任意取代的苯基，或表示-COR15或-SO2R16基團，或R13和R14與氮原子一起形成包括哌啶，哌嗪，嗎啉，嗎啉-N-氧化物，N-低級烷基哌嗪，苯甲基哌嗪或苯基哌嗪系列的環(huán)，
R15表示氫，-NR18R19基團，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或由甲基，甲氧基，氟或氯任意取代的苯基，芐基，芐氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，R16表示由氟，氯，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基或異丁氧羰基任意取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或異戊基，或表示由相同或不同的甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，氟和氯任意單取代或多取代的芐基，苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，或表示三甲基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基或-NR9R10基團，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或能由下列取代基取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，所述取代基為氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺?；?，異丙基磺基，丁基磺?；?，異丁基磺?；宥』酋；谆?，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，苯甲酰基，乙?；一驶?NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，苯基，芐基，乙?；?，甲基磺?；?，乙基磺?；酋；?，異丙基磺?；虮交酋；?，或者所述取代基為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；?，芐氧基，芐硫基或芐基磺?；?，這里所提的雜芳基和芳基能被氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，三氟甲基或三氟甲氧基的取代，或R17表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，這些基團能被氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧碳基或叔丁氧羰基所取代，或R17表示芐基或苯基，它們可由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲基磺?；一酋；?，丙基磺酰基，異丙基磺酰基，丁基磺?；?，異丁基磺酰基，叔丁基磺?；?，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺酰基，芐基，芐氧基，芐硫基，芐基磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基或-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，三甲基叔丁基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基或-COR16基團，其中R16定義如前，R18和R19可相同或不同，表示氫或由氟或氯任意取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，或表示由氟，氯，甲基或甲氧基任意取代的苯基，或D和E一起形成下式的環(huán)
式中R20表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，氨基甲?；?，甲氧羰基或乙氧羰基，X表示下式基團-CH＝CH-R表示下式基團
式中R21表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或叔丁基，R22表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，芐基或鈉，鉀，鈣，鎂或銨離子。
特別優(yōu)選的化合物為通式(Ⅰa)和(Ⅰ)的下述化合物和它們的氧化產(chǎn)物，其中A代表噻吩基或呋喃基，由下列相同或不同取代基單取代或二取代的苯基，所述取代基為甲基，羥甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯或三氟甲基，或A代表甲基，乙基，丙基或異丙基，B代表可以由氟，氯，甲氧基，苯基或苯氧基取代的環(huán)丙基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異醒基或叔丁基，D和E可相同或不同，代表氫，CN，NO2，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或D和E代表能由下列取基取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，所述取代基為疊氮基，氟，氯，碘，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲硫基，乙硫基，
甲基磺?；?，乙基磺?；?，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基或式NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，苯基或芐基，或所述取代基為可以由氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的毗啶基，嘧啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯基磺?；蚱S氧基，或D和E代表可任意由氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，苯基，甲氧羰基或乙氧羰基取代的噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噁唑基，四唑基，苯并噻唑基或苯并咪唑基，或D和E代表能由下列相同或不同取代基單取代或二取代的苯基，所述取代基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲硫基，乙硫基，甲基磺酰基，乙基磺?；?，苯基，苯氧基，苯基磺?；?，芐氧基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或D和E代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y，其中R3表示氫，R4表示氫，甲基，乙基，丙基或式-COR6或-SO2R7基團，其中R6表示氫，-NHR8，甲氧基，乙氧基，甲基，乙基，丙基或異丙基，R7表示三氟甲基，苯基或甲苯基，R8表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或苯基，R5表示氫，環(huán)己基，羥基，氨基，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，三甲基甲硅烷基，乙氧基或基團NR9R10，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基或苯基，或R9和R10一起組成嗎啉環(huán)，R11和R12表示氫，甲基或乙基，
Y表示式-NR13R14，-COR15，-S-R16，-SO-R16，-SO2R16或-OR17基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基或-COR15或-SO2R16基團，或R13和R14與氮原子一起形成包括嗎啉或嗎啉N-氧化物系列的環(huán)，R15表示氫，甲基，-NR18R19基團，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基，R16表示三氟甲基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，異戊基或芐基，或表示可任意由一個或多個甲基或氯取代的苯基或萘基，或表示三甲基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基或-NR9R10基團，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或能任意由下列取代基氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲硫基，乙硫基，甲基磺?；?，乙基磺酰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基或式NR1R2取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，其中R1和R2可相同或不同，代表氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，苯基或芐基，所述取代基還可為由氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氧甲氧基任意取代的吡啶基，嘧啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧基，苯基磺?；蚱S氧基，或R17表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噁唑基，苯并噻唑基或苯并咪唑基，它們可任意由氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，苯基，甲氧羰基或乙氧羰基取代，或R17表示能由下列相同或不同取代基單取代或二取代的芐基或苯基，所述取代基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙基，甲硫基，乙硫基，甲基磺酰基，乙基磺?；?，苯基，苯氧基，苯基磺?；?，芐氧基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，二甲基叔丁基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基或-COR16基團，其中R16定義如前，R18和R19可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或苯基，或D和E一起形成下式的環(huán)
X代表下式基團
R代表下式基團
其中R21表示氫，R22表示氫，甲基或乙基，或鈉或鉀離子。
本發(fā)明通式(Ⅰ)取代吡啶具有幾個不對稱碳原子，因此存在各種立體化學形式的異構體。本發(fā)明不僅涉及個別異構體，而且涉及它們的混合物。
隨基團X或R定義的不同，可得到不同的立體異構體，下面更詳細地進行描述a)如果基團-X-代表式-CH＝CH-基團，那么本發(fā)明化合物能以二種立體異構體形式存在，即雙鍵位置的E構型(Ⅱ)或Z構型(Ⅲ)
(A，B，D，E和R定義如前)。
優(yōu)選式(Ⅰ)化合物是具有E構型(Ⅱ)的那些化合物。
b)如果基團-R-代表下式基團
那么通式(Ⅰ)化合物至少具有二個不對稱碳原子，即鍵連有羥基的那二個碳原子。按照這些羥基之間的互相位置關系，本發(fā)明化合物能以赤式構型(Ⅳ)或蘇式構型(Ⅴ)存在。
在每種情況下赤式和蘇式構型的化合物還存在二種對映體，即3R，5S-異構體或3S，5R-異構體(赤型)和3R，5R-異構體和3S，5R-異構體(蘇型)。
在上面情況中，具有赤式構型的異構體較好，最好是3R，5S-異構體和3R，5S-3S，5R-外消旋體。
c)如果基團-R-表示下式基團
則取代吡啶至少具有二個不對稱碳原子，即鍵連有羥基的碳原子和鏈連有下式基團的碳原子
根據(jù)內(nèi)酯環(huán)上羥基相對自由價的位置不同，取代吡啶能以順-內(nèi)酯(Ⅵ)或反-內(nèi)酯(Ⅶ)形式存在。
在每種情況下上述順-內(nèi)酯和反-內(nèi)酯還存在二種異構體，即4R，6R-異構體或4S，6S-異構體(順-內(nèi)酯)和4R，6S-異構體或4S，6R-異構體(反-丙酯)。較佳異構體是反-內(nèi)酯類。這里最佳異構體為4R，6S-異構體(反式)和4R，6S-4S，6R-外消旋體。
作為例子可提到下列取代吡啶異構形式
此外，本發(fā)明提供了制備通式(Ⅰ)取代吡啶的方法
式中A，B，D，E，X和R定義如前，本方法特征在于還原通式(Ⅷ)的酮類
式中A，B，D和E定義如前，R23為烷基，對于酸類來說，可通過酯的水解制得，對于內(nèi)酯類來說，可通過羧酸的環(huán)化制得，對于鹽類來說，可通過酯或內(nèi)酯的水解制得，對于亞乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)來說，可用常規(guī)方法氫化乙烯化合物(X＝-CH＝CH-)制得，如需要可解析異構體。
能用下列反應路線描述本發(fā)明的方法
上述還原反應能使用常規(guī)的還原劑來進行，較好使用適合于將酮類還原成羥基化合物的那類還原劑，尤其適合的還原劑為惰性溶劑中的金屬氫化物或配位金屬氫化物，如合適的話，可有三烷基甲硼烷存在。最好使用配位金屬氫化合物例如氫硼化鋰，氫硼化鈉，氫硼化鉀，氫硼化鋅，三烷基氫硼化鋰，三烷基氫硼化鈉，氰基氫硼化鈉或氫化鋁鋰進行還原反應。在三乙基甲硼烷存在下使用氫硼化鈉進行還原反應最佳。
還原反應的合適溶劑為反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑。較佳溶劑包括醚例如乙醚，二噁烷，四氫呋喃或二甲氧乙烷，囟代烴例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或烴類例如苯，甲苯或二甲苯。也可以采用這些溶劑的混合物。
最好在這樣的條件下進行羰基還原成羥基的反應，即不引起其余官能團如烷氧羰基發(fā)生變化的條件。在有三乙基甲硼烷存在下，采用于惰性溶劑如較佳的醚類中的氫硼化鈉為還原劑是最適合的。
通常在-80℃至30℃的溫度范圍內(nèi)進行還原反應，較佳范圍為-78℃至0℃。
本發(fā)明方法通常在常壓下進行，但也可能在減壓或高壓下來進行(例如在0.5至5巴的范圍)。
相對于1摩爾酮類化合物來說，通常采用1至2摩爾，最好1至1.5摩爾的還原劑。
在上面所述的還原條件下，通常只將羰基還原成羥基，而不會引起將雙鍵還原成單鍵。
在制備X為亞乙基的通式(Ⅰ)化合物時，可采用同時將羰基和雙鍵還原的條件進行酮類(Ⅲ)的還原反應。
另外，分二步進行羰基和雙鍵的還原操作也是可行的。
通式(Ⅰ)中的羧酸類的通式如下
式中A，B，D，E和R20定義如前。
通式(Ⅰ)中的羧酸酯類的通式如下
式中A，B，D，E和R21定義如前，R23為烷基。
通式(Ⅰ)中的本發(fā)明化合物的鹽類的通式如下
式中A，B，D，E和R21定義如前，Mn+表示陽離子，其中n表示價數(shù)。
通式(Ⅰ)中的內(nèi)酯類的通式如下
式中A，B，D，E和R21定義如前。
通過用常規(guī)方法，對通式(Ⅰd)羧酸酯或通式(Ⅰf)內(nèi)酯進行水解能制得通式(Ⅰc)羧酸。水解反應通常是在惰性溶劑中，用常規(guī)的堿處理酯或內(nèi)酯來實現(xiàn)，一般來說，首先形成通式(Ⅰe)鹽類，然后第二步是用酸處理，將其轉化成通式(Ⅰc)的游離酸類。
適合于水解反應的鹼類為常規(guī)的堿。優(yōu)選鹼金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬碳酸化物如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，或烷氧基鹼金屬如乙醇鈉，甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀或叔丁醇鉀。最佳的鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
水解的合適溶劑為水或常規(guī)用于水解的有機溶劑。優(yōu)選醇類如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇，或醚類如四氫呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。最佳是醇類如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇。也可以采用這些溶劑的混合物。
通常在0℃至100℃的溫度范圍，較好在20℃至80℃的范圍進行水解反應。
水解反應一般是在常壓下進行，但是在低壓或高壓下進行也是可行的(例如0.5巴至5巴)。
水解反應中，通常每摩爾酯或內(nèi)酯采用1至3摩爾，較好1至1.5摩爾的鹼。最佳采用等摩爾量的反應試劑。
在上述反應中，第一步首先形成本發(fā)明鹽類化合物(Ⅰe)，作為中間體能分離出來。經(jīng)常規(guī)的無機酸處理所得的鹽(Ⅰe)能得到本發(fā)明的酸(Ⅰc)，較佳的酸包括無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸。現(xiàn)已證明，在制備羧酸(Ⅰc)中，對水解第二步所得的鹼性反應混合物不進行鹽的分離，而直接進行酸化是有利的。然后用常規(guī)方法分離所得酸類。
通?？赏ㄟ^常規(guī)方法環(huán)化本發(fā)明的羧酸(Ⅰc)制備得到本發(fā)明的式(Ⅰf)內(nèi)酯，例如在惰性溶劑中加熱相應的酸，如果合適的話，可存在有分子篩。
合適的溶劑有烴類如苯，甲苯，二甲苯，礦物油餾份，1，2，3，4-四氫化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。優(yōu)先采用苯，甲苯或二甲苯。同樣也可以使用這些溶劑的混合物。最好在分子篩存在下使用烴類，尤其是甲苯。
通常在-40℃至200℃，較佳在-25℃至50℃的溫度范圍進行環(huán)化反應。
通常于常壓下進行環(huán)化，但在低壓或高壓(例如0.5至5巴)也是可行的。
此外，借助于環(huán)化劑或水消除劑，也能在惰性有機溶劑中進行環(huán)化反應。較佳的水消除劑為碳化二亞胺類，優(yōu)選的碳化二亞胺類為N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺對甲苯磺酸酯，N-環(huán)己基-N′-〔2-(N″-甲基嗎啉)乙基〕碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
環(huán)化反應的合適溶劑是常規(guī)的有機溶劑。較佳溶劑包括醚類如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，或氯代烴類如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，或烴類如苯，甲苯，二甲苯或礦物油餾份。最佳溶劑是氯代烴類如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，或烴類如苯，甲苯，二甲苯或礦物油餾份。最佳是使用氯代烴類如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳。
通常在0℃至80℃，較佳在10℃至50℃的溫度范圍內(nèi)進行反應。
已證明，使用碳化二亞胺類作為脫水劑的環(huán)化操作是有利的。
一般，可使用常規(guī)方法(如E.L.Eliel，“碳化合物的立體化學”，McGrawHill，1962，所述)將異構體拆分成均勻立體異構體組分。對拆分來說，較好是在外消旋酯這步進行。尤其是使用常規(guī)方法，通過D-(+)或L-(-)-α-甲基芐胺處理，將反-內(nèi)酯類(Ⅶ)的外消旋混合物轉化成下式(Ⅰg)非對映的二羥酰胺，緊接著用常規(guī)方法如色譜法或結晶法將其拆分成各自的非對映體。然后按常規(guī)方法水解純的非對映的酰胺，
例如在水和/或有機溶劑如醇類(例如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇)中，用無機鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理上述非對映的酰胺得到相應的純對映體的二羥酸(Ⅰc)，所述二羥酸(Ⅰc)再通過上面所描述的環(huán)化反應被轉化成純對映體內(nèi)酯。概括地說，在用上面方法制備純對映體形式的本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物時，所得的最終產(chǎn)物的構型是取決于起始原料的構型。
下面的路線用于描述異構體的拆分
用作起始原料的酮(Ⅷ)是新化合物。
本發(fā)明提供本發(fā)明通式(Ⅷ)酮類的制備方法
式中A，B，D，E和R23定義如前，本方法特征是在鹼的存在下，于惰性溶劑中通式(Ⅸ)醛類與通式(Ⅹ)乙酰乙酸酯進行反應式(Ⅸ)為
式中A，B，D和E定義如前，式(Ⅹ)為
式中R23定義如前。
能用下面的反應路線來說明本發(fā)明的方法
反應中所用的合適堿為常規(guī)強堿性化合物。優(yōu)選的鹼包括有機鋰化合物例如正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰或苯基鋰，或酰胺例如二異丙基酰胺鋰，酰胺鈉或酰胺鉀，六甲基二甲硅烷酰胺鋰，或鹼金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀。同樣，也可采用這些鹼的混合物。最佳的堿為丁基鋰，氫化鈉或它們的混合物。
該反應的合適溶劑為反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑，優(yōu)選的溶劑包括醚類如乙醚，四氫呋喃，二噁烷或二甲氧乙烷，或烴類如苯，甲苯，二甲苯，環(huán)己烷，己烷或堿物油餾份。同樣也可采用這些溶劑的混合物。最佳溶劑是醚類如乙醚或四氫呋喃。
通常在-80℃至50℃，較好在-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進行反應。
一般是在常壓進行反應，但在低壓和高壓下進行也是可行的(例如0.5至5巴)。
在進行該反應時，通常相對每摩爾醛采用1至2，較好1至1.5摩爾的乙酰乙酸酯。
起始原料的式(Ⅹ)乙酰乙酸酯是已知的，并能按已知方法制備〔Beilstein′sHandbuchderOrganischemChemie(Beilstein′s有機化學手冊)Ⅲ，632;438〕。
用于在本發(fā)明方法的可提到的乙酰乙酸酯例子有乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸丙酯，乙酰乙酸異丙酯。
通過式(Ⅰa)化合物的實施例來說明作為起始原料的通式(Ⅸ)醛類的制備。
按照路線A，第一步〔1〕還原反應操作如下在惰性溶劑如醚類，例如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，最好在四氫呋喃中，使用金屬氫化物作還原劑，例如氫化鋁鋰，氰基氫硼化鈉，氫化鋁鈉，氫化二異丁基鋁或雙-(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉，并且按所用的還原劑，選擇反應溫度范圍在-70℃至100℃，較好-70℃至室溫或室溫至70℃下，將其中R24表示1至4個碳原子的烷基的式(Ⅹ)吡啶還原成羥甲基化合物(Ⅺ)。較好在室溫至80℃下，使用混于四氫呋喃中的氫化鋁鋰進行還原反應。在第二步〔2〕中使用常規(guī)方法將羥甲基化合物(Ⅺ)氧化成醛(Ⅶ)。該氧化反應例如可以采用氯代鉻酸吡啶鎓，如合適的話，可以有鋁存在下，在惰性溶劑如氯化烴，最好在二氯甲烷中和0℃至60℃溫度范圍，優(yōu)選為室溫下來進行，也可以按Swern氫化反應的常規(guī)方法，使用三氟乙酸/二甲基亞砜來進行。在第三步〔3〕中，于氫比化鈉存在下，2-(環(huán)己氨基)乙烯基磷酸二乙酯與醛(Ⅻ)反應得到醛(Ⅸ)，反應條件為有惰性溶劑如醚類，例如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，較好是四氫呋喃存在，溫度范圍為-20℃至40℃，較好為-5℃至室溫。
這里用作為起始原料的式(Ⅹ)化合物通常能按路線B經(jīng)氧化二氫吡啶(ⅩⅢ)得到，其中二氫吡啶(ⅩⅢ)也按基團D的定義通過改變相應的官能團制得。用作為起始原料的二氫吡啶是已知化合物，能用已知方法〔EP-A88，276，DE-A2，847，236〕制備。把二氫吡啶(ⅩⅢ)氧化成吡啶(Ⅹ)的操作可如下進行，例如在-20℃至150℃溫度范圍，較好在回流溫度下使用混于冰酯酸中的氧化鉻，或在0℃至100℃溫度范圍，較佳于室溫下，使用混于惰性溶劑如氯化烴，較佳在二氯甲烷中的2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌作為氧化劑。
下面的所應式用來描述改變基團D的一些實例
水解二氫吡啶(ⅩⅣ)可得到二氫吡啶羧酸(ⅩⅤ)，例如通過與混于二甲氧基乙烷中的鹼金屬氫氧化物在室溫下反應來完成。將上述二氫吡啶羧酸(ⅩⅤ)脫羧得到二氫吡啶(ⅩⅥ)，例如在二甘醇中加熱到200℃。另外，通過已知方法能將二氫吡啶羧酸(ⅩⅤ)進行反應得到二氫吡啶羧酸酰胺(ⅩⅦ)，例如與二環(huán)己基碳化二亞胺反應。
使用常規(guī)的還原劑，例如混于四氫呋喃中的氫化鋁鋰，在室溫或沸點溫度下能將二氫吡啶(ⅩⅧ)還原成二氫吡啶(ⅩⅣ)。
由上述方法氧化二氫吡啶(ⅩⅧ)制得的吡啶(ⅩⅩ)能用合適的還原劑，例如氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁或雙-(2-甲氧基乙氧基)二氫鋁酸鈉在惰性溶劑如四氫呋喃中經(jīng)還原制得式(ⅩⅪ)的吡啶。
吡啶(ⅩⅪ)能用已知方法還原成式(ⅩⅫ)吡啶，例如在有鹼如氫化鈉存在下與烷基囟或芐基鹵反應，或在有鹼例如咪唑，吡啶或三乙胺存在下，與三烷基甲硅烷基鹵或酰基鹵反應。吡啶(ⅩⅪ)的羥基能用已知方法轉化成離去基團，例如在鹼存在下，與三氟甲烷磺酸酐，亞硫酰氯或甲烷磺酰氯反應。然后用已知方法將離去基團交換成親核基團。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物具有有效的藥理學性質(zhì)，能用作為藥物。具體地說，它們是3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A(HGM-CoA)還原酶的抑制劑，因此也是膽甾醇生物合成的抑制劑，能用于血脂蛋白過高，血脂蛋白或動脈硬化的治療。本發(fā)明活性化合物另外還能降低血液中的膽甾醇含量。
使用惰性、非毒性、適于藥用的賦形劑或溶到，按已知方式能將這類新的活性化合物制成常規(guī)制劑，例如片劑，包衣片劑，丸劑，膠囊，煙霧劑，糖漿，乳劑，懸浮液和溶液劑。在這些配方中，治療活性化合物的濃度應約為總混合物的0.5至98%(重量)，較好1至90%(重量)，也就是說該量要足以達到指定的劑量范圍。
利用溶劑和/或賦形劑分散活性化合物，制得制劑，如合適的話，可使用乳化劑和/或分散劑，例如在采用水為稀釋劑的情況下，如合適，可使用有機溶劑作為輔助溶劑。
輔助溶劑的例子有水，非毒性有機溶劑如石蠟(例如礦物油餾份)，植物油(例如花生油/芝麻油)，醇(例如乙醇，丙三醇)，賦形劑如磨碎的天然礦物(例如高嶺土，泥質(zhì)土，滑石，白堊)，磨碎的合成礦物(例如高分散性硅石，硅酸鹽)，糖(例如蔗糖，乳糖，葡萄糖)，乳化劑(例如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸酯和芳基磺酸酯)，分散劑(例如本素亞硫酸酯廢液，甲基纖維素，淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石，硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。
可按常規(guī)方式給藥，較好為口服，非腸胃給藥，經(jīng)舌或靜脈內(nèi)給藥。如口服給藥，則所采用片劑還可含有添加劑如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣以及各種添加物，如淀粉，較好是山芋淀粉，明膠等，以及上面所提的賦形劑。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石能輔助性地用于制備片劑。對于水懸浮液來說，在活性化合物中可加各種矯味劑或著色劑以及上面所提的輔助劑。
在非腸胃給藥時，使用合適的液體賦形劑制備活性化合物的溶液。
一般來說，對于靜脈內(nèi)給藥已證明給藥量在約0.001至1mg/kg(體重)能獲得有效的結果，較好為約0.01至0.5mg/kg(體重)，對于口服給藥來說，劑量約0.01至20mg/kg，較好為0.1至10mg/kg(體重)。
盡管如此，仍可以根據(jù)被治療者的體重或給藥的途徑，各自對藥物的反應，制劑的形式和給藥時間間隔而可以變動上面提到的劑量。
因此，在某些情況里，用少于上面所提的最低劑量能滿足治療目的，同樣在有些情況中，會使用超過上面的最高限量。對于較大用量給藥來說，建議一天分成幾次用藥。
制備實施例實施例1(E/Z)-4-羧乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-戊烯-3-酮
將62g(0.5mol)4-氟苯甲醛和79g(0.5mol)異丁酰乙酸乙酯加到300ml異丙醇中，然后加入2.81ml(28mmol)哌啶和1.66ml(29mmol)乙酸和40ml異丙醇的混合物。于室溫攪拌混合物48小時，真空濃縮，高真空蒸餾剩余物。
沸點(0.5mm)127℃得率108.7g(82.3%理論得率)實施例21，4-二氫-2，6-二異丙基-4-(4-氯苯基)吡啶-3，5-二甲酸二乙酯
將98g(0.371mol)實施例1所得化合物與58.3g(0.371mmol)3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯在300ml乙醇中加熱回流18小時。所得混合物冷卻至室溫，真空蒸去溶劑，在130℃和高真空下蒸餾除去未反應的起始原料。在余下的漿液中加入正己烷并攪拌，抽濾出沉淀物，用正己烷洗滌和經(jīng)干燥器干燥，得率35g(23.4%，理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.1-1.3(m，18H);4.05-4.25(m，6H);5.0(s，1H);6.13(s，1H);6.88(m，2H);7.2(m，2H)ppm.
