專利名稱：用于制備草胺膦的方法以及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系關(guān)于制備具生物活性的化合物(優(yōu)選植物保護(hù)劑)及其前體的方法的技術(shù)范圍，尤其是除草劑草銨膦，又稱為膦西(phosphinothricin)。
草銨膦(參見式(1a))是活性化合物(D，L)-2-氨基-4-[羥基(甲基)氧膦基]丁酸的俗名，市售產(chǎn)品為單銨鹽類的形式，并可作為噴灑在葉面上的除草劑(參見DE-A-2717440，US-A-4168963)。
在水果生長及葡萄的栽培、農(nóng)作物耕作、播種或移植前蔬菜生長、玉米或大豆直接播種前、及非農(nóng)耕的土地，例如道路旁、工業(yè)區(qū)及鐵軌，可使用除草劑來非選擇性地控制雜草(參見植物疾病植物保護(hù)雜志(Z.PflKranKh.PflSchutz)，Special Edition IX，431-440，1981)。也可在耕作用基因技術(shù)產(chǎn)生抗性的農(nóng)作物，例如玉米及油菜籽時選擇性地用該除草劑來控制雜草(參見EP-A-0242246)。
許多制備草銨膦的方法已被提示。依據(jù)EP-A-0011245(US-A-4521348)的描述，下式的含磷的氰醇衍生物。
(其中R為烴基，例如烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、苯基或芐基，它們含或不含取代基，R′為氫、烷基、苯基或芐基，而R″為氫、酰基、三烷基甲硅烷基或烷基磺?；榛?可轉(zhuǎn)變成氨基腈類，后經(jīng)水解生成草銨膦。依據(jù)EP-A-0011245，制備氰醇衍生物是將甲烷亞膦酸單烷基酯及下式的丙烯醛氰醇衍生物
(其中R′及R″的定義如上)反應(yīng)。此方法的缺點是含磷的衍生物及其前體必須為酯類的形式，而產(chǎn)物草銨膦(la)的(羥基)(甲基)氧膦基則為水解的形式。
本發(fā)明的目的是提供另一種替代上述的方法，該方法可降低酯前體的數(shù)量并適于制備草銨膦及其相關(guān)的化合物。
本發(fā)明提供制備式(I)化合物或其與酸或堿的鹽的方法，
(其中R*為氫或C1-C4)-烷基、優(yōu)選為H或甲基)包括a)(步驟1)將三價的甲基磷化合物式(II)與不飽和的衍生物式(III)，如果合適在縮合劑或活化劑及如果合適醇類的存在下反應(yīng)，得到加合物(IV)，步驟1
分子式中R1及R2分別是鹵素例如氟、氯、溴或碘、含或不含取代基的(C1-C18)烷氧基，芐氧基或苯氧基(它們同樣也可被取代)、或者R1及R2中有一個為羥基，及R*的定義如式(1)，b)(步驟2)將加合物(IV)(如果合適在水解打開環(huán)形成式(IV′)的醛(R*＝H)或酮(R*＝烷基)或其鹽類，其中Z為OH，R1或R2)
在史塔克(Strecker)合成條件下與氨/氯化銨及氰化鈉(或者氨及氫氰酸的混合物或氨及氫氰酸鹽，例如氰化銨或氰化鉀)，如果合適在氯化銨的存在下，反應(yīng)得到α-氨基腈類的式(V)或其鹽類，步驟2
于式(IV′)及(V)中R*基的定義如式(I)，Z的定義如式(IV′)或為OH，及c)(步驟3)將式(V)化合物在酸性的或堿性的條件下水解得到式(I)化合物或其鹽類。
上述以及下文的分子式中基團(tuán)烷基，烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基氨基及烷硫基，及對應(yīng)的不飽和基及/或其碳鏈上有取代基的基團