實施例32，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲酸二乙酯
在6.6g(16.4mmol)實施例2所得化合物的200ml二氯甲烷(p.a.)溶液中加入3.8g(16.4mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌，并于室溫攪拌混合物1小時，然后經(jīng)硅藻土抽濾，二氯甲烷相用水萃取三次(每次100ml)，用硫酸鎂干燥。經(jīng)真空濃縮后，剩余物進行柱色譜(100g硅膠，70-230目，3.5cm，乙酸乙酯/石油醚1∶9洗脫)分離。
得率5.8g(87.9%，理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.98(t，6H);1.41(d，12H);3.1(m，2H);4.11(q，4H);7.04(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例42，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基吡啶-3-甲酸乙酯
在氮氣氛和-10℃至-5℃下，將21ml(80.5mmol)雙(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉的3.5M甲苯溶液加入到9.2g(23mmol)實施例3所得化合物的100ml干燥四氫呋喃溶液，于室溫攪拌混合物5小時。冷卻至0℃，小心滴加100ml水，然后混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次用100ml。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)。剩余物經(jīng)柱色譜(200g硅膠，70-230目，4.5cm.乙酸乙酯/石油醚3∶7)純化。
得率7.2g(87.2%，理論得率)
1H-NMR(CDCl3)＝0.95(t，3H);1.31(m，12H);3.05(m，1H);3.48(m，1H)，3.95(q，2H);4.93(d，2H);7.05-7.31(m，4H)ppm.
實施例55-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
在室溫下，將2.1(13.8mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，1.8g(27.5mmol)咪唑和0.05g4-二甲氨基吡啶加入4.5g(12.5mmol)實施例4所得化合物的50ml二甲基甲酰胺的溶液中，于室溫攪拌混合物過夜，加入200ml水，用1N鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH至3?；旌衔镉妹演腿∪?，每次用100ml。合并有機相，用飽和氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。剩余物經(jīng)柱色譜(150g硅膠，70-230目，4cm.乙酸乙酯/石油醚1∶9)純化。
得率4.2g(73.7%，理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.0(s，6H);0.9(s，9H);1.02(t，3H);1.35(m，12H);3.1(m，1H);3.47(m，1H);4.03(q，2H);4.4(s，2H);7.05-7.40(m，4H)ppm.
實施例63-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基吡啶
在0℃和氮氣氛下，將9.2ml(32.2mmol)雙(2-甲氧基乙氧基)二氫鋁酸鈉的3.5M甲苯溶液加到4.2g(9.2mmol)實施例5所得化合物的100ml干燥四氫呋喃溶液中，于室溫攪拌混合物過夜，然后冷卻至0℃，小心滴加100ml水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次用100ml。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。剩余物用柱色譜(100g硅膠，70-230目，3.5cm，乙酸乙酯/石油醚2∶8)純化。
得率2.4g(60%，理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.2(s，6H);1.11(s，9H);1.6(m，12H);3.7(m，2H);4.55(s，2H);4.65(d，2H);7.35-7.55(m，4H)ppm.
實施例75-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛
將1.24g(12.4mmol)中性氧化鋁和2.7g(12.4mmol)氯化鉻酸吡啶鎓加到2.7g(6.2mmol)實施例6所得化合物的50ml二氯甲烷溶液中，于室溫攪拌混合物1小時，經(jīng)硅藻土過濾后，甲200ml二氯甲烷洗滌。真空濃縮二氯甲烷相，剩余物用柱色譜(100g硅膠，70-230目，3.5cm，乙酸乙酯/石油醚1∶9)純化。
得率2g(77%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.0(s，6H);0.9(s，9H);1.35(m，12H);3.5(m，1H);3.9(m，1H);4.38(s，2H);7.15-7.35(m，4H);9.8(s，1H)ppm.
實施例8(E)-3-〔5-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛。
在-5℃和氮氣氛下，向180mg(6mmol)80%濃氫化鈉的15ml干燥四氫呋喃懸浮液中滴加1.6g(6mmol)2-(環(huán)己氨基)乙烯基磷酸二乙酯溶于30ml干燥四氫呋喃的溶液。30分鐘后，于上述同樣溫度下，滴加實施例7所得化合物的40ml干燥四氫呋喃液，溫熱混合物至回流，歷時3小時，混合物經(jīng)冷卻至室溫后，分批加入200ml的冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，每次用100ml，合并有機相，用飽和氯化鈉洗滌和硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，剩余物溶于70ml甲苯，加入0.9g(7mmol)草酸二水合物的30ml水溶液，并加熱回流混合物30分鐘。再冷卻至室溫，分離各相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，剩余物用柱色譜(100g硅膠，07-230目，3.5cm，乙酸乙酯/石油醚1∶9)純化。
得率2g(95%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.0(s，6H);0.9(s，9H);1.38(m，12H);3.36(m，1H);3.48(m，1H);4.48(s，2H);6.03(dd，1H);7.12-7.35(m，5H);9.45(d，1H)ppm.
實施例9(E)-7-〔5-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
在-5℃和氮氣下，將1.02g(8.8mmol)乙酸甲酯的5ml干燥四氫呋喃液滴加入330mg(11mmol)80%濃氫化鈉的30ml干燥四氫呋喃懸浮液中。15分鐘后，于相同溫度滴加入5.5ml(8.8mmol)15%濃丁基鋰的正己烷溶液，并攪拌15分鐘。接著再滴加入溶于20ml干燥四氫呋喃的2g(4.4mmol)實施例8所得化合物，混合物于-5℃攪拌30分鐘。向該反應溶液中小心地加入3ml的50%濃乙酸，用100ml水稀釋該混合物，并用醚萃取三次，每次100ml。合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌二次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，硫酸鎂干燥和真空濃縮。剩余物用柱色譜(100g硅膠，70-230目，3cm，乙酸乙酯/石油醚3∶7)純化。
得率1.9g(84%理論得率)1H-NMR(CDCl3)0.0(s，6H);0.9(s，9H);1.35(m，12H);2.5(m，2H);3.32(m，1H);3.45(m，1H);3.48(s，2H);3.81(s，3H);4.35(s，2H);4.55(m，1H);5.32(dd，1H);6.42(d，1H);7.15(m，4H)ppm.
實施例10赤-(E)-7-〔5-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)吡定-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
把4.5ml(4.5mmol)三乙基硼烷的1M四氫呋喃溶液在室溫加到1.9g(3.7mmol)實施例9所得化合物的40ml干燥四氫呋喃溶液中，通入空氣5分鐘，將內(nèi)部溫度冷卻至-30℃，然后慢慢加入160mg(4.5mmol)氫硼化鈉和3ml甲醇，于-30℃攪拌該混合物30分鐘，然后加入12ml30%濃過氧化氫和25ml水的混合物。在此期間，讓溫度升至0℃，再攪拌30分鐘。萃取混合物三次，每次用70ml乙酸乙酯，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液各洗滌一次，硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)。剩余物用柱色譜(80g硅膠，230-400目，2.5cm，乙酸乙酯/石油醚4∶6)純化。
得率1.5g(78.9%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.0(s，6H);0.9(s，9H);1.35(m，12H);1.5(m，2H);2.5(m，2H);3.35(m，1H);3.45(m，1H);3.8(s，3H);4.15(m，1H);4.45(m，3H);5.32(dd，1H);6.38(d，1H)7.05-7.25(m，4H)ppm.
實施例11赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-吡啶-3基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
將15ml0.1N鹽酸加到8.4g(14.6mmol)實施例10所得化合物的135ml甲醇溶液，于室溫攪拌該混合物4天，并真空濃縮，將剩余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌幾次。有機相用硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)，剩余物用柱色譜(硅膠，70-230目，乙酸乙酯/石油醚4∶6)純化。
得率3.6g(52.5%，理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.25(m，6H);1.33(d，6H);1.40(m，2H);2.41(m，2H);3.30(m，1H);3.45(m，1H);3.71(s，3H);4.07(m，1H);4.28(m，1H);4.39(d，2H);5.25(dd，1H);6.30(d，1H);7.08(m，4H)ppm.
實施例125-芐氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
0℃和氮氣氛下，將4.5g(12.5mmol)實施例4所得化合物的50ml二甲基甲酰胺液滴加入414mg(13.8mmol)80%濃氫化鈉的20ml二甲基甲酰胺懸浮液中，相同溫度下攪拌30分鐘。接著滴加入1.65ml(13.8mmol)芐基溴的二甲基酰胺液，于室溫攪拌混合物3小時，然后將其注入到0℃的300ml水中，用醚萃取三次，每次150ml。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。剩余物用柱色譜(100g硅膠，70-230目，3.5cm，乙酸乙酯/石油醚1∶10)純化。
得率2.6g(46.4%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.95(t，3H);1.3(m，12H);3.05(m，1H);3.38(m，1H);3.97(q，2H);4.2(s，2H);4.38(s，2H);7.02(m，2H);7.25(m，7H)ppm.
實施例133-芐氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基吡啶
按實施例6相似的方法，使2.5g(5.5mmol)實施例12所得化合物進行反應。
得率1.5g(68%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.3(m，12H);3.35(m，1H);3.45(m，1H);4.13(s，2H);4.35(m，4H);7.08(m，2H);7.25(m，7H)ppm.
實施例145-芐氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲醛
按實施例7相似的方法，使1.5g93.6mmol)實施例13所得化合物進行反應。
得率1.1g(75.9%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.3(m，12H);3.4(m，1H);3.85(m，1H);4.18(s，2H);4.38(s，2H);7.05-7.35(m，9H);9.75(s，1H)ppm.
實施例15(E)-3-〔5-芐氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛
按實施例8類似的方法，使1.1g(2.7mmol)實施例14所得化合物進行反應。
得率450mg(38.8%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.35(m，12H);3.35(m，1H);3.42(m，1H);4.21(s，2H);4.41(s，2H);6.0(dd，1H);7.05-7.4(m，10H);9.38(d，1H)ppm.
實施例16(E)-7-〔5-芐氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧化-6-庚烯酸甲酯
按實施例9相似的方法，使431mg(1mmol)實施例15所得化合物進行反應。
得率300mg(54.8%理論得率)實施例17赤-(E)-7-〔3-芐氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-5-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例10相似的方法，使300mg(0.55mmol)實施例16所得化合物進行反應。
得率180mg(59.6%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.2-1.35(m，12H);1.4(m，2H);2.41(m，2H);3.3(m，2H);3.73(s，3H);4.05(m，1H);4.15(s，2H);4.28(m，1H);4.35(s，2H);5.25(dd，1H);6.3(d，1H);6.95-7.35(m，9H)ppm.
實施例181，4-二氫-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶-3，5-二甲酸3-乙酯5-甲酯
15g(56.8mmol)實施例1所得化合物和.65g(56.8mmol)3-氨基丁烯酸甲酯在150ml乙醇中加熱回流20小時。冷卻混合物，過濾和真空濃縮，剩余物用柱色譜(250g硅膠，70-230目，4.5cm，乙酸乙酯/石油醚3∶7)純化。
得率13.6g(66.3%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.2(m，9H);2.35(s，3H);3.65(s，3H);4.12(m，3H);4.98(s，1H);5.75(s，1H);6.88(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例194-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶-3，5-二甲酸3-乙酯5-甲酯
按實施例3相似的方法，使13.5g(37.4mmol)實施例18所得化合物進行反應。
得率9.5g(70.9%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.98(t，3H);1.31(d，6H);2.6(s，3H);3.11(m，1H);3.56(s，3H);4.03(q，2H);7.07(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例204-(4-氟苯基)-5-羥甲基-2-異丙基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃和氮氣氛下，將26.5ml(92.75mmol)雙(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉的3.5M甲苯溶液加到9.5g(26.5mmol)實施例19所得化合物的200ml無水四氫呋喃溶液中，于室溫攪拌質(zhì)混合物30分鐘。再冷卻至0℃，小心滴加入200ml水，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次150ml。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，硫酸鎂干燥和真空濃縮，剩余物用柱色譜(200g硅膠，70-230目，4.5cm，乙酸乙酯/石油醚2∶8)純化。
得率4.2g(48.2%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.98(t，3H);1.3(d，6H);2.73(s，3H);3.05(m，1H);3.98(q，2H);4.45(d，2H);7.1(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例21(E/Z)-4-羧乙基-5-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-甲基-4-戊烯-3-酮
首先將49g(0.31mol)異丁酰乙酸乙酯和67g(0.31mol)3-苯氧基-4-氟苯甲醛加到300ml異丙醇中，接著加入1.81ml(18mmol)哌啶和1.061(18.6mmol)乙酸在30ml異丙醇中的混合物。于室溫攪拌該混合物過夜，然后真空濃縮和高真空干燥。
得率110g(無需純化就能用于實施例22)。
實施例221，4-二氫-2，6-二異丙基-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-吡啶-3，5-二甲酸二乙酯
30g(84.3mmol)實施例21所得化合物和13.2g(84.3mmol)3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯在150ml乙醇中加熱回流過夜，該混合物冷卻至0℃，濾出沉淀物，用石油醚洗滌和干燥器干燥。
得率18.4g(44.2%理論得率)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05-1.25(m，18H);4.05-4.2(m，6H);4.95(s，1H);6.03(s，1H);6.85-7.1(m，6H);7.3(m，2H)ppm.
實施例232，6-二異丙基-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-吡啶-3，5-二甲酸二乙酯
按實施例3相似的方法，使18.4g(37.2mmol)實施例22所得化合物進行反應。
得率17.6g(96%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.05(t，6H);1.29(d，12H);3.08(m，2H);4.05(q，4H);6.95-7.35(m，8H)ppm.
實施例242，6-二異丙基-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5-羥甲基-吡啶-3-甲酸乙酯
按實施例4相似的方法，使10g(20.3mmol)實施例23所得的化合物進行反應。
得率4.9g(59.0%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.07(t，3H);1.3(m，12H);3.04(m，1H);3.47(m，1H);4.05(m，2H);4.45(s，2H);6.95-7.4(m，8H)ppm.
實施例251，4-二氫-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲酸甲酯·2-氰基乙酯
15.4g(0.1mol)3-氨基丁烯酸2-氰基乙酯，12.4g(0.1mol)對氟苯甲醛和11.6g乙酰乙酸甲酯在150ml乙醇中加熱回流過夜。用旋轉蒸發(fā)器除去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯，水洗，干燥，真空除去溶劑后得33.8g粗產(chǎn)品。
粗產(chǎn)品得率94.4%理論得率1H-NMR(DMSO)＝1.15(tr，3H，CH3);2.3(m，6H，CH3);2.75(m，2H，CH2CN);3.55(s，3H，OCH3);4.15(m，2H，OCH2);4.9(m，1H，p-FC6H4-CH);6.9-7.3(m，4H，芳香-H);8.8，9.0(2s，1H，NH)ppm.
實施例261，4-二氫-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲酸甲酯
將33.8g實施例26的粗產(chǎn)品加到12g(0.3mol)氫氧化鈉的300ml水/150ml1，2-二甲氧基乙烷的溶液中，該懸浮液變熱成為澄清的溶液。在25℃攪拌過夜，加入100ml水，用二氯甲烷洗滌混合物三次，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，二氯甲烷萃取出粘的沉淀產(chǎn)物。干燥和真空濃縮溶劑，得到25.8g粗產(chǎn)品。
粗產(chǎn)品得率84.5%理論得率
1H-NMR(DMSO)＝2.25(s，6H，CH3);3.55(s，3H，OCH3);4.85(broad s，1H，F(xiàn)C6H4-CH);6.9-7.3(m，4H，芳香ic-H);8.85(寬 s，1H，NH);1.7(寬，1H，COOH)ppm.
實施例271，4-二氫-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲酸甲酯
將懸浮于90ml雙(2-羥乙基)乙醚(二醇)的12.g(41mmol)實施例26的粗制產(chǎn)品加熱至200℃的浴溫，冒出大量的氣體。氣體冒出后，快速冷卻澄清的溶液，用500ml水/500ml乙醚洗滌，水相用乙醚洗滌二次，合并醚相并用水，1N氫氧化鈉溶液洗滌，并干燥。經(jīng)旋轉蒸發(fā)器除去溶劑后，得到8.7g粗制產(chǎn)物。
粗得率81.2%理論得率實施例282，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲酸甲酯
8.6g(33mmol)粗制的實施例27化合物和3.3g氧化鉻(Ⅵ)在90ml冰醋酸中加熱回流1小時，然后用旋轉蒸發(fā)器除去溶劑，向剩余物中加入乙酸乙酯/石油醚(1∶1)，抽濾濾除不溶物。真空濃縮母液和色譜純化(500g硅膠，乙酸乙酯/石油醚1∶1)。
得率1.45g(16.3%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝2.6(s，6H，CH3);3.65(s，3H，OCH3);7.0(s，1H，吡啶-H);7.1-7.4(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例292，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基吡啶
在-78℃和氮氣氛下，將5.3ml二異丁基氫化鋁(1M，于甲苯中)加到1.35g(5.2mmol)實施例28所得化合物的25ml無水四氫呋喃溶液中，溫熱至25℃，用20%的濃氫氧化鉀溶液水解該混合物，乙酸乙酯洗滌水相，然后合并有機相并干燥。真空蒸發(fā)得1.12g粗制產(chǎn)品。
得率93%理論得率1H-NMR(CD3OD)＝2.5(s，3H，CH3);2.7(s，3H，CH3);4.5(s，2H，CH2OH);4.6(s，OH);7.0(s，1H，吡啶-H);7.1-7.6(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例302，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲醛
在1.0g(4.3mmol)實施例29所得化合物的20ml二氯甲烷中分批加入1.5g(7mmol)二鉻酸吡啶鎓鹽，25℃攪拌混合物2小時，經(jīng)色譜(150g硅膠，二氯甲烷/甲醇10∶1)濃縮得0.71g產(chǎn)物。
得率72%理論得率1H-NMR(DMSO)＝2.5(s，3H，CH3);2.7(s，3H，CH3);7.2(s，1H，吡啶-H);7.3-7.6(m，4H，芳香·H);9.95(s，1H，CHO)ppm.
實施例31(E)-3-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-2-丙烯醇
在0℃和氮氣氛下，將778mg(3.2mmol)〔2-(環(huán)己氨基)乙烯基〕磷酸二乙酯的3ml四氫呋喃液于15分鐘加入75.5mg(3.2mmol)氫化鈉的3ml無水四氫呋喃液中，0℃攪拌混合物15分鐘，然后滴加入0.6g(2.6mmol)實施例30所得化合物的3ml乙腈/3ml二甲基甲酰胺的溶液。混合物于0℃和250℃分別攪拌1小時和30分鐘，用50ml水進行水解，然后用乙醚(3×50ml)洗滌，對有機相干燥和真空濃縮后，用8ml甲苯溶液解，并在60°-80℃和氮氣氛下于1.2g(13.5mmol)草酸/20ml水中攪拌1.5小時。冷卻混合物，用2N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至10，然后用醚洗滌四次，干燥醚相，真空濃縮和色譜(100g硅膠，二氯甲烷/甲醇30∶1)純化。
得率0.3g(45%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝2.6(s，6H，CH3);6.2(dd，1H，CH-CHO);6.9-7.4(m，5H，芳香-H);7.45(d，1H，CH＝CH-CHO);9.5(d，1H，CHO)ppm.
實施例32(E)-7-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
在0℃和氮氣氛下，把82.2μl(0.76mmol)乙酰乙酸甲酯滴加到18.5mg(0.8mmol)氫化鈉的1ml四氫呋喃液中。15分鐘后，于0℃滴加入0.55ml(0.77mmol)正丁基鋰(1.5M于己烷中)，0℃攪拌混合物15分鐘后，再滴加入180mg(0.7mmol)實施例31化合物的3ml四氫呋喃液。1小時后，用飽和氯化銨溶液水解混合物，用二氯甲烷洗滌三次，干燥有機相。真空除去溶劑得0.25g油狀物。
粗得率95%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝2.55，2.58(2s，6H，CH3);2.6(2H，CH2);3.45(s，2H，CH2CO2);3.75(s，3H，OCH3);4.6(m，1H，CHOH);5.45(dd，1H，CH-CHOH);6.5(d，1H，CH＝CH-CHOH);6.9(s，1H，吡啶-H);7.0-7.4(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例33赤-(E)-7-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
向0.25g(0.67mmol)實施例32化合物和0.81ml(0.81mmol)三乙基硼烷(1M，于四氫呋喃中)溶液通入空氣5分鐘，于-30℃慢慢加入30.6mg(0.81mol)氫硼化鈉和0.55ml甲醇，并于-30℃攪拌30分鐘，控制溫度不超過0℃情況，加入4.7ml水和2.16ml的30%濃過氧化氫液液的混液，30分鐘后用水稀釋，并用乙酸乙酯洗滌三次，有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥，真空除去溶劑，剩余物經(jīng)75g硅膠色譜純化，乙酸乙酯洗脫得0.11產(chǎn)物。
得率43.7%理論得率1H-NMR(CDCl3)δ＝2.45(m，2H，CH2CO2);2.5，2.58(2s，6H，CH3);3.75(s，3H，OCH3);4.2，4.4(2m，2H，CHOH);5.45(dd，1H，CH-CHOH);6.55(d，1H，CH＝CH-OH);6.4(s，1H，吡啶-H);7.0-7.4(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例345-(2-氰乙基)-3-乙基-1，4-二氫-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3，5-二甲酸酯
按實施例25相似方法，由2.75g(0.1mol)異亞丙基-4-氟苯甲酰乙酸乙酯和15.4g(0.1mol)3-氨基丁烯酸2-氰基乙酯制得32.6g粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物得率93.5%理論得率1H-NMR(CDCl3)δ＝0.7-1.3(m，9H，CH3);2.3，2.35(2s，3H，CH3);2.75(m，2H，CH2CN);3.9-4.4(m，5H，CHCH3，CH2O);5.6，5.7，6.1，6.2(4s，1H，CH);7.0-8.0(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例351，4-二氫-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3，5-二甲酸3-乙酯
按實施例26相似方法，由36g(93.2mmol)實施例34化合物制得7.17g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物得率22.2%理論得率1H-NMR(DMSO)＝0.8(m，9H，CH3);1.6(m，1H，CHCH3);2.2，2.25(2s，3H，CH3);3.8(m，3H，CH2O，CH);7.2-7.5(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例361，4-二氫-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
按實施例27的相似方法，由11.3g(32.6mmol)實施例35化合物制得7.15g粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物得率7.25%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝0.8-1.3(m，9H，CH3);2.5，2.6(2s，3H，CH3);3.1(m，1H，CHCH3);3.8-4.2(m，2H，CH2O);4.55，5.2(br，1H，CH);6.8(s，1H，CH);6.9-8.0(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例372-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
按實施例28相似方法，由6.95g(22.9mmol)實施例36化合物經(jīng)色譜純化(硅膠，甲苯/乙醇95∶5)得2.82g產(chǎn)物。
得率41%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.0(tr，3H，CH3);1.3(d，6H，CH3CH);2.6(S，3H，CH3);3.1(sept，1H，CH);4.1(q，2H，CH2O);7.0(s，1H，吡啶-H);7.1-7.6(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例382-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基-6-甲基吡啶
按實施例29相似方法，使5.5g(18.3mmol)實施例37化合物進行反應，經(jīng)干燥器干燥后，得到4.24g粗產(chǎn)物。
得率89%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.3(d，6H);2.55(s，3H);3.36(m，1H);4.49(s，2H);7.09(m，3H);7.53(m，2H)ppm.
實施例392-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基吡啶-3-甲醛
按實施例30相似方法使4.1g(15.85mmol)實施例38化合物進行反應。
得率2.23g(54.7%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.3(d，6H);2.65(s，3H);3.91(m，1H);7.10-7.28(m，3H);7.5(m，2H);9.91(s，1H)ppm.
實施例40(E)-3-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛
2.13g(0.3mmol)實施例39化合物按實施例38相似方法進行反應。
得率1.34g粗產(chǎn)物(57%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝12.8(d，6H);2.6(s，3H);3.27(m，1H);6.11(dd，1H);7.05-7.55(m，6H);9.55(d，1H)ppm.
實施例41(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
1.07g(3.78mmol)實施例40化合物按實施例32相似方法進行反應。
得率0.34g粗產(chǎn)物(22.5%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.25(d，6H);2.5(m，2H);2.57(s，3H);3.2(m，1H);3.42(s，2H);3.75(s，3H);4.45(m，1H);5.3(dd，1H);6.6(d，1H);7.05(m，3H);7.43(m，2H)ppm.
實施例42赤-(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
200mg(0.5mmol)實施例41化合物按實施例33相似方法進行反應。
得率21.5mg(10.7%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.23(d，6H);1.5(m，2H);2.45(m，2H);2.58(s，3H);3.21(m，1H);3.72(s，3H);4.11(m，1H);4.38(m，1H);5.31(dd，1H);6.55(d，1H);7.05(m，3H);7.4(m，2H)ppm.
實施例435-(2-氰乙基)-3-乙基-1，4-二氫-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶-3，5-二甲酸乙酯(2-氰乙基)酯
按實施例25相似方法，由26.4g(0.1mol)4-氟亞芐基-2-丁酰乙酸乙酯和15.4g(0.1mol)3-氨基丁烯酸2-氰基乙酯制得44.6g粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物得率100%理論得率1H-NMR(DMSO)δ＝1.15(m，9H，CH3-CH2，CH3-CH-CH3);2.3(s，3H，CH3);2.45(m，2H，CH2-CN);4.0(q，2H，CH2O);4.1(m，1H，CHCH3);4.15(m，2H，CH2O);4.4(s，1H，p-FC6H4CH);6.9-7.3(m，4H，芳香-H);8.3(s，1H，NH)ppm.
實施例441，4-二氫-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶-3，5-二甲酸3-乙酯
按實施例26相似方法，由10.2g(25.6mmol)實施例43化合物制得8.5g粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物得率95%理論得率
1H-NMR(DMSO)＝1.15(m，9H，CH3CH2，CH3CHCH3);2.25，2.3(2s，3H，CH3);4.0(m，3H，CH2O，CH3CH);4.85，6.3(2s，1H，F(xiàn)C6H4-CH);6.9-7.3(m，4H，芳香-H);8.1(s，1H，NH);10.9(s，1H，COOH)ppm.
實施例451，4-二氫-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
按實施例27相似方法，由實施例44化合物獲得5.6g粗產(chǎn)物。
粒產(chǎn)物得率77%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.2(m，9H，CH3CH2，CH3CHCH3);2.6(s，3H，CH3);4.1(m，CHCH3，CH2O);4.5，4.6(2d，1H，F(xiàn)C6H4CH);5.3(s，1H，NH);6.9-7.4(m，＞5H，芳香-H)ppm.
實施例464-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
按實施例37相似的方法，由5.5g(18.2mmol)實施例45化合物經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲烷)得2.9g紅色油狀物。
得率53%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.05(tr，3H，CH3CH2);1.35(d，6H，CH3CH);2.6(s，3H，CH3);3.15(sept.，1H，CH);4.1(q，2H，CH2);6.95(s，1H，吡啶-H);7.1-7.4(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例474-(4-氟苯基)-3-羥甲基-2-異丙基-6-甲基吡啶
按實施例29相似的方法，由2.8g(9.3mmol)實施例46化合物獲得2.19g產(chǎn)物。
得率91%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.3(d，6H，CH3CH);1.5(br，1H，OH);2.5(s，3H，CH3);3.5(七，1H，CH);4.6(s，2H，CH2);6.9(s，1H，吡啶-H);7.1-7.5(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例484-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶-3-甲醛
按實施例30相似方法，由實施例47化合物獲得0.56g產(chǎn)物得率28.3%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.3(d，6H，CH3CH);2.6(s，3H，CH3);3.6(七，1H，CH);1.0(s，1H，吡啶-H);7.1-7.4(m，4H，芳香-H);10.0(s，1H，CHO)ppm.
實施例49(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛
按實施例31相似方法，由0.51g(1.99mmol)實施例48化合物獲得0.48g產(chǎn)物。
得率85.5%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.2(d，6H，CH3CH);2.5(s，3H，CH3);3.3(七，1H，CH);6.0(dd，1H，CHCHO);6.9(s，1H，吡啶-H);7.0-7.3(m，4H，芳香-H);7.5(d，1H，CH);9.5(d，1H，CHO)ppm.
實施例50(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
按實施例32相似方法，由0.41g(1.44mmol)實施例49化合物獲得0.22g產(chǎn)物。
得率38.2%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.3(d，6H，CH3CH);2.5(s，3H，CH3);3.3(七，1H，CH);3.5(s，2H，CH2);3.25(s，3H，OCH3);4.6(m，1H;CHOH);5.3(dd，1H，CH);6.6(d，1H，CH);6.9(s，1H，吡啶-H);7.0-7.3(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例51赤-(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
1.2g(3.01mmol)實施例50化合物按實施例33相似方法進行反應。
得率320mg(26.6%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.28(d，6H);1.40(m，2H);2.45(m，2H);2.55(s，3H);3.35(m，1H);3.72(s，3H);4.15(m，1H);4.39(m，1H);5.30(dd，1H);6.55(d，1H);6.88(s，1H);7.0-7.30(m，4H)ppm.
實施例521，4-二氫-3，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-苯基-吡啶-3-甲酸甲酯
24.0g(0.1mol)1-(4-氟苯基)-2-苯基-丁烯-3-酮，23g(0.2mol)3-氨基丁烯酸甲酯和6ml(0.1mol)冰酯酸在150ml乙醇中加熱回流過夜，然后加入11.5g(0.1mol)3-氨基丁烯酸甲酯和3ml冰醋酸并加熱回流18小時，接著再加入11.5g(0.1mol)3-氨基丁烯酸甲酯和3ml冰醋酸并加熱回流18小時。真空除去溶劑，剩余物中加入80ml甲醇，抽濾除去不溶物，真空濃縮該甲醇化溶液并在73℃-90℃/18毫巴下從剩余物中蒸餾去除過量的氨基丁烯酸酯，得到37.5g脆性熔融物的粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物得率大于100%理論得率
1H-NMR(CDCl3)＝1.85(s，3H，CH3);2.85(s，3H，CH3);3.6(s，3H，CH3);4.65，5.4(2br，s，1H，CH);6.7-7.4(m，9H，芳香-H)ppm.
實施例532，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-苯基-吡啶-3-甲酸甲酯
按實施例37相似方法，由37.3g(0.1mol，粗)實施例52化合物獲得20.4g固體產(chǎn)物。
得率49.4%理論得率1H-NMR(CDCl3)δ＝2.45(s，3H，CH3);2.6(s，3H，CH3);3.5(s，3H，CH3);6.7-7.4(m，9H，芳香-H)ppm.
實施例542，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-5-苯基-吡啶
按實施例29相似方法，由20.2g(60mmol)實施例53化合物制得12.4g粗產(chǎn)物。
得率67%理論得率1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(br，s，1H，OH);2.3(s，3H，CH3);2.75(s，3H，CH3);4.45(s，2H，CH2);6.8-7.3(m，9H，芳香-H)ppm.
實施例552，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-苯基-吡啶-3-甲醛
按實施例30相似方法，將6.0g(19.5mmol)得自實施例54的化合物經(jīng)硅膠(二氯甲烷)色譜純化，得3.8g固體。
得率64%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝2.4(s，3H，CH3);2.9(s，3H，CH3);6.8-7.3(m，9H，芳香-H)9.8(s，1H，CHO)ppm.
實施例56(E)-3-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-苯基-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛
按實施例31相似方法，由3.1g(10mmol)實施例55化合物獲得2.0g粗產(chǎn)物。
得率60%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝2.4(s，3H，CH3);2.75(s，3H，CH3);6.15(dd，1H，CHCHO);6.85(d，1H，CH);6.9-7.3(m，9H，芳香-H);9.4(d，1H，CHO)ppm.
實施例57(E)-7-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-苯基-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
按實施例32相似方法，由2.0g(6mmol)實施例56化合物獲得2.4g粗產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物得率89%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝2.3(s，3H，CH3);2.6(s，3H，CH3);2.7(m，2H，CH2);3.45(d，2H，CH2);3.75(2s，3H，OCH3);4.5(m，1H，CH);5.4(dd，1H，CHCHO);6.3(2d，1H，CH);6.7-7.3(m，9H，芳香-H)ppm.
實施例58赤-(E)-7-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-苯基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例33相似的方法，2.4g(5.3mmol)實施例57化合物經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯)得550mg產(chǎn)物。
得率23.1%理論得率1H-NMR(CDCl3)＝1.7(br，s，2H，OH);2.3(s，3H，CH3);2.4-2.6(m，2H，CH2);2.65(s，3H，CH3);3.7(s，3H，OCH3);4.1(m，1H，CHOH);4.45(m，1H，CHOH);5.4(dd，1H，CHCHOH);6.3(d，1H，CH);6.7-7.3(m 9H，芳香-H)ppm.
實施例592，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧甲基吡啶-3-甲酸乙酯
在-50℃和氮氣氛下，把0.57ml(9.2mmol)甲基碘和327mg(10.9mmol)80%濃氫化鈉加到3g(8.4mmol)實施例4化合物的100ml干燥四氫呋喃液中，攪拌混合物2小時讓溫度上升到25℃。然后小心加入水，醚萃取幾次，硫酸鈉干燥有機相和真空濃縮。
得率2.9g(92.7%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.97(t，3H);1.3(m，12H);3.05(m，1H);3.21(s，3H);3.38(m，1H);3.96(q，2H);4.1(s，2H);7.08(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例602，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-5-甲氧甲基吡啶
在60℃和氮氣氛下，將溶解于30ml無水四氫呋喃的2.85g(7.6mmol)實施例59化合物滴加入0.5g(13.2mmol)氫化鋁鋰的20ml無水四氫呋喃液中。混合物加熱回流1小時，接著冷卻至0℃，然后小心滴加入1.5ml水和0.3ml15%的濃氫氧化鉀溶液。從沉淀物中抽濾出溶液，沉淀物用乙醚蒸煮幾次。合并有機相，硫酸鎂干燥和真空濃縮。剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，乙酸乙酯/石油醚1∶9)純化。
得率1.9g(74.8%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.3(m，12H);3.17(s，3H);3.35(m，1H);3.43(m，1H);4.02(s，2H);4.35(d，2H);7.12(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例61赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按類似于實施例7、8、9和10的反應由得自實施例60的化合物制備實施例61的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23(m，6H);1.32(d，6H);1.40(m，2H);2.43(m，2H);3.18(s，3H);3.32(m，2H);3.73(s，3H);4.05(s，2H);4.08(m，1H);4.29(m，1H);5.23(dd，1H);6.31(d，1H);7.0-7.20(m，4H)ppm.
實施例62赤-(E)-7-〔5-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按類似于實施例5，6，7，8，10，11和12的反應，由實施例20化合物合成上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.0(s，6H);0.82(s，9H);1.22(d，6H);1.40(m，2H);2.42(m，2H);2.65(s，3H);3.28(m，1H);3.70(s，3H);4.08(m，1H);4.26(m，1H);4.29(s，2H);5.22(dd，1H);6.30(d，1H);7.0-7.20(m，4H)ppm.
實施例63赤-(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-1-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例5，6，7，8，9，10，11和12相似方法，由實施例20化合物合成上面化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.22(d，6H);1.30-1.60(m，2H);2.43(m，2H);2.69(s，3H);3.32(m，1H);3.72(s，3H);4.07(m，1H);4.30(m，1H);4.41(s，2H);5.25(dd，1H);6.31(d，1H);7.11(m，4H)ppm.
實施例64赤-(E)-7-〔3-芐氧甲基-4-(4-氟苯基)-1-異丙基-6-甲基-吡啶-5-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按類似實施例5，6，7，8，9，10，11和12的反應，由實施例20化合物合成上面化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.23(d，6H);1.40(m，2H);2.42(m，2H);2.63(s，3H);3.30(m，1H);3.72(s，3H);4.10(m，1H);4.15(s，2H);4.32(m，1H);4.38(S，2H);5.20(dd，1H);6.31(d，1H);7.0-7.40(m，9H)ppm.
實施例653-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-2，6-二異丙基-5-(2，2-二甲基丁酰氧甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶
0℃下，把865mg(3.3mmol)三苯基膦，0.41ml(3.3mmol)2，2-二甲基丁酸和0.52ml(3.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯依次加到1.29g(3mmol)實施例6化合物的50ml無水四氫呋喃溶液中，于室溫攪拌混合物過夜。真空濃縮混合物，剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，乙酸乙酯/石油醚1∶9)純化。
得率1.32g(87%理論得率)
1H-NMR(CDCl3)＝0.01(s，6H);0.86(t，3H);0.91(s，9H);1.2(s，6H);1.39(m，12H);1.6(q，2H);3.24(m，1H);3.48(m，1H);4.38(s，2H);4.79(s，2H);7.05-7.35(m，4H)ppm.
實施例662，6-二異丙基-3-(2，2-二甲基丁酰氧甲基)-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基吡啶
把2.6ml(2.6mmol)四丁基氟化銨的1M四氫呋喃溶液加到溶于20ml無水四氫呋喃中的1.3g(2.6mmol)實施例65化合物中，室溫攪拌混合物1小時?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c溶液，然后用二氯甲烷萃取數(shù)次。硫酸鎂干燥有機相并真空濃縮，剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，乙酸乙酸/石油醚1∶9洗脫)純化。
得率1g(95.2%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.71(t，3H);1.02(s，6H);1.21(d，6H);1.25(d，6H);1.43(q，2H);3.09(m，1H);3.38(m，1H);4.3(d，2H);4.61(s，2H);6.95-7.18(m，4H)ppm.
實施例672，6-二異丙基-5-(2，2-二甲基丁酰氧甲基)-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲醛
按實施例7相似方法，使1g(2.5mmol)實施例66化合物進行反應。
得率890mg(86.4%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.82(t，3H);1.25(s，6H);1.32(m，12H);1.55(q，2H);3.26(m，1H);3.88(m，1H);4.77(s，2H);7.09-7.27(m，4H);9.77(s，1H)ppm.
實施例68(E)-3-〔2，6-二異丙基-5-(2，2-二甲基丁酰氧甲基)-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛
使860mg(2.1mol)實施例67化合物進行與實施例8相似的反應。
得率420mg(45.6%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.82(t，3H);1.14(s，6H);1.31(m，12H);1.53(q，2H);3.22(m，1H);3.33(m，1H);4.75(s，2H);5.99(dd，1H);7.05-7.29(m，5H);9.4(d，1H)ppm.
實施例69(E)-7-〔2，6-二異丙基-5-(2，2-二甲基丁酰氧甲基)-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
在-5℃和氮氣氛下，將0.15ml(1.4mmol)乙酰乙酸甲酯的2ml無水四氫呋喃液滴加入54.6mg(1.82mmol)80%濃氫化鈉的5ml無水四氫呋喃懸浮液中，15分鐘后，在相同的溫度下滴加入0.89ml(1.4mmol)15%濃丁基鋰的正己烷液，并且15分鐘后再加入408mg(1.8mmol)干燥溴化鋅的5ml無水四氫呋喃液。于-5℃攪拌混合物15分鐘，加入溶于10ml干燥四氫呋喃中的400mg(0.91mmol)實施例68化合物，并且攪拌混合物過夜。然后加入飽和氯化銨溶液并用醚萃取數(shù)次，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮后，所得剩余物用柱色譜(硅膠，70-230目，乙酸乙酯/石油醚3∶7)純化。
得率200mg(38.5%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.8(t，3H);1.12(s，6H);1.27(d，6H);1.32(d，6H);1.53(q，2H);2.45(m，2H);3.18(m，1H);3.27(m，1H);3.43(s，2H);3.74(s，3H)，4.50(m，1H);4.73(s，2H);5.28(dd，1H);6.38(d，1H);7.0-7.10(m，4H)ppm.
實施例70赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-5-(2，2-二甲基丁酰氧甲基)-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例10相似方法使180mg(0.32mmol)實施例化合物進行反應。
得率138mg(77.5%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.81(t，3H);1.12(s，6H);1.28(m，6H);1.40(m，2H);1.53(q，2H);2.43(m，2H);3.17(m，1H);3.32(m，1H);3.73(s，3H);4.08(m，1H);4.31(m，1H);4.75(s，2H);5.28(dd，1H);6.32(d，1H);7.0-7.1(m，4H)ppm.
實施例71赤-(E)-7-〔5-苯甲酰氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例65，66，67，68，69和70相似的反應，由實施例6化合物合成上式化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.31(m，6H);1.40(m，2H);2.43(m，2H);3.32(m，2H);3.73(s，3H);4.07(m，1H);4.32(m，1H);5.07(s，2H);5.30(dd，1H);6.32(d，1H);6.90-7.20(m，4H);7.42(m，2H);7.55(m，1H);8.02(m，2H)ppm.
實施例72赤-(E)-7-〔3-乙酰氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-5-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例65，66，67，68，69和70相類似的反應，由實施例6所得的化合物合成上式化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.25(m，12H);1.40(m，2H);2.02(s，3H);2.43(m，3H);3.20(m，1H);3.32(m，1H);3.72(s，3H);4.07(m，1H);4.29(m，1H);4.81(S，2H);5.28(dd，1H);6.30(d，1H);7.0-7.1(m，4H)ppm.
實施例73(E/Z)-3-羧甲基-4-(4-氟苯基)-3-丁烯-2-酮
在300ml異丙醇中加入62g(0.5mol)4-氟苯甲醛和53.9ml(0.5ml)乙酰乙酸甲酯，然后加入2.81ml(28mmol)哌啶和1.66ml(29mmol)乙酸在40ml異丙醇中混合物，于室溫攪拌48小時，真空濃縮混合物，再高真空蒸餾剩余物。
沸點(0.5mm)135℃得率50.5g(45.5%，理論得率)實施例741，4-二氫-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
將33.3g(0.15mol)實施例73化合物與17.3g(0.15mol)3-氨基丁烯酸甲酯的150ml乙醇液加熱回流4小時。冷卻至0℃，抽濾得到析出的沉淀物，經(jīng)少量石油醚洗滌并用干燥器干燥。
得率32g(66.8%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝2.33(s，6H);3.65(s，6H);4.99(s，1H);5.77(s，1H);6.89(m，2H);7.22(m，2H)ppm.
實施例752，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
使32g(0.1mol)實施例74化合物進行實施例3相似的反應。
得率27.2g(87%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝2.59(s，6H);3.56(s，6H);7.08(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例762，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基吡啶-3-甲酸甲酯
在-10℃至-5℃和氮氣氛下，將40.3ml(141mmol)2-雙(2-甲氧乙氧基)二氫鋁酸鈉的3.5M甲苯溶液加入14.9g(47mmol)實施例75化合物的300ml干燥四氫呋喃溶液中，于室溫攪拌混合物30分鐘。冷卻至0℃后，向混合物中小心滴加入150ml水，并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，剩余物用醚/石油醚結晶后，經(jīng)干燥器干燥得7.5g(55.2%理論得率)。
1H-NMR(CDCl3)＝2.52(s，3H);2.7(s，3H);3.52(s，3H);4.45(s，2H);7.05-7.3(m，4H)ppm.
實施例77赤-(E)-7-〔5-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例5，6，7，8，9和10的相似反應，由實施例76化合物制得實施例77化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝0.01(s，6H);0.92(s，9H);1.40(m，2H);2.49(m，2H);2.62(s，3H);2.71(s，3H);3.80(s，3H);4.17(m，1H);4.36(s，2H);4.38(m，1H);5.42(dd，1H);6.31(d，1H);7.10-7.20(m，4H)ppm.
實施例78赤-(E)-7-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按相似于實施例11的方法，由實施例77所得化合物制得實施例78化合物。
實施例79(E/Z)-2-羧乙基-1-環(huán)丙基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮
在150ml干燥異丙醇中加入39g(0.25mol)環(huán)丙基碳酰乙酸乙酯和31g(0.25mol)4-氟苯甲醛，再加入1.4ml(14mmol)吡啶和0.83ml(14.5mmol)乙酸在20ml異丙醇中的混合物，于室溫攪拌混合物48小時，然后真空濃縮，對所得剩余物進行高真空蒸餾。
沸點(0.5mm)140℃得率52.3g(78.8%理論得率)實施例801，4-二氫-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡啶-3，5-二甲酸二乙酯
將39.3g(0.15mol)實施例79化合物和23.6g(0.15mol)3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯在150ml乙二醇中加熱回流過夜?；旌衔锢鋮s至室溫后，用醚萃取數(shù)次，合并有機相，用10%濃鹽酸洗滌3次，水和飽和碳酸氫鈉各洗滌1次，硫酸鎂干燥和真空濃縮。剩余物于石油醚/乙醚中攪拌，抽吸過濾和干燥器干燥。
得率22.8g(37.8%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.65(m，2H);1.03(m，2H);1.15(m，13H);2.78(m，1H);4.15(m，4H);5.03(s，1H);5.72(s，1H);6.90(m，2H);7.22(m，2H)ppm.
實施例812-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基吡啶-3，5-二甲酸二乙酯
使19.1g(47mmol)實施例80化合物進行實施例3的相似反應。
得率9.8g(52.5%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.97(m，8H);1.25(m，8H);2.09(m，1H);3.06(m，1h);4.02(m，4H);7.06(m，2H);7.26(m，2H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)＝0.97(t，3H);1.3(d，6H);1.33(d，6H);3.1(m，1H);3.32(m，1H);4.0(q，2H);4.7(s，2H);6.78-7.31(m，9H)ppm.
實施例882，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-3-苯氧甲基吡啶
使3.25g(7.5mmol)實施例87化合物進行實施例60相似的反應。
得率2.75g(93.2%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.35(m，12H);3.30(m，1H);3.48(m，1H);4.42(d，2H);4.62(s，2H);6.75-7.30(m，9H)ppm.
實施例89赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-苯氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
實施例826-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-2-異丙基-吡啶-3-甲酸乙酯
使6g(15mmol)實施例81化合物進行實施例4相似的反應。
得率31.g(57.9%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.97(t，3H);1.03(m，2H);1.22(m，8H)，2.38(m，1H);3.03(m，1H);4.0(q，2H);4.58(s，2H);7.1(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例836-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-甲氧甲基-吡啶-3-甲酸乙酯
實施例85赤-(E)-7-〔6-環(huán)丙基-2-異丙基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例7，8，9和10相似的反應，由實施例84化合物制得實施例85化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝0.95(m，2H);1.17(m，6H);1.22(m，2H);1.40(m，2H);2.25(m，1H);2.44(m，2H);3.22(s，3H);3.23(m，1H);3.73(s，3H);4.07(m，1H);4.18(s，2H);4.28(m，1H);5.22(dd，1H);6.30(d，1H);7.0-7.20(m，4H)ppm.
實施例865-氯甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲酸乙酯
使2.9g(8mmol)實施例82化合物進行實施例59相似的反應。
得率2g(67.4%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.93(t，3H);0.98(m，2H);1.22(d，6H);1.24(m，2H);2.32(m，1H);3.03(m，1H);3.28(s，3H);3.97(q，2H);4.25(s，2H);7.08(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例846-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-2-異丙基-5-甲氧甲基吡啶
在氮氣氛下，在1.9g(5mmol)實施例83化合物的50ml干燥四氫呋喃溶液中加入44.3ml(15mmol)2-甲氧乙氧基)二氫鋁酸鈉的3.5M甲苯溶液，于室溫攪拌混合2小時和加熱回流1小時?；旌衔锢鋮s至0℃后，小心滴加入50ml水，然后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮。
得率，1.6g(97%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.89(m，2H)，1.17(d，6H);1.19(m，2H);2.20(s，1H);3.13(s，3H);3.32(m，1H);4.07(s，2H);4.26(s，2H);7.05(m，2H);7.16(m，2H)ppm.
在-5℃下，在溶于100ml干燥四氫呋喃中的5g(13.9mmol)實施例4化合物中依次加入1.69ml(20.9mmol)吡啶和1/5(20.9mmol)亞硫酰氯，于室溫攪拌混合物15分鐘，混合物經(jīng)乙酸乙酯稀釋和用飽和碳酸氫鈉萃取數(shù)次，有機相用硫酸鎂干燥和真空濃縮。剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，石油醚/乙酸乙酯95∶5)。
得率3.2g(65.2%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.98(t，3H);1.30(d，6H);1.35(d，6H);3.05(m，1H);3.45(m，1H);3.98(q，2H);4.38(s，2H);7.13(m，2H);7.31(m，2H)ppm.
實施例872，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-苯氧甲基-吡啶-3-甲酸乙酯
于0℃，將溶解于50ml無水四氫呋喃中的3.22g(9.1mmol)實施例86化合物滴加到2.11g(18.2mmol)酚鈉的50ml無水四氫呋喃溶液中，加熱回流該混合物4天?；旌衔锝?jīng)冷卻至室溫后，用150ml水稀釋和乙醚萃取數(shù)次。合并有機相，硫酸鎂干燥和真空濃縮，剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，石油醚/乙酸乙酯95∶5)純化。
得率3.2g(80.8%理論得率)
按實施例7，8，9和10相似的方法，由實施例88化合物制得實施例89化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.28(m，6H);1.31(d，6H);1.43(m，2H);2.41(m，2H);3.30(m，2H);3.71(s，3H);4.08(m，1H);4.30(m，1H);4.65(s，2H);5.28(dd，1H);6.35(d，1H);6.75-7.30(m，9H)ppm.
實施例902，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-(四氫吡喃-2-基-氧甲基)-吡啶-3-甲酸乙酯
將1.88g(22.4mmol)二氫呋喃和0.525g(1.49mmol)對甲苯磺酸吡啶鎓加到5.36g(14.9mmol)實施例4化合物的100ml干燥二氯甲烷溶液中，加熱回流該混合物48小時?；旌衔锝?jīng)冷卻至室溫后，用二氯甲烷稀釋和水萃取數(shù)次。有機相用硫酸鎂干燥和真空濃縮，剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，二氯甲烷)純化。
得率4.4g(66.7%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.98(t，3H);1.31(m，12H);1.40-1.80(m，6H);3.05(m，1H);3.43(m，2H);3.61(m，1H);3.98(q，2H);4.05(d，1H);4.45(m，1H);4.55(d，1H);7.05(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例912，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-5-(四氫吡喃-2-基-氧甲基)吡啶
使4.4g(9.9mmol)實施例90化合物進行實施例60相似反應。
得率2.5g(63.5%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.32(m，12H);1.40-1.80(m，6H);3.40(m，3H);3.57(m，1H);3.95(d，1H);4.35(m，3H);4.5(d，1H);7.11(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例92赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-(四氫吡喃-2-基-氧甲基)-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例7，8，9和10的相似反應，由實施例91所得化合物制得實施例92化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.80(m，20H);2.43(m，2H);3.32(m，1H);3.41(m，2H);3.58(m，1H);3.72(s，3H);3.98(d，1H);4.08(m，1H);4.29(m，1H);4.43(m，1H);4.54(d，1H);5.28(dd，1H);6.31(d，1H);7.10(m，4H)ppm.
實施例933-氨基-4-甲基-2-戊烯酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
將3g對甲苯磺酸加到150g(0.65mol)異丁酰乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的700ml甲苯液中，于室溫用氨氣飽和上述混合物，然后靜置過夜，接著加熱回流8小時，繼續(xù)通入氨氣?；旌衔锝?jīng)冷卻至室溫后，進行過濾，用水萃取該甲苯溶液數(shù)次，硫酸鎂干燥和真空濃縮。
得率134g(90%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.21(s，9H);1.15(m，2H);1.30(m，6H);2.48(m，1H);4.31(m，2H);4.71(s，1H)ppm.
實施例941，4-二氫-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲酸5-乙酯3-(2-三甲基甲硅烷基)乙酯
將52.7g(90.2mol)實施例1化合物加到45.8g(0.2mol)實施例93化合物的100ml乙二醇溶液中，并加熱回流過夜。冷卻該混合物，加入5ml濃鹽酸，再加熱至100℃維持30分鐘。冷卻混合物至室溫，進行真空濃縮，剩余物溶于乙酸乙酯后，用稀鹽酸萃取數(shù)次。有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉洗滌各一次，硫酸鎂干燥和真空濃縮。剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，二氯甲烷)純化。
得率39.2g(41.3%理論得率)
1H-NMR(CDCl3)＝0.01(s，9H);0.95(m，2H);1.18(m，12H);1.22(t，3H);4.10(m，6H);4.97(s，1H);6.10(s，1H);6.85(m，2H);7.18(m，2H)ppm.
實施例951，4-二氫-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)吡啶-3，5-二羧酸3-乙酯
將83.3ml(83.3mmol)四丁基氯化銨的1M四氫呋喃溶液加到38.9g(81.8mmol)實施例94化合物的300ml干燥四氫呋喃溶液中，于室溫攪拌該混合物48小時，然后真空濃縮，把剩余物溶于乙醚，依次用稀氫氧化鈉溶液和稀硫酸洗滌各三次。用硫酸鎂干燥有機相并真空濃縮。
得率29g(94.5%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.09-1.3(m，15H);4.02(q，2H);4.08(m，2H);4.18(m，1H);4.89(s，1H);7.03(m，2H);7.12(m，2H)ppm.
實施例96赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例27，3，29，7，8，9和10的相似反應，由實施例95化合物制得實施例96化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.28(m，12H);1.50(m，2H);2.47(m，2H);3.05(m，1H);3.35(m，1H);3.72(s，3H);4.13(m，1H);4.38(m，1H);5.31(dd，1H);6.55(d，1H);6.85(s，1H);7.05(m，2H);7.25(m，2H)ppm.
實施例971-(4-氟苯基)-4-甲基-2-苯基-戊烯-3-酮
將0.9ml哌啶加到24.8g(0.2mol)4-氟苯甲醛和32.4g(0.2mol)芐基異丙基酮的150ml甲苯液中，并加熱回流過夜?；旌衔锝?jīng)冷卻至室溫后，用水萃取數(shù)次，硫酸鎂干燥有機相和真空濃縮。對剩余物初級蒸餾，一直至浴溫為150℃和0.1毫巴的高真空條件，得到43.8g粗產(chǎn)物。
得率81%理論得率實施例981，4-二氫-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-苯基-吡啶-3-甲酸乙酯
將2.86ml(50mmol)冰醋酸加到13.45g(50mmol)實施例97化合物和17.4g(100ml)3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯的80ml乙二醇液中，混合物加熱回流過夜，經(jīng)冷卻至室溫后，進行真空濃縮。將剩余物溶于二氯甲烷，并用水萃取幾次。硫酸鎂干燥有機相和真空濃縮，剩余物被溶于乙酸乙酯后，用10%濃鹽酸，水和飽和碳酸氫鈉溶液液滌。再干燥有機相和濃縮，剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，乙酸乙酯/石油醚)純化。
得率2.3g(11.3%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.1(m，9H);1.25(m，6H);2.70(m，1H);3.90-4.40(m，3H);4.55(s，1H);5.75(s，1H);6.80-7.30(m，9H)ppm.
實施例99赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-苯基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例3，29，7，8，9和10相似的反應，由實施例98化合物制得實施例99化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.18(d，6H);1.32(m，6H);1.42(m，2H);2.40(m，2H);2.70(d，1H);2.88(m，1H);3.38(m，1H);3.48(d，1H);3.71(s，3H);4.05(m，1H);4.30(m，1H);5.30(dd，1H);6.39(d，1H);6.70-7.20(m，9H)ppm.
實施例100赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-羧乙基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例7，8，69和10的相似反應，由實施例4所得化合物制得實施例100化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.98(t，3H);1.25(m，6H;1.32(d，6H);1.45(m，2H);2.42(m，2H);3.05(m，1H);3.32(m，1H);3.72(s，3H);3.98(q，2H);4.10(m，1H);4.32(m，1H);5.29(dd，1H);6.38(d，1H);7.02(m，2H);7.12(m，2H)ppm.
實施例1011，4-二氫-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-嗎啉代羰基-吡啶-3-甲酸乙酯
在氮氣氛下，將1.05g(6.5mmol)N，N-羰基咪唑加到溶于20ml干燥四氫呋喃中的1.875g(5mmol)實施例95化合物中，于室溫攪拌混合物30分鐘，然后加熱回流30分鐘，并加入0.87ml(10mmol)嗎啉的5ml干燥四氫呋喃溶液，接著再加熱至沸并維持2小時。將混合物冷卻至室溫，進行真空濃縮，把剩余物溶于二氯甲烷并依次用1N鹽酸，1N氫氧化鈉溶液和水洗滌。硫酸鎂干燥有機相并真空濃縮，剩余物經(jīng)結晶和干燥器干燥。
得率1.96g(88%理論得率)
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.0-1.28(m，15H);3.20-4.40(配位區(qū)，12H);4.70(s，1H);5.50(s，1H);6.90(m，2H);7.20(m，2H)ppm.
實施例1022，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二羧酸5-酰嗎啉3-乙酯
按實施例3的相似反應，從9g(21.5mmol)實施例101化合物制得上式化合物。
得率7.6g(80%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.95(t，3H);1.25(m，6H);1.35(m，6H);2.70-3.80(配位區(qū)，10H);4.0(m，2H);7.0-7.50(m，4H)ppm.
實施例103赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-嗎啉代羰基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例29，7，8，9和10的相似反應，從實施例102化合物制得實施例103化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.10-1.50(配位區(qū)，14H);2.40(m，2H);2.80-3.65(配位區(qū)，10H);3.75(s，3H);4.10(m，1H);4.35(m，1H);5.25(m，1H);6.45(dd，1H);6.95-7.50(m，4H)ppm.
實施例1042，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-5-嗎啉代甲基-吡啶
在氮氣氛和-78℃下，將20.6ml(31mmol)二異丁基氫化鋁(1M，于甲苯中)加到溶于30ml干燥甲苯中的1.37g(3.1mmol)實施例102化合物中，該溫度下攪拌1小時，接著于室溫攪拌48小時。用20%濃氫氧化鉀溶液于冰冷卻下將其水解，并用甲苯萃取數(shù)次。硫酸鎂干燥有機相，真空濃縮和干燥器干燥。得率104g(87%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.28(d，6H);1.32(d，6H);2.15(m，4H);3.18(s，2H);3.45(m，2H);3.52(m，4H);4.32(d，2H);7.05-7.20(m，4H)ppm.
實施例105赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-嗎啉代甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例7，8，9和10的相似反應，從實施例104化合物制得上式化合物1H-NMR(CDCl3)＝1.25(m，12H);1.40(m，2H);2.20(m，4H);2.45(m，2H);3.20(s，2H);3.30(m，1H);3.45(m，1H);3.55(m，4H);3.75(s，3H);4.10(m，1H);4.30(m，1H);5.30(dd，1H);6.25(d，1H);7.0-7.20(m，4H)ppm.
實施例106赤-(E)-7-〔(2，6-二異丙基)-4-(4-氟苯基)-5-磺代甲基-吡啶-3-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
將80mg(0.1514mmol)實施例105化合物溶于5ml甲基碘中，混合物在30℃攪拌3小時和60℃攪拌過夜(無光下)。真空濃縮混合物和在干燥器中用五氧化磷干燥，得到120mg粗產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.20-1.70(配位區(qū)，14H);2.45(m，2H);3.30(m，2H);3.75(s，3H);4.05(m，1H);4.20(s，2H);4.30(m，1H);5.30(dd，1H);6.25(d，1H);7.0-7.25(m，4H)ppm.
實施例107赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-芐硫基甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
氮氣氛下，依次將22.3μl(0.19mmol)芐硫醇和32.7μl(0.237mmol)三乙胺加到溶于2ml干燥二氯甲烷中的90mg(0.158mmol)實施例106化合物中，并于室溫攪拌過夜?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，并用水萃取數(shù)次。硫酸鎂干燥有機相并真合濃縮后，剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，乙酸乙酯/石油醚1∶1)純化。
得率20mg(22.4%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.23(m，12H);1.4(m，2H);2.40(m，2H);3.20(m，2H);3.28(s，2H);3.55(s，2H);3.73(s，3H);4.05(m，1H);4.25(m，1H);5.25(dd，1H);6.25(d，1H);6.90-7.28(m，9H)ppm.
實施例1084-｛〔5-(3，5-二羥基-6-甲氧羰基-1-己烯基)-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)〕-吡啶-3-基｝甲基-嗎啉氧化物
將52mg(0.303mmol)間氯過苯甲酸加到80mg(0.1515mmol)實施例105化合物的3ml干燥二氯甲烷液中，于室溫攪拌1小時?；旌衔镆来斡玫饣浫芤海虼蛩徕c溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥和真空濃縮。
得率60mg(73%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.10-1.55(配位區(qū)，14H);2.45(m，2H);2.70-3.70(配位區(qū)，10H);3.75(s，3H);4.0(m，1H);4.10(m，1H);4.30(m，2H);5.25(dd，1H);6.25(d，1H);7.0-7.30(m，4H)ppm.
實施例1092-(4-氟苯甲?；?-4-甲基-2-戊烯酸乙酯
將210g(1mol)4-氟苯甲酰乙酸乙酯和144g(2mol)2-甲基丙醛的溶液與7ml哌啶和5ml乙酸的100ml異丙醇液一起于50℃攪拌過夜。在約15乇分批濃縮得到粗產(chǎn)物(無需純化)(270g，約85%)。
實施例1103-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-14，-二氫-4-異丙基-6-甲基-5-甲氧羰基吡啶
將62.9g(0.2mol)實施例109化合物和21.9g(0.19mol)3-氨基丁烯酸甲酯于200ml乙二醇中加熱回流過夜。乙醚萃取混合物3次，合并有機相，然后用2N鹽酸和飽和氯化鈉溶液萃取，硫酸鎂干燥和濃縮至干。所得剩余物分二部分經(jīng)色譜(750g硅膠，230-400目，柱直徑為7.5cm)，用石油醚/乙醚乙酯10∶1至5∶1進行洗脫)純化。
得率21.5g(31%)，黃色晶體熔點109℃實施例1113-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-5-甲氧羰基-6-甲基吡啶
按實施例3的相似方法，由14.9g(14.5mmol)實施例110化合物制得實施例111化合物。
得率15.2g(102%)粗產(chǎn)物，無色油(無需純化就能用于反應)。
1H-NMR(CDCl3)＝1.02(t，3H，CH2CH3);1.33(d，6H，CH(CH3)2);2.55(s，3H，6-CH3);3.15(七，1H，CH(CH3)2);3.95(s，3H，O-CH3);4.08(q，2H，CH2-CH3);7.1(m，2H，3′-H);7.55(m，2H，2′-H);ppm.
實施例1123-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-5-羥甲基-4-異丙基-6-甲基吡啶
按實施例4的相似方法，由10g(27.8mmol)實施例111化合物制得上式化合物。
得率4.53g(49%理論得率)，淡黃色晶體熔點113℃實施例113赤-(E)-7-〔5-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按相似實施例5，6，7，8，9和10的所應，由實施例112化合物制得無色泡沫狀的上式化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.2(s，6H，Si(CH3)2);9.13(s，9H，Si-C(CH3)3);;1.3(m，8H，CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH));2.4(m，2H，CH2-COOCH3);2.65(s，3H，6′-CH3);3.1(b，1H，OH);3.65(b，1H，OH);3.7(s，3H，O-CH3);4.1(m，1H，CH-OH);4.35(m，1H，CH-OH);4.8(s，2H，5′-CH2);5.15(dd，1H，6-H);6.7(d，1H，7-H);7.0(m，2H，3″-H);7.35(m，2H，2″-H)ppm.
實施例114赤-(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-5-羥甲基-4-異丙基-5-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
將223g(0.4mmol)實施例113化合物和0.5ml1N鹽酸在5ml乙醇溶液中于室溫攪拌2天。然后進行濃縮和柱色譜(18g硅膠，230-400目，柱徑2cm，氯仿/甲醇10∶1)純化，得到100mg(57%理論得率)無色泡沫體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-1.45(m，8H，CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH));2.4(m，2H，CH2-COOCH3);2.7(s，3H，6′-Ch3);3.1(b，1H，OH);3.6(m，2H，CH(CH3)2+OH);3.7(s，3H，O-CH3);4.1(m，1H，CHOH);4.35(m，1H，CH-OH);4.88(s，2H，5′-CH2);5.18(dd，1H，6′-H);6.7(d，1H，7-H);7.03(m，2H，3″-H);7.38(m，2H，2″-H)ppm.
實施例115赤-(E)-7-〔5-芐氧甲基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按相似于實施例12，6，7，8，9和10的反應，由實施例112化合物制得上式化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.2-1.45(m，8H，CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH);2.4(m，2H，CH2-COOCH3);2.6(s，3H，6′-CH3);3.05(b，1H，OH);3.5(m，2H，CH(CH3)2+OH);3.72(s，3H，O-CH3);4.1(m，1H，CH-OH);4.35(m，1H，CHOH);4.62(s，2H，O-CH2);4.66(s，2H，OCH2);5.15(dd，7H，6-H);6.2(d，1H，7-H);7.12(m，2H，3″-H);7.3-7.45(m，7H，芳香-H)ppm.
實施例116赤-(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-5-甲氧甲基-6-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按相似于實施例59，6，7，8，9和10的反應，由實施例112化合物制得無色泡沫體的上式化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝1.2-1.45(m，8H，CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH);2.4(m，2H，CH2-COOCH3);2.63(s，3H，66′-CH3);3.15(b，1H，OH);3.5(m，
4H，O-CH3+CH(CH3)2);3.62(b，1H，OH);3.71(s，3H，COOCH3);4.1(m，1H，CH-OH);4.35(m，1H，CH-OH);4.55(s，2H，O-CH2);5.15(dd，1H，6-H);6.65(d，1H，7-H);7.0(m，2H，3″-H);7.35(m，2H，2″-H)ppm.
實施例1173-芐氧甲基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(甲基-赤-(E)-3，5-二羥基-6-庚烯酸-7-基)吡啶N-氧化物
將863gm(4mmol)80%濃間氯過苯甲酸加到溶于10ml二氯甲烷中的實施例64化合物中，室溫攪拌過夜。然后真空濃縮，剩余物經(jīng)柱色譜(硅膠，70-230目，二氯甲烷/甲醇96∶4)純化。
得率107mg(50%理論得率)
1H-NMR(CDCl3)＝1.20-1.60(m，2H);1.45(d，6H);2.40(m，2H);2.58(s，3H);3.62(m，1H);3.72(s，3H);4.08(m，1H);4.12(s，2H);4.30(m，1H);4.38(s，2H);5.23(dd，1H);6.28(d，1H);7.00-7.40(m，9H)ppm.
實施例1183-氨基-4′-氟代肉桂腈
在室溫和攪拌下，將41g(1mol)乙腈，135g(1.1mol)4-氟芐腈和7.4g(0.1mol)叔丁醇的300ml四氫呋喃溶液滴加到30g氫化鈉的300ml純而無水的四氫呋喃懸浮液中，約30℃加熱混合物直至反應開始。然后在外部冷卻下維持35-40℃，繼續(xù)滴加，接著將混合物加熱回流30分鐘，再小心滴加入500ml水。水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有機相，硫酸鈉干燥。汽提除去溶劑，所得晶體于乙醚中攪拌和抽吸過濾(65.1g)。用旋轉蒸發(fā)器將濾液濃縮至干，使用甲苯于300g硅膠柱上進行過濾和用乙醚結晶(46.3g)。
得率111.4g(69%理論得率)，無色晶體熔點108℃實施例119E/Z-4-乙氧羰基-2，6-二甲基-4庚烯-3-酮
將158g(1mol)異丁酰乙酸乙酯，108g(1.5mol)異丁醛，8.75ml哌啶和6.25ml乙酸于400ml異丙醇中50℃攪拌20小時。于水泵真空條件下汽提除去揮發(fā)性組分，剩余物高真空蒸餾。
得率145g(68%理論得率)，無色油，熔點(0.2毫巴)60℃。
實施例1203-氰基-5-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4，6-二異丙基吡啶
在200℃浴溫下，加熱26.7g(165mmol)實施例118化合物和35g(165mmol)實施例119的E/Z-4-乙氧羰基-2，6-二甲基-4-庚烯-3-酮4小時，然后再加入17g后一種組分并加熱混合過夜。剩余物經(jīng)450g碳膠(230-400目)，31甲苯/石油醚(1∶)，31甲苯和21甲苯/乙酸乙酯(10∶1)洗脫純化，經(jīng)濃縮濾液和乙醚重結晶得5.7g(9.7%)淡黃色晶體(熔點140℃)。濾液再經(jīng)750g硅膠柱色譜，石油醚/乙酸乙酯910∶1)洗脫，得到二個色區(qū)1.7.4g副產(chǎn)物，無色晶體(乙醚/石油醚)，熔點141℃。
2.3，5-雙氰基-2，6-雙-4-氟苯基-1，4-二氫-4-異丙基吡啶
〔2.2g(3.7%)淺黃色晶體，熔點227-228℃(乙醚/石油醚)〕。
總得率13.1g(22%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.93(d，3H);1.02(d，3H);1.2(m，6H);1.3(t，3H);1.8(m，1H);3.6(d，1H);4.2(m，2H);6.15(b，1H);7.2(t，2H);7.53(m，2H)ppm.
實施例1213-氰基-5-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-4，6-二異丙基吡啶
按實施例3的相似方法，由16.0g(45mmol)實施例120化合物制得上式化合物。
得率14.5g(91%理論得率)熔點82℃實施例1222-(4-氟苯基)-3-甲酰-5-羥甲基-4，6-二異丙基吡啶
在-78℃至-75℃和氮氣氛下，將110ml(165mmol)二異丁基氫化鋁的1.5M甲苯溶液滴加到14.5g(41mmol)實施例121化合物的320ml甲苯(無水)溶液中，并且于該溫下攪拌2小時，然后在-20℃時攪拌1小時。向混合物中滴加入350ml水和250ml乙酸乙酯，然后經(jīng)硅藻土抽濾，乙酸乙酯洗滌，水相再用300ml乙酸乙酯萃取。合并有機相，氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。剩余物經(jīng)500g硅膠(230-400目)柱色譜，石油醚/乙酸乙酯(5∶1)洗脫以及乙酯/石油醚重結晶得淺黃色晶體5.4g(42%理論得率)，熔點147℃。
實施例123(E)-3-〔2-(4-氟苯基)-5-羥甲基-4，6-二異丙基-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛
按實施例8的相似方法，由200gm(6.6mmol)80%的純氫化鈉，0.86g(3.3mmol)2-(環(huán)己氨基)乙烯基磷酸二乙酯和0.94g(3mmol)實施例122化合物進行制備。
得率0.46g(45%理論得率)熔點210℃實施例124(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-5-羥甲基-4，6-二異丙基-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
在0℃至5℃和氫氣下，將0.5ml(4.5mmol)乙酰乙酸甲酯滴加到0.15g(5mmol)80%的純氫化鈉的6.5ml四氫呋喃(純而無水)懸浮液中，15分鐘后，于0℃滴加3.65ml(6mmol)的15%濃丁基鋰的己烷液10分鐘，15分鐘后，再加入1.01g(4.5mmol)干燥溴化鋅的4.5ml四氫呋喃溶液，最后加入0.51g(1.5mmol)實施例123化合物。室溫攪拌混合物過夜，慢慢加入飽和氯化銨溶液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和氯化鈉洗滌，硫酸鈉干燥和進行濃縮。剩余物徑20g硅膠(230-400目)柱(3cm)色譜，石油醚-乙酸乙酯(1∶1)洗脫得0.17g(25%理論得率)淺黃色油。
Rf＝0.35(石油醚-乙酸乙酯(1∶1))。
實施例125赤-(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-5-羥甲基-4，6-二異丙基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例10相似的方法，由0.15g(0.33mmol)實施例124化合物進行制備。
得率85mg(56%理論得率)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-1.6(m，14H，CH(OH)-CH2-CH(OH)+CH(CH3)2);2.45(m，2H，CH2-COOCH3);3.1(b，1H，OH);3.45-3.7(m，3H，CH(CH3)2+OH);3.7(s，3H，OCH3);4.1(m，1H，CH(OH);4.35(m，1H，CH(OH);4.85(s，2H，CH2-OH);5.7(dd，1H，6-H);6.25(d，1H，7-H);7.05(t，2H，3″-H);7.45(m，2H，2″-H)ppm.
實施例1265-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-3-甲酰-4，6-二異丙基吡啶
按實施例122相似的方法，將3.5g(10mmol)實施例121化合物和35ml的1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液在-75℃下保持1.5小時，然后混合物升溫至-30℃并加入水來進行制備。
得率0.8g(22%理論得率)無色晶體熔點88℃(石油醚)實施例127(E)-3-〔5-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-4，6-二異丙基-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛
由1.25g(3.5mmol)實施例126化合物按實施例8相似的方法進行制備。
得率0.17g(72%理論得率)無色油Rf＝0.35(石油醚-乙酸乙酯(5∶1))。
實施例128(E)-7-〔5-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-4，6-二異丙基-吡啶-3-基)-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
由0.95g(2.48mmol)實施例127化合物按實施例123的相似方法進行制備。
得率0.83g(67%理論得率)無色油Rf＝0.27(石油醚-乙酸乙酯(2∶1))。
實施例129赤-(E)-7-〔5-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-4，6-二異丙基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
由0.89g(1.66mmol)實施例128化合物按實施例10的相似方法進行制備得率0.65g(78%理論得率)無色油1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-1.5(m，17H，CH(CH3)2+CH2-CH3+CH(OH)-CH2);2.42(m，2H，CH2-COOCH3);2.95(m，1H，CH(CH3)2);3.15(b，1H，OH);3.2(m，1H，CH(CH3)2);3.6(b，1H，OH);3.7(s，3H，O-CH3);4.1(m，1H，CH-OH);4.4(m，3H，CH-OH+O-CH2-CH3);5.2(dd，1H，6-H);6.75(d，1H，7-H);7.05(t，2H，3″-H);7.45(m，2H，2″-H)ppm.
實施例130赤-(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-4-異丙基-5-甲氧甲基-6-甲基-1-氧代-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
將67mg(0.15mmol)實施例116化合物和54mg(0.17mmol)55%濃間氯苯甲酸在6ml二氯甲烷中室溫攪拌2小時，汽提除去溶劑，將剩余物溶于20ml乙酸乙酯，4知用20ml飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。水相用20ml乙酸乙酯洗滌，合并有機相，并用硫酸鎂干燥，經(jīng)10g硅膠(230-400目)柱(2cm)色譜用乙酸乙酯以及乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脫。
得率57mg(82%理論得率)非晶形固體1H-NMR(CDCl3)＝1.1-1.3(m，2H，CH(OH)-CH2-CH(OH));1.35(d，6H，CH(CH3)2);2.38(m，2H，CH2-COOCH3);2.6(s，3H，6′-CH3);3.4(b，1H，OH);3.5(m，4H，CH(CH3)2+CH2-O-CH3);3.28(b，1H，OH);3.72(s，3H，COOCH3);4.05(m，1H，HO-C-H);4.28(m，1H，HO-C-H);4.55(s，2H，O-CH2);5.12(dd，1H，6-H);6.38(d，1H，7-H);7.05-7.25(m，4H，芳香-H)ppm.
實施例1312-(4-氟苯基)-3-甲酰-4，6-二異丙基-5-甲氧甲基吡啶
按實施例59的相似方法，由3.15g(10mmol)實施例122化合物制得3.15g(96%理論得率)無色晶體的上式化合物，熔點為77℃(甲醇)。
實施例132赤-(E)-7-〔2-(4-氟苯基)-4，6-二異丙基-5-甲氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例8，9和10相似方法，由實施例131化合物獲得熔點為92℃(乙醚/石油醚)的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(m，14H，CH(CH3)2+4-H);2.4(m，2H，2-H);3.05(b，1H，OH)3.3-3.57(m，5H，O-CH3+CH(CH3)2);3.62(b，1H，OH);3.72(s，3H，COOCH3);4.1(m，1HCH-OH)4.35(m，1H，CH-OH);4.55(s，2H，O-CH2);5.15(dd，1H，6-H);6.75(d，1H，7-H);7.0(t，2H，3″H);7.45(m，2H，2″-H)。
實施例1335-氰基-3-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-異丙基-6-甲基吡啶
將17.4g(0.2mol)3-氨基丁酰腈和56g(0.2mol)實施例109化合物在800ml乙醇中加熱回流過夜。汽提除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脫。
得率14.9g(21%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.0(m，9H);1.9(m，1H);2.2(m，3H);3.6(d，1H);3.9(m，2H);5.75(b，1H);7.1(t，2H);7.25(m，2H).
實施例1345-氰基-3-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基吡啶
9.8g(30mol)實施例133化合物按實施例3進行操作得上式化合物。
得率9.4g(96%理論得率)熔點76℃。
實施例135
5-氰基-2-(4-氟苯基)-3-羥甲基-4-異丙基-6-甲基吡啶
在-75℃和氬氣下，將50ml(60mmol)1.2M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液于1.5小時內(nèi)加入到9.8g(30mmol)實施例134化合物的150ml甲苯(純而無水)溶液中，繼續(xù)攪拌30分鐘。然后-30℃下小心地滴加入280ml水，硅藻土抽濾混合物，用乙酸乙酯洗滌，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。剩余物經(jīng)柱色譜(400g硅膠，230-400目，6cm，石油醚/乙酸乙酯10∶1)純化得3個色段1.3-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-5-甲酰-4-異丙基-6-甲基吡啶，2.6g(26%理論得率)，熔點53℃，
2.2.1g(25%理論得率)標題化合物(實施例135)熔點157℃(乙醚/石油醚)3.2-(4-氟苯基)-5-甲酰-3-羥甲基-4-異丙基-6-甲基吡啶，1.6g(19%理論得率)，熔點150°(乙醚/石油醚)。
實施例1365-氰基-2-(4-氟苯基)-3-甲酰-4-異丙基-6-甲基吡啶
-75℃下，將2.2g(10.5mmol)三氟乙酸酐的10ml二氯甲烷液滴加到1.1g(14mmol)DMSO的8ml二氯甲烷液中，-70℃攪拌該混合物10分鐘，然后滴加入2.0g(7mmol)實施例135化合物的50ml二氯甲烷溶液，再將混合物于-70℃攪拌1小時。在這懸浮液中滴加入2.1ml(21mmol)三乙胺，混合物于-65℃攪拌10分鐘。將混合物升溫至室溫，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。
粗得率2.0g(100%理論得率)，熔點109℃。
1H-NMR(CDCl3)＝1.52(d，6H，CH(CH3)2);2.9(s，，3H，6-CH3);4.0(七，1H，CH(CH3)2);7.2(m，2H，3′-H);7.5(m，2H，2′H);9.95(s，1H，CHO).
實施例137(E)-3-〔5-氰基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-2-丙烯醛
按實施例8的相似方法由1.9g實施例136化合物進行制備。
得率0.6g(28%理論得率)，熔點112℃(乙醚-石油醚)。
實施例138(E)-7-〔5-氰基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸甲酯
按實施例9相似方法，由0.52g(1.7mmol)實施例137化合物進行制備。
得率0.32g(44%理論得率)淺黃色油。
實施例139赤-(E)-7-〔5-氰基-2-(4-氟苯基)-4-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例10相似的方法，由0.32g實施例138化合物進行制備。
得率0.15g(47%理論得率)淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)＝1.35(m，2H，CH(OH)CH2-CH(OH);1.45(d，6H，CH(CH3)2);2.42(m，2H，CH2-COOCH3);2.7(s，3H，6-CH3);3.55(m，2H，CH(CH3)2+OH);3.68(b，1H，OH);3.72(s，3H，O-CH3);4.13(m，1H，CH(OH))，4.4(m，1H，CH(OH));5.32，(dd，1H，olefin-H);6.6(d，1H，olefin-H);7.08(m，2H，3″-H);7.45(m，2H，2″-H).
實施例1404-氟苯甲酰乙酸乙酯
將21.7g(0.72mol)氫化鈉(80%濃度，20%礦物油)加入到11乙醚(純而無水)中，接著加入85.5g(127ml，0.72mol)碳酸二乙酯(UK22-010)。在沸點溫度下于4小時內(nèi)向該溶液中滴加入100g(0.72mol)4-氟乙酰苯的300ml乙醚溶液(需劇烈地機械攪拌，形成粘性漿料)然后再加熱回流混合物1小時，接著冷卻至約5℃，在此溫度和氮氣下，滴加入50ml乙酸的100mlEt2O溶液，接著滴加入約500ml水，分離有機相，所得水相再用Et2O(2×400ml)萃取。把醚相合并，NaHCO3洗滌，MgSO4干燥和濃縮。剩余物用維格羅分餾柱進行分餾。
得率93%(60%)，沸點(0.4MM)99-102℃。
實施例1415-氰基-3-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-1，4-二氫-2-異丙基-6-甲基吡啶
將52.8g(0.2mol)實施例1化合物和16.4g(0.2mol)3-氨基丁酰腈在200ml乙二醇中加熱回流2小時，然后冷卻，除去沉積出的油后，用乙醚萃取三次。醚相用水洗滌，干燥和濃縮，剩余物和前面分離得到的油用乙醚結晶。
得率31.4g(48%)，熔點168℃。
實施例1425-氰基-3-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶
按實施例3的相似方式，使14.8g(45mmol)實施例141化合物進行反應。
得率13.7g(93%理論得率)無色晶體熔點95℃。
實施例1435-氰基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-2-異丙基-6-甲基吡啶
化合物1
5-氰基-4-(4-氟苯基)-5-羥基亞氨基甲基-3-羥甲基-2-異丙基-6-甲基吡啶
在-78℃和氬氣下，將83.3ml(0.1mol)1.2M二異丁基氫化鋁甲苯溶液于3小時內(nèi)滴加到16.3g(50mmol)實施例142化合物的240ml甲苯(純，無水)中，溫度始終維持低于-75℃。-75℃繼繼攪拌混合物30分鐘后升溫至-30℃，接著小心加入300ml水和160ml乙酸乙酯。用硅藻土抽濾混合物和乙酸乙酯洗滌。乙酸乙酯萃取水相三次，然后合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。經(jīng)二次硅膠柱色譜，使用甲苯/乙酸乙酯(5∶1)或石油醚/乙酸乙酯(5∶1)洗脫得3.4gRf為0.2(石油醚/乙酸乙酯5∶1)的5-氰基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-2-異丙基-6-甲基吡啶和4-(4-氟苯基)-5-甲酰-3-羥基-2-異丙基-6-甲基吡啶的混合物。
3.16g上述混合物溶于10ml甲醇，并加入到1.22g(17.6mol)鹽酸羥胺和1.22g(14.9mmol)醋酸鈉的10ml水溶液中，于室溫攪拌3小時。經(jīng)旋轉蒸發(fā)器除去甲醇，再加入少量水，用乙酸乙酯萃取混合物三次。所得有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。剩余物經(jīng)柱色譜(100g硅膠，230-400目，4cm，石油醚/乙酸乙酯5∶1)純化得二種餾份化合物1∶5-氰基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-2-異丙基-6-甲基吡啶，0.65g(4.9%)無色晶體，熔點132℃。
1H-NMR(CDCl3)＝1.32(d，6H，，CH(CH3)2);1.6(b，1H，OH);2.7(s，3H，6-CH3);3.5(七，1H，CH(CH3)2);4.5(d，2H，CH2-OH);7.15-7.35(m，4H，aromatic-H).
化合物2∶5-氰基-4-(4-氟苯基)-5-羥基亞氨基甲基-3-羥甲基-2-異丙基-6-甲基吡啶，2.15g(15.3%)非晶形固體，1H-NMR(CFCl3)＝1.33(d，6H，CH(CH3)2);1.4(b，1H，-OH);2.7(s，3H，，6-CH3);3.48(m，1H，CH(CH3)2);4.4(d，2H，CH2-OH);7.15(m，4H，芳香H);7.77(s，1H，CH＝N-);8.08(s，1H，＝N-OH).
實施例1445-氰基-4-(4-氟苯基)-3-甲酰-2-異丙基-6-甲基吡啶
A)使0.63g(2.2mmol)實施例144化合物進行實施例136相似的所應。
得率0.6g(97%)
B)-78℃下，將4.4g(21mmol)三氟乙酸酐的15ml二氯甲烷液滴加到1.1g(14mmol)DMSO的18ml二氯甲烷(純，無水)液中，-70℃攪拌混合物10分鐘。把2.1g(7mmol)實施例143化合物2加到50ml二氯甲烷中，-70℃攪拌混合物1小時，此時加入5.8ml(42mmol)三乙胺，于室溫下再攪拌混合物4小時。然后經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮，100g硅膠柱色譜(230-400目，4cm，石油醚/乙酸乙酯10∶1)純化和乙酸乙酯/石油醚重結晶。
得率0.31g(16%)，熔點82℃1H-NMR(CDCl3)＝1.32(d，6H，CH(CH3)2);2.78(s，3H，6-CH3);3.77(m，1H，CH(CH3)2);7.23(m，2H，3′-H);7.36(m，2H，2′-H);9.86(s，1H，CHO).
實施例145赤-(E)-7-〔5-氰基-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例8，9和10相似的反應，使實施例144化合物進行反應，得到無色固體，熔點124℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(m，8H，CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH));2.4(m，2H，CH2-COOCH3);2.75(s，3H，6-CH3);3.35(m，2H，CH(CH3)+OH);3.6(b，1H，OH);3.7(s，3H O-CH3);4.1(m，1H，CH-OH);4.35(m，1H，CH-OH);5.3(dd，1H，6-H);6.4(d，1H，7-H);7.05-7.3(m，4H，Ar-H).
實施例1465-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-6-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-吡啶-3-甲酸乙酯
使15g(42mmol)實施例82化合物進行實施例5相似的反應。
得率16.9g(85%理論得率)。
實施例1473-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基-6-異丙基吡啶
使16.9g(35.8mmol)實施例146化合物進行實施例6的相似反應。
得率12.3g(80%理論得率)。
實施例1483-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧甲基吡啶 使5.5g(12.8mmol)實施例147化合物進行實施例59的相似反應。
得率5.7g粗產(chǎn)物。
實施例1492-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-6-異丙基-5-甲氧甲基吡啶
將5.7g(12.8mmol)實施例148的粗產(chǎn)物溶于無水四氫呋喃中，加入12.8ml四丁基氟化銨溶液(1M，于THF中)，并于室溫攪拌混合物過夜。然后加入50ml飽和的碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取數(shù)次。合并有機相，硫酸鈉干燥，濃縮和硅膠柱色譜(洗脫液石油醚/乙酸乙酯7∶3)純化。
得率3.9g(94%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.0(s，6H);0.87(s，9H);0.8-1.0(m，2H);1.22(d，6H);1.10-1.30(m，2H);2.31(m，1H);3.12(s，3H);3.30(m，1H);3.98(s，2H);4.47(m，2H);7.0-7.3(m，4H)ppm.
實施例150赤-(E)-7-〔2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例7，8，9和10的相似反應，由實施例149化合物制得實施例150化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝0.89(m，2H);1.18(m，2H);1.26(d，6H);1.40(m，2H);2.24(m，1H);2.44(m，2H);3.17(s，3H);3.30(m，1H);3.72(s，3H);4.03(s，2H);4.12(m，1H);4.32(m，1H);5.51(d，d，1H);6.32(d，1H);7.10(m，4H)ppm.
實施例1513-氨基-3-環(huán)丙基-丙烯酸乙酯 與1.1g對甲苯磺酸加到49.9g(0.32mol)環(huán)丙基碳酰乙酸乙酯的200ml干燥甲苯液中，于室溫和攪拌下，通入氨氣飽和該混合物。然后靜置過夜，于水分離器中加熱回流混合物8小時，加熱時不斷地通入氨氣。將混合物冷卻過夜后，過濾，真空濃縮甲苯溶液，以及高真空加熱至65℃，蒸餾移去未反應的起始原料，得到剩余物。
得率11.9g(24%理論得率)實施例1521，4-二氫-2，6-二環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲酸二乙酯 將6.2g(40mmol)實施例151化合物和10.5g(40mmol)實施例79化合物溶于100ml乙二醇中，并加熱回流過夜。然后冷卻至室溫，用乙醚萃取混合物數(shù)次。有機相依次用10%濃鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液各洗滌一次，硫酸鎂干燥和真空濃縮。
得率10.4g(65.1%理論得率)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.60(m，4H);0.95(m，4H);1.23(t，6H);2.72(m，2H);4.12(m，4H);5.02(s，1H);5.40(s，1H);6.88(m，2H);7.20(m，2H)ppm.
實施例153赤-(E)-7-〔2，6-二環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯
按實施例3，4，59，60，7，8，9和10的相似反應，由實施例152化合物制備上式化合物。
1H-NMR(CDCl3)＝0.89(m，4H);1.08(m，4H);1.40(m，2H);2.21(m，2H);2.43(m，2H);3.21(s，3H);3.72(s，3H);4.11(m，1H);4.15(s，2H);4.30(m，1H);5.47(dd，1H);6.30(d，1H);7.10(m，4H)ppm.
實施例1542，6-二異丙基-5-乙氧甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲酸乙基
室溫下，將4.4ml(76mmol)無水乙醇滴加到2.29g(76mmol)氫化鈉(80%濃度)的30ml無水四氫呋喃懸浮液中，并攪拌30分鐘。然后滴加入2.7g(7.6mmol)實施例86化合物的20ml無水四氫呋喃溶液，并且加熱回流過夜。分批將反應液注入冰水中，將pH調(diào)節(jié)到8后，用乙醚萃取數(shù)次。所得有機相用氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮和硅膠柱色譜(用乙酸乙酯/石油醚5∶95進行洗脫)純化。
得率1.07g(36.4%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝0.95(t，3H);1.13(t，3H);1.31(m，6H);3.05(m，1H);3.32(q，2H);3.41(m，1H);3.97(q，2H);4.18(d，2H);7.08(m，2H);7.27m，2H)ppm.
實施例155赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-5-乙氧甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯 按實施例60，7，8，9和10的相似方法，由實施例154化合物獲得實施例155化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.13(t，3H);1.20-1.50(m，8H);2.43(m，2H);3.30(m，3H);3.72(s，3H);4.08(m，1H);4.12(s，2H);4.29(m，1H);5.25(dd，1H);6.30(d，1H);7.0-7.2(m，4H)ppm.
按實施例155的相似方法，由實施例86獲得下列化合物實施例156赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-丙氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯。
實施例157赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-異丙氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯。
實施例158赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-丁氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯。
實施例159赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-戊氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯。
實施例160赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-己氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯。
實施例161赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-5-乙氧甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉
在10ml四氫呋喃中溶入487mg(1mmol)實施例155化合物并加入10ml的0.1N氫氧化鈉溶液。1小時后，真空汽提移去四氫呋喃，凍干含水剩余物。
得率490mg(99%理論得率)實施例162 反-(E)-6-〔2-(3-芐氧甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-5-基)-乙烯基〕-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮將5.5g(10mmol)實施例17的產(chǎn)物溶于100ml四氫呋喃，加入100ml的0.1N氫氧化鈉溶液，然后于室溫攪拌1小時。接著加入100ml水稀釋該溶液，用1NHCl調(diào)節(jié)pH至4.4，接著用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷相干燥和真空濃縮。所得剩余物溶于100ml無水甲苯，并加入40g4埃的分子篩和加熱回流過夜。然后用分子濾器進行分離，真空濃縮，對剩余物進行石油醚結晶。
得率4.3(83.2%理論得率)1H-NMR(CDCl3)1.22(d，6H);1.32(d，6H);1.40-1.80(m，2H);2.45-2.70(m，2H);3.30(m，2H);4.12(m，1H);4.14(s，2H);4.45(s，2H);5.04(m，1H);5.28(dd，1H);6.39(d，1H);6.95-7.40(m，9H)ppm.
實施例163 反-(E)-6-〔2-(2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-苯氧甲基-吡啶-3-基)-乙烯基〕-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮按實施例162相似的方法，由540mg(1mmol)實施例89的產(chǎn)物制得450mg(89.4%理論得率)上式產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)＝1.25(d，6H);1.30(d，6H);1.40-1.70(m，2H);2.60(m，2H);3.30(m，2H);4.18(m，1H);4.65(s，2H);5.08(m，1H);5.30(dd，1H);6.42(d，1H);6.70-7.30(m，9H)ppm.
實施例164 赤-(E)-〔3-疊氮甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-5-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯將459mg(1mmol)實施例11的產(chǎn)物和320mg(1.1mmol)三苯基膦溶于10ml無水四氫呋喃，加入3.2ml0.48MHN3甲苯溶液，然后冰浴冷卻，并加入173ml(1.1mmol)偶氮二甲酸二乙酯。于室溫攪拌溶液過夜后，進行真空濃縮。剩余物經(jīng)硅膠色譜(流動相∶乙酸乙酯-石油醚1∶1)。
得率260mg(53.7%理論得率)1H-NMR(CDCl3)＝1.30(d，6H);1.39(d，6H);1.25-1.60(m，2H);2.50(m，2H);3.37(m，2H);3.80(s，3H);4.15(s，1H);4.18(s，2H);4.36(m，1H);5.36(dd，1H);6.36(d，1H);7.15(m，4H)ppm.
實施例165
赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-琥珀酰亞胺氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯按實施例164相似的方法，由實施例11的產(chǎn)物和N-羥基琥珀酰亞胺進行制備。
1H-NMR(CDCl3)？＝1.28(d，6H);1.37(d，6H);1.2-1.5(m，2H);2.43(m，2H);2.66(s，4H);3.32(七，1H);3.72(s，3H);3.78(七，1H);4.08(m，1H);4.31(m，1H);4.86(s，2H);5.28(dd，1H);6.33(d，1H);7.0-7.4(m，4H)ppm.
實施例166 赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-5-琥珀酰亞胺基甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯按實施例164的相似方法，使用實施例11的產(chǎn)物和琥珀酰亞胺進行制備。
1H-NMR(CDCl3)？＝1.23(m，12H);1.25-1.50(m，2H);2.43(m，2H);2.51(s，4H);3.16(m，1H);3.28(m，1H);3.73(s，3H);4.07(m，1H);4.26(m，1H);4.52(s，2H);5.25(dd，1H);6.20(d，1H);7.0-7.2(m，4H)ppm.
實施例167 赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-3-(4-氟芐氧甲基)-4-(4-氟苯基)-吡啶-5-基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯按實施例12-17的相似方法，由實施例4的產(chǎn)物和4-氟芐基溴制得上式化合物。1H-NMR(CDCl3)＝1.25(m，6H);1.32(d，6H);1.21-1.5(m，2H);2.42(m，2H);3.30(m，2H);3.72(s，3H);4.07(m，1H);4.13(s，2H);4.28(m，1H);4.30(s，2H);5.22(dd，1H);6.30(d，1H);6.90-7.30(m，8H)ppm.
實施例168
反-(E)-6-〔2-(2，6-二異丙基-3-(4-氟芐氧甲基)-4-(4-氟苯基)-吡啶-5-基)乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮按實施例164的相似方法，用實施例167的產(chǎn)物進行制備1H-NMR(CDCl3)＝1.23(d，6H);1.32(d，6H);1.40-1.80(m，2H);2.40(m，2H);3.30(m，2H);4.13(s，2H);4.16(m，1H);4.30(s，2H);5.05(m，1H);5.28(dd，1H);6.37(d，1H);6.9-7.3(m，8H)ppm.
實施例169 (E/Z)-2-乙氧羰基-4-甲基-1-(噻吩-2-基)戊烯-3-酮按實施例1的相似方法，從異丁酰乙酸乙酯和噻吩-2-甲醛制備上面化合物得率86%，黃色油，沸點145℃(1.5毫巴)。
實施例170 (E/Z)-2-乙氧羰基-1-(呋喃-2-基)-4-甲基-戊烯-3-酮按實施例1的相似方法，從呋喃-2-甲醛和異丁酰乙酸乙酯制備上式化合物。
得率93%，黃色油，沸點130℃(0.5毫巴)。
實施例171 2，6-二異丙基-4-(噻吩-2-基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二乙酯將10g(0.28mol)實施例169產(chǎn)物和44g(0.28mol)3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯在160℃加熱24小時，然后用乙酸乙酯溶解，用6N鹽酸洗滌三次，水和飽和碳酸氫鈉溶液各洗滌二次，有機相用硫酸鈉干燥，真空濃縮，剩余物經(jīng)400g硅膠色譜，用石油醚-二氯甲烷(2∶1)洗脫。
得率50g(46%)無色晶體，熔點為72℃。
實施例172 赤-(E)-7-〔2，6-二異丙基-5-甲氧甲基-4-(噻吩-2-基)-吡啶-3
-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯按實施例3，4，59，6，7，8，9和10的相似方法，由實施例171化合物制備上式化合物。
無色晶體，熔點為94℃。
實施例173 4-(呋喃-2-基)-3，5-雙(羥乙基)-2，6-二異丙基-吡啶按實施例171，3和122的相似方法，由實施例170化合物和3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯制備上式化合物。
無色晶體，熔點為212℃。
實施例174 3-甲酰-4-(呋喃-2-基)-5-羥甲基-2，6-二異丙基吡啶按實施例7的相似方法，從32g(0.11mol)實施例173的化合物和
28.6g(0.13mol)氯代鉻酸吡啶鎓制得上式化合物。
得率14.6g(46%)無色晶體，熔點113℃。
實施例175 赤-(E)-7-〔4-(呋喃-2-基)-5-羥甲基-2，6-二異丙基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯按實施例123，124和125的相似方法，從實施例174化合物制得上式化合物。
無色晶體，熔點86℃。
實施例176 赤-(E)-7-〔2，4，6-三異丙基-5-甲氧甲基-吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯按實施例171，3，4，59，6，7，8，9和10的相似方法，使用實施例119化合物和3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯合成上式化合物。無色油。
1H-NMR(CDCl3)？＝1.1-1.35(m，18H，異丙基-H)1.65-1.85(m，2H，4-H)2.55(d，2H，2-H)，3.2-3.45(m，7H，異丙基-H，OH，CH3-O-CH2)3.7(m，4H，OH，COOCH3)4.35(m，1H，HO-CH)4.45(s，2H，CH3-O-CH2)4.62(m，1H，HO-CH)5.55(dd，1H，6-H)6.73(d，1H，7-H)應用實施例實施例177按G.CNess等人在ArchivesofBrochemistryandBiophysics，197，493-499(1979)上的改進方法測定酶的活性。用Altromin粉狀飼料喂雄性Rico鼠(體重300-400g)11天，其中每公斤飼料中加入40gcolestyramine。將鼠殺死后，取出肝并置于冰上，將其揭碎并在盛有于三倍體積的0.1M蔗糖，0.05MKCl，0.04MKxHy磷酸鹽，0.03M乙二胺四乙酸，0.002M二硫蘇糖醇(SPE)緩沖劑(pH7.2)的特波-Elvejem勻漿器中勻化3次。接著在15000＊g的條件下，離心混合物15分鐘，除去沉淀物。在100，000g下沉淀上層清液75分鐘。將小糖丸溶于1/4體積的SPE緩沖劑中，再一次均化和在100，000g條件下離心60分鐘。用為小糖丸5倍體積量的SPE緩沖劑溶解小糖丸，并進行均化，冷凍和-78℃貯藏(酶溶液)。
對試驗來說，將試驗化合物(或作為參比物質(zhì)的mevinolin)溶于加有5%(體積)的1NNaOH的二甲基甲酰胺中，然后將10μl各種濃度的上述溶液用于酶試驗。化合物經(jīng)酶在37℃預培養(yǎng)20分鐘后，開始試驗。每批試驗物為0.380ml，其含有4μmol6-磷酸葡萄糖，1.1mg牛血清白蛋白，2.1μmol二硫蘇糖醇，0.35μmol NADP，1單位6-磷酸葡萄糖脫氫酶的35μml KxHy磷酸鹽(pH為7.2)，20μl酶制劑和56nmol 3X羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A(戊二?；?3-14C)100，000dpm。
于37℃培養(yǎng)60分鐘后，進行離心操作，所得600μl上層清液注入到裝填有5-氯化物100-200目(陰離子交換)的柱(0.7×4cm)上，用2ml蒸餾水沖洗，并且將3ml磺化蓖麻油加到流動的陽性洗滌水中，然后經(jīng)LKB閃爍計數(shù)器計數(shù)。通過繪出對試驗化合物濃度的抑制百分數(shù)曲線，用內(nèi)插法(intragrolation)確定出IC50值。為測定相對抑制能力，將對照物mevinolin的IC50值定值為100，并與同時測得的試驗化合物的IC50值進行比較。
實施例178通過持續(xù)幾周的喂食實驗，測試本發(fā)明化合物對狗體內(nèi)血膽固醇值的亞慢性活性。在持續(xù)的幾周時間里，將需研究的物質(zhì)以膠囊的形式，與飼料一起每天一次喂給鍵康的警狗。在整個喂料實驗期間，即在試驗物質(zhì)給藥前，期間以后的時間里，在飼料中額外還摻有用作為沒食子酸螯合劑的Colestyramine(4g/100g飼料)。每周抽二次狗的靜脈血，并使用商業(yè)化的試驗裝置來測定血清膽固醇。把給藥期間的血清膽固醇數(shù)值與給藥前(對照)的血清膽固醇進行比較。
從而得到，經(jīng)每天口服給藥8mg/kg二周后，本發(fā)明化合物能降低血清中膽固醇量的66%。
可以理解到本發(fā)明的實施例是用于描述而非限制本發(fā)明，在此基礎上可作出的各種改進和變化，它們?nèi)詫儆诒景l(fā)明的基本精袖和范圍。
權利要求
1.通式(Ⅰ)的取代吡啶和其氧化產(chǎn)物
式中A代表由下列相同或不同取代基單取代、二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷基磺?；蚍蓟酋；?，或A代表由相同或不同烷基單取代至五取代的芳基，其中烷基可以任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺酰基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；榛被酋；?，氨基甲?；?，二烷基氨基甲?；蚴?NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，A代表直鏈或支鏈烷基，B代表環(huán)烷基，或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧羰基，?；蚴?NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷基磺?；蚍蓟酋；駼代表由氨基甲?；?，二烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈耐榛?，其中提到的雜芳基和芳基取代基可由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代，所述取代基為鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺酰基，D和E可相同或不同，代表氫，CN或NO2，環(huán)烷基或能由疊氮基，鹵素，羥基，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧羰基，酰基或式-NR1R2基團(R1、R2定義如前)取代的直鏈或支鏈烷基，或由氨基甲酰基，二烷基氨基甲?；?，氨磺?；榛被酋；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈闹辨溁蛑ф湹耐榛?，其中雜芳基和芳基能由相同或不同的鹵素、氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；鶈稳〈?，二取代或三取代，或D和E代表由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或D和E代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，基中R3和R4可相同或不同，表示氫，或表示烷基，芳基或芳烷基，或表示式-COR6或-SO2R7基團，或R3和R4一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-氨基甲?；騈-烷氧羰基阻斷，R6表示氫，或表示-NHR8基團，或表示烷氧基或表示烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜基，其中所提到的這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，該取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R7表示環(huán)烷基，或表示能由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基所取代的烷基，或表示芳基，芳烷基或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R8表示氫，環(huán)烷基，或任意由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基取代的烷基，或R8表示芳基，芳烷基或雜芳基，其中所提到的基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氟基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R5表示氫，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，三甲基甲硅烷基烷氧基，芳氧基或芳烷氧基，或為式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，或任意取代的通過氮原子鍵合的雜環(huán)基，包括來自吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉或哌嗪的雜環(huán)基，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，鹵素，烷氧基或烷氧羰基任意取代的烷基，或表示環(huán)烷基，或R11和R12一起形成可多達6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，Y表示式-NR13R14.-COR15，-S-R16，-SO-R16，-SO2-R16，-OR7或-N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，其中芳基能由鹵，氰基，烷基，烷氧基或三氟甲基所取代，或表示式-COR15或-SO2R16基團，或R13和R14一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-芳烷基，N-氨基甲?；騈-烷氧羰基所阻斷，R15表示氫，式-NR18R19基團，烷基或烷氧基，或表示芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R16表示環(huán)烷基，由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基任意取代的直鏈或支鏈烷基，或R16表示芳基，芳烷基或雜芳基，這些基團能由下列相同或不相同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或R16表示三甲基甲硅烷基或二甲基乙基甲硅烷基，或-NR9R10，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)烷基或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；檠豸驶蝓；蚴?NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2定義如前，或R17表示能由氨基甲?；榛被柞；被酋；?，二烷基氨磺酰基，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈耐榛?，這里雜芳基和芳基能由下列相同或不同的鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；鶈稳〈?，雙取代或三取代，或R17表示由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義同前，或R17表示能由下列相同或不同取代基所單取代至五取代的芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪榛?，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺酰基，氨基甲?；?，二烷基氨基甲酰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，三烷基甲硅烷基或COR16基團，其中R16定義如前，R18和R19可相同或不同，表示氫，環(huán)烷基或由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或表示由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的芳基，芳烷基或雜芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或E和D一起代表下式基團并形成一個環(huán)
式中W表示式C=O或-CHOH基團，m表示數(shù)1，2或3，Z表示O，S，CH2或N-R20，R13和R14定義如前，R20表示氫，烷基，芳基，芳烷基，氨基甲?；蛲檠豸驶?，在D和E為相鄰位置情況下，X代表式-CH2-CH2-或-CH=CH-基團，R代表下式基團
式中R21表示氫或烷基，R22表示氫，烷基，芳基，芳烷基或陽離子。
2.根據(jù)權利要求1的下式取代吡啶和其氧化產(chǎn)物，
式中A代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每個都能由下列相同或不同取代基所單取代或二取代，所述取代基為氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級烷氧羰基，或A代表各自能被相同或不同低級烷基單取代至四取代的苯基或萘基，并且所述烷基可任意由羥基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；?，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙基磺?；?，氟，氯，溴或氰基取代，R1和R2可相同或不同，表示低級烷基，苯基，芐基，乙?；?，苯甲酰基，苯基磺?；虻图壨榛酋；駻代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或叔丁基，B代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表能由氟，氯，溴，氰基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺?；图壨檠豸驶?，苯甲酰基，低級烷基羰基或式-NR1R2基團取代的低級烷基，式中R1和R2定義如前，或B代表由吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S氧基，芐硫基，芐基磺酰基，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙基磺酰基取代的低級烷基，本處提到的雜芳基和芳基能由相同或不同的氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基所單取代或二取代，D和E可相同或不同，代表氫，CN，NO2，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或能由疊氮基，氟，氯，溴，氰基，羥基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺?；?，低級烷氧羰基，苯甲?；虻图壨榛驶蚴?NR1R2基團取代的直鏈或支鏈低級烷基，其中R1和R2定義如前，或D和E代表由吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S氧基，芐硫基，芐基磺?；?，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙基磺?；〈闹辨溁蛑ф湹图壨榛?，本處的雜芳基和芳基能由相同或不同的氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基所單取代或二取代，或E和D代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，四唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每個相能由相同或不同的氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級烷氧羰基所單取代或二取代，或E和D代表由相同或不同低級烷基所單取代至四取代的苯基或萘基，其中低級烷基可任意由羥基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；?，芐基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；?，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙基磺?；?，氟，氯，溴，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，低級烷氧羰基或式-NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，或E和D代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，其中R3和R4可相同或不同，表示氫，低級烷基，苯基或芐基，或式-COR6或SO2R7基團，其中R6表示氫，-NHR8基團或低級烷氧基，或表示由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的低級烷基，苯基，芐基，芐氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，R7表示環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或由氰基，氟，氯，溴，三氟甲基或低級烷氧羰基任意取代的低級烷基，或表示由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的苯基，芐基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，R8表示氫或由氰基，氟，氯或溴任意取代的低級烷基，或由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的苯基，芐基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，R5表示氫，環(huán)己基，羥基，低級烷氧基，三甲基甲硅烷基低級烷氧基或芐氧基，或為式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，低級烷基或苯基，或表示包括來自吡咯烷，哌啶，哌嗪，N-烷基哌嗪，N-芳基哌嗪，N-芐基哌嗪，N-氨基甲酰基哌嗪或N-烷氧羰基哌嗪的雜環(huán)，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，氟，氯，低級烷氧基或低級烷氧羰基任意取代的低級烷基，或為環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或R11和R12一起形成具有6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，Y表示式-NR13R14，-COR15，-S-R16，SO-R16，-SO2R16，-OR17或N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，能由氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基或三氟甲基所取代的低級烷基，苯基或芐基，或表示式-COR15，-SO2R16基團或R13和R14一起組成由O，N，S，N-低級烷基，N-芐基，N-苯基，N-氨基甲酰基或N-低級烷氧羰基阻斷的亞烷基鍵，R15表示-NR18R19基團，低級烷基，低級烷氧基或由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的苯基，芐基，芐氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，R16表示環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或由氰基，氟，氯，溴，三氟甲基或低級烷氧羰基任意取代的直鏈或支鏈低級烷基，或表示由下列相同或不同取代基任意單取代或多取代的苯基，萘基，芐基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，所述取代基為低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基，或表示三甲基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基或-NR9R10基團，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或由氟，氯，溴，氰基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，低級烷氧羰基，苯甲?；?，低級烷基羰基或式-NR1R2基團取代的低級烷基，其中R1和R2定義如前，或R17表示由吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；?，芐氧基，芐硫基，芐基磺酰基，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙基磺?；〈牡图壨榛?，這里的雜芳基和芳基能由下列相同或不取代基單取代或二取代，所述取代基為氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，或R17表示噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，咪啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，它們每個能由相同或不同的氟，氯，溴，低級烷基，低級烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級烷氧羰基所取代，或R17表示由下列相同或不同取代基所單取代至四取代的芐基，苯基或萘基，所述取代基為低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；?，芐基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；揭一?，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙基磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，低級烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，二甲基叔丁基甲硅烷基，三丙基甲硅烴基，三丁基甲硅烷基或式COR16基團，式中R16定義如前，和R18和R19可相同或不同，表示氫，或任意由氰基，氟，氯或溴取代的低級烷基或由低級烷基，低級烷氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，二甲氨基或二乙氨基任意取代的苯基，芐基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基，或D和E一起形成下式的環(huán)
式中w表示式C＝0基團或CH-OH，m表示數(shù)1或2，z表示O，CH2或NHR20，R13和R14定義如前，和R20表示氫，低級烷基，苯基，芐基，氨基甲?；虻图壨檠豸驶?，在E和D處于鄰位的情況下，X代表式-CH＝CH-基團，R代表下式基團
式中R21表示氫或低級烷基，R22表示低級烷基，苯基，芐基或陽離子，
3.根據(jù)權利要求1或2的取代吡啶和其氧化產(chǎn)物，其中A代表能由氟，氯，甲基，甲氧基或三氟甲基取代的噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，或由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的苯基，所述取代基為甲基，羥甲基，乙基，丙基，異丙基，羥乙基，羥丙基，丁基，異丁基，甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，甲基磺?；?，乙基磺?；?，丙基磺酰基，異丙基磺酰基，苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基或叔丁氧羰基，或A代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或叔丁基，B代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表能由氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，甲基磺酰基，乙基磺?；酋；?，異丙基磺?；谆?，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，苯甲?；?，乙?；?，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S氧基，芐硫基或苯甲基磺?；〈募谆?，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，D和E可相同或不同，代表CN，NO2，氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或能由下列取代基取代的疊氮基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，所述取代基為氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲基磺?；?，乙基磺?；?，丙基磺?；?，異丙基磺?；?，丁基磺酰基，異丁基磺?；?，叔丁基磺?；谆?，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，苯甲?；?，乙?；?，乙基羰基或-NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，苯基，芐基，乙酰基，甲基磺酰基，乙基磺?；?，丙基磺酰基，異丙基磺酰基或苯基磺?；?或所述取代基可以為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；?，芐氧基，芐硫基或芐基磺?；?，這里的雜芳基或芳基能由氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，三氟甲基或三氟甲氧基所取代，或E和D代表噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，四唑基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，這些基團能由氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基或叔丁氧羰基所取代，或E和D代表能由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的苯基，所述取代基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，羥甲基，羥乙基，羥丙基，異己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲基磺?；?，乙基磺?；酋；?，異丙基磺酰基，丁基磺?；惗』酋；?，叔丁基磺?；?，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；?，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基或-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或E和D代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，其中R3和R4可相同或不同，表示氫，甲封，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，苯基，芐基，式-COR16或-SO2R17基團，其中R6表示氫，-NHR8基團，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或由甲基，甲氧基，氟或氯任意取代的苯基，芐基，芐氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，R7表示由氟，氯，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基或異丁氧羰基任意取代的乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，或由甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或異丙氧基，氟或氯任意取代的苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，R8表示氫，由氟或氯任意取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，或表示能由氟，氯，甲基或甲氧基取代的苯基，R5表示氫，環(huán)己基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基，異丁氧基或三甲基甲硅烷基乙烷基，或表示NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或苯基，或表示包括哌啶，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪，N-芐基哌嗪或嗎啉系列的雜環(huán)，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，氟，氯，甲氧基，乙氧基，甲氧羰基或乙氧羰基任意取代的甲基，乙基，丙基或異丙基，或表示環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或R11和R12一起表示環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，Y表示式-NR13R14，-COR15，-SR16，-SO-R16，-SO2R16，-OR17或-N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或由氟，氯，甲基或甲氧基任意取代的苯基，或表示-COR15或-SO2R16基團，或R13和R14與氮原子一起形成包括哌啶，哌嗪，嗎啉，嗎啉-N-氧化物，N-低級烷基哌嗪，苯甲基哌嗪或苯基哌嗪系列的環(huán)，R15表示氫，-NR18R19基團，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或由甲基，甲氧基，氟或氯任意取代的苯基，芐基，芐氧基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，R16表示由氟，氯，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基或異丁氧羰基任意取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或異戊基，或表示由相同或不同的甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，氟和氯任意單取代或多取代的芐基，苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，或表示三甲基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基或-NR9R10基團，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或能由下列取代基取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，所述取代基為氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲基磺?；一酋；?，丙基磺?；?，異丙基磺?；』酋；惗』酋；宥』酋；?，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，苯甲?；阴；?，乙基羰基或-NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，苯基，芐基，乙酰基，甲基磺?；?，乙基磺酰基，丙基磺酰基，異丙基磺?；虮交酋；?，或者所述取代基為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基磺?；S氧基，芐硫基或芐基磺酰基，這里所提的雜芳基和芳基能被氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，三氟甲基或三氟甲氧基所取代，或R17表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，這些基團能被氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧碳基或叔丁氧羰基所取代，或R17表示芐基或苯基，它們可由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲基磺?；一酋；酋；惐酋；?，丁基磺?；?，異丁基磺酰基，叔丁基磺?；交?，苯氧基，苯硫基，苯基磺酰基，芐基，芐氧基，芐硫基，芐基磺?；?，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基或-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，三甲基叔丁基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基或-COR16基團，其中R16定義如前，R18和R19可相同或不同，表示氫或由氟或氯任意取代的甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基或異己基，或表示由氟，氯，甲基或甲氧基任意取代的苯基，或D和E一起形成下式的環(huán)
式中R20表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，氨基甲?；籽豸驶蛞已豸驶?，X表示下式-CH＝CH-基團，R表示下式基團
式中R21表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或叔丁基，R22表示氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基或芐基，或鈉，鉀，鈣，鎂或銨離子。
4.根據(jù)權利要求1至3的式(Ⅰ)新取代吡啶的治療用途。
5.制備下式取代吡啶和其氧化產(chǎn)物的方法
式中A代表由下列相同或不同取代基單取代、二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷基磺?；蚍蓟酋；?，或A代表由相同或不同烷基單取代至五取代的芳基，其中烷基可以任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；榛被酋；?，氨基甲酰基，二烷基氨基甲?；蚴?NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，A代表直鏈或支鏈烷基，B代表環(huán)烷基，或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧羰基，酰基或式-NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷基磺?；蚍蓟酋；?，或B代表由氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，氨磺?；?，二烷基氨?；s芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈耐榛?，其中提到的雜芳基和芳基取代基可由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代，所述取代基為鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；?，D和E可相同或不同，代表氫，CN或NO2，環(huán)烷基或能由疊氮基，鹵素，羥基，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧羰基，?；蚴?NR1R2基團(R1、R2定義如前)取代的直鏈或支鏈烷基，或由氨基甲?；榛被柞；被酋；?，二烷基氨磺酰，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈闹辨溁蛑ф湹耐榛?，其中雜芳基和芳基能由相同或不同的鹵素、氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；鶈稳〈?，二取代或三取代，或D和E代表由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或D和E代表能由下列相同或不同烷基所單取代至五取代的芳基，其中烷基能任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪榛?，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺酰基，囟素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨基甲?；蚨榛被柞；?，或式-NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，或D或E代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，基中R3和R4可相同或不同，表示氫，或表示烷基，芳基或芳烷基，或表示式-COR6或-SO2R7基團，或R3和R4一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-氨基甲酰基或N-烷氧羰基阻斷，R6表示氫，或表示-NHR8基團，或表示烷氧基或表示烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜芳基，其中所提到的這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，該取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R7表示環(huán)烷基，或表示能由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基所取代的烷基，或表示芳基，芳烷或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R8表示氫，環(huán)烷基，或任意由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基取代的烷基，或R8表示芳基，芳烷基或雜芳基，其中所提到的基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R5表示氫，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，三甲基甲硅烷基烷氧基，芳氧基或芳烷氧基，或為式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，或任意取代的通過氮原子鍵合的雜環(huán)基，包括來自吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉或哌嗪的雜環(huán)基，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，鹵素，烷氧基或烷氧羰基任意取代的烷基，或表示環(huán)烷基，或R11和R12一起形成可多達6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，Y表示式-NR13R14，-COR15，-S-R16，-SO-R16，-SO2-R16，-OR17或-N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，其中芳基能由鹵，氰基，烷基，烷氧基或三氟甲基所取代，或表示式-COR15或-SO2R16基團，或R13和R14一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-芳烷基，N-氰基甲?；騈-烷氧羰基所阻斷，R15表示氫，式-NR18R19基團，烷基或烷氧基，或表示芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R16表示環(huán)烷基，由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基任意取代的直鏈或支鏈烷基，或R16表示芳基，芳烷基或雜芳基，這些基團能由下列相同或不相同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或R16表示三甲基甲硅烷基或二甲基乙基甲硅烷基，或-NR9R10，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)烷基或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；檠豸驶蝓；蚴?NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2定義如前，或R17表示能由氨基甲酰基，二烷基氨基甲?；?，氨磺?；?，二烷基氨磺?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈耐榛?，這里雜芳基和芳基能由下列相同或不同的鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；鶈稳〈p取代或三取代，或R17表示由下列相同或不同取代基單取代，取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義同前，或R17表示能由下列相同或不同取代基所單取代至五取代的芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨基甲?；?，二烷基氨基甲?；蚴?NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，三烷基甲硅烷基或COR16基團，其中R16定義如前，R18和R19可相同或不同，表示氫，環(huán)烷基或由氰基，囟素，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或表示由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的芳基，芳烷基或雜芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或E和D一起代表下式基團并形成一個環(huán)
式中W表示式C＝0或-CHOH基團，m表示數(shù)1，2或3，Z表示O，S，CH2或N-R20，R13和R14定義如前，R20表示氫，烷基，芳基，芳烷基，氨基甲?；蛲檠豸驶?，在D和E為相鄰位置情況下，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基團，R代表下式基團
式中R21表示氫或烷基，R12表示氫，烷基，芳基，芳烷基或陽離子，本方法特征在于還原通式(Ⅷ)的酮類
式中A，B，D，E和R23定義如前，對于酸類來說，可通過酯的水解制備，對于內(nèi)酯類來說，可通過羧酸的環(huán)化來制備，對于酯的鹽類來說，可通過酯或內(nèi)酯的水解制得，對于亞乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)來說，可用通常的方法通過乙烯化合物(X＝-CH＝CH-)的氫化制得。
7.式(Ⅷ)的酮類和其氧化產(chǎn)物
式中A代表由下列相同或不同取代基單取代、二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；榛酋；蚍蓟酋；?，或A代表由相同或不同烷基單取代至五取代的芳基，其中烷基可以任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；u素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨基甲?；榛被柞；蚴?NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，A代表直鏈或支鏈烷基，B代表環(huán)烷基，或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；檠豸驶?，?；蚴?NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷基磺?；蚍蓟酋；駼代表由氨基甲?；?，二烷基氨基甲?；被酋；榛滨；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈耐榛?，其中提到的雜芳基和芳基取代基可由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代，所述取代基為鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；珼和E可相同或不同，代表氫，CN或NO2，環(huán)烷基或能由疊氮基，鹵素，羥基，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧羰基，?；蚴?NR1R2基團(R1、R2定義如前)取代的直鏈或支鏈烷基，或由氨基甲?；榛被柞；?，氨磺酰基，二烷基氨磺?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈闹辨溁蛑ф湹耐榛?，其中雜芳基和芳基能由相同或不同的鹵素、氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺酰基單取代，二取代或三取代，或D和E代表由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或D和E代表能由下列相同或不同烷基所單取代至五取代的芳基，其中烷基能任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺?；?，氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；蚴?NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，或D或E代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，基中R3和R4可相同或不同，表示氫，或表示烷基，芳基或芳烷基，或表示式-COR6或-SO2R7基團，或R3和R4一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-氨基甲酰基或N-烷氧羰基阻斷，R6表示氫，或表示-NHR8基團，或表示烷氧基或表示烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜基，其中所提到的這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，該取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R7表示環(huán)烷基，或表示能由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基所取代的烷基，或表示芳基，芳烷或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R8表示氫，環(huán)烷基，或任意由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基取代的烷基，或R8表示芳基，芳烷基或雜芳基，其中所提到的基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R5表示氫，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，三甲基甲硅烷基烷氧基，芳氧基或芳烷氧基，或為式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，或任意取代的通過氮原子鍵合的雜環(huán)基，包括來自吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉或哌嗪的雜環(huán)基，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，鹵素，烷氧基或烷氧羰基任意取代的烷基，或表示環(huán)烷基，或R11和R12一起形成可多達6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，Y表示式-NR13R14，-COR15，-S-R16，-SO-R16，-SO2-R16，-OR17或-N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，其中芳基能由鹵，氰基，烷基，烷氧基或三氟甲基所取代，或表示式-COR15或-SO2R16基團，或R13和R14一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-芳烷基，N-氰基甲?；騈-烷氧羰基所阻斷，R15表示氫，式-NR18R19基團，烷基或烷氧基，或表示芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R16表示環(huán)烷基，由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基任意取代的直鏈或支鏈烷基，或R16表示芳基，芳烷基或雜芳基，這些基團能由下列相同或不相同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或R16表示三甲基甲硅烷基或二甲基乙基甲硅烷基，或-NR9R10，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)烷基或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧羰基或?；蚴?NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2定義如前，或R17表示能由氨基甲?；?，二烷基氨基甲?；?，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪檠趸纪榱蚧蚍纪榛酋；〈耐榛@里雜芳基和芳基能由下列相同或不同的鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；鶈稳〈p取代或三取代，或R17表示由下列相同或不同取代基單取代，取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義同前，或R17表示能由下列相同或不同取代基所單取代至五取代的芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪榛?，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺?；?，氨基甲?；?，二烷基氨基甲?；蚴?NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，三烷基甲硅烷基或COR16基團，其中R16定義如前，R18和R19可相同或不同，表示氫，環(huán)烷基或由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或表示由下列相同或不取代基單取代，二取代或三取代的芳基，芳烷基或雜芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或E和D一起代表下式基團并形成一個環(huán)
式中W表示式C＝0或-CHOH基團，m表示數(shù)1，2或3，Z表示O，S，CH2或N-R20，R13和R14定義如前，R20表示氫，烷基，芳基，芳烷基，氨基甲酰基或烷氧羰基，在D和E為相鄰位置情況下，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基團，R代表下式基團
式中R21表示氫或烷基，R22表示氫，烷基，芳基，芳烷基或陽離子。
8.制備下式(Ⅷ)酮類和其氧化產(chǎn)物的方法
式中A代表由下列相同或不同取代基單取代、二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；榛酋；蚍蓟酋；?，或A代表由相同或不同烷基單取代至五取代的芳基，其中烷基可以任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；u素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺?；?，氨基甲?；?，二烷基氨基甲酰基或式-NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，A代表直鏈或支鏈烷基，B代表環(huán)烷基，或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧羰基，?；蚴?NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2可相同或不同，表示烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷基磺酰基或芳基磺?；駼代表由氨基甲?；?，二烷基氨基甲酰基，氨磺?；?，二烷基氨?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈耐榛?，其中提到的雜芳基和芳基取代基可由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代，所述取代基為鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；?，D和E可相同或不同，代表氫，CN或NO2，環(huán)烷基或能由疊氮基，鹵素，羥基，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧羰基，?；蚴?NR1R2基團(R1、R2定義如前)取代的直鏈或支鏈烷基，或由氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；〈闹辨溁蛑ф湹耐榛渲须s芳基和芳基能由相同或不同的鹵素、氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺酰基單取代，二取代或三取代，或D和E代表由下列相同或不同取代基單取代，二取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烴基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或D和E代表能由下列相同或不同烷基所單取代至五取代的芳基，其中烷基能任意由羥基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪榛?，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；榛被酋；被柞；蚨榛被柞；?，或式-NR1R2基團所取代，其中R1和R2定義如前，或D或E代表式-NR3R4，-COR5或-CR11R12-Y基團，基中R3和R4可相同或不同，表示氫，或表示烷基，芳基或芳烷基，或表示式-COR6或-SO2R7基團，或R3和R4一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-氨基甲?；騈-烷氧羰基阻斷，R6表示氫，或表示-NHR8基團，或表示烷氧基或表示烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜基，其中所提到的這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，該取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R7表示環(huán)烷基，或表示能由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基所取代的烷基，或表示芳基，芳烷基或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R8表示氫，環(huán)烷基，或任意由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基取代的烷基，或R8表示芳基，芳烷基或雜芳基，其中所提到的基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R5表示氫，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，三甲基甲硅烷基烷氧基，芳氧基或芳烷氧基，或為式-NR9R10基團，其中R9和R10可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，或任意取代的通過氮原子鍵合的雜環(huán)基，包括來自吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉或哌嗪的雜環(huán)基，R11和R12可相同或不同，表示氫或由羥基，鹵素，烷氧基或烷氧羰基任意取代的烷基，或表示環(huán)烷基，或R11和R12一起形成可多達6個碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，Y表示式-NR13R14，-COR15，-S-R16，-SO-R16，-SO2-R16，-OR17或-N3基團，其中R13和R14可相同或不同，表示氫，烷基，芳基或芳烷基，其中芳基能由鹵，氰基，烷基，烷氧基或三氟甲基所取代，或表示式-COR15或-SO2R16基團，或R13和R14一起形成亞烷基鏈，該鏈能由N，O，S和/或N-烷基，N-芳基，N-芳烷基，N-氰基甲酰基或N-烷氧羰基所阻斷，R15表示氫，式-NR18R19基團，烷基或烷氧基，或表示芳基，芳氧基，芳烷基，芳烷氧基或雜芳基，其中這些基團能由下列相同或不同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，R16表示環(huán)烷基，或由氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基或烷氧羰基任意取代的直鏈或支鏈烷基，或R16表示芳基，芳烷基或雜芳基，這些基團能由下列相同或不相同取代基所單取代，二取代或三取代，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或R16表示三甲基甲硅烷基或二甲基乙基甲硅烷基，或-NR9R10，其中R9和R10定義如前，R17表示氫，環(huán)烷基或能由鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧羰基或酰基或式-NR1R2基團取代的烷基，其中R1和R2定義如前，或R17表示能由氨基甲?；榛被柞；被酋；?，二烷基氨磺酰基，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺酰基取代的烷基，這里雜芳基和芳基能由下列相同或不同的鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；鶈稳〈p取代或三取代，或R17表示由下列相同或不同取代基單取代，取代或三取代的雜芳基，所述取代基為鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基或式-NR1R2基團，其中R1和R2定義同前，或R17表示能由下列相同或不同取代基所單取代至五取代的芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪榛?，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷基磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺?；榛被酋；?，氨基甲?；榛被柞；蚴?NR1R2基團，其中R1和R2定義如前，或R17表示2，5-二氧代-四氫吡咯基，四氫吡喃基，三烷基甲硅烷基或COR16基團，其中R16定義如前，R18和R19可相同或不同，表示氫，環(huán)烷基或由氰基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或表示由下列相同或不取代基單取代，二取代或三取代的芳基，芳烷基或雜芳基，所述取代基為烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，或E和D一起代表下式基團并形成一個環(huán)
式中W表示式C＝0或-CHOH基團，m表示數(shù)1，2或3，Z表示O，S，CH2或N-R20，R13和R14定義如前，R20表示氫，烷基，芳基，芳烷基，氨基甲酰基或烷氧羰基，在D和E為相鄰位置情況下，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基團，R代表下式基團
式中R21表示氫或烷基，R22表示氫，烷基，芳基，芳烷基或陽離子，本方法特征在于，在鹼存在下和惰性溶劑中，將通式(Ⅸ)醛類與通式(Ⅹ)乙酰乙酸酯進行反應，式(Ⅸ)為
式中A，B，D和E定義如前，式(Ⅹ)為
式中R23定義如前。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其特征在于該反應是在-80℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)進行。
10.含有權利要求1至3的式(Ⅰ)取代吡啶的藥劑。
11.根據(jù)權利要求10的藥劑，其中含有0.5至98%(重量)的取代吡啶。
12.權利要求1至3的式(Ⅰ)取代吡啶用于制備藥劑的用途。
13.根據(jù)權利要求12的用途，其用于膽固醇生物合成抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的制備。
14.根據(jù)權利要求12和13的用途，其用于血脂蛋白過多，血脂蛋白或動脈硬化的治療。
15.權利要求1至3的通式(Ⅰ)取代吡啶用于治療疾病的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的取代吡啶的方法，其中通過還原取代吡啶的酮基，接著水解，環(huán)化或氫化來完成。這類新化合物能用作藥劑的活性化合物。
文檔編號C07D405/04GK1034364SQ8910032
公開日1989年8月2日 申請日期1989年1月17日 優(yōu)先權日1988年1月20日
發(fā)明者羅爾夫·安格包爾, 彼得·費沃爾特·胡什, 托馬斯·菲利普斯, 希爾馬·比索夫, 迪特爾·佩津納, 德爾夫·施米特, 岡特·托馬斯 申請人:拜爾公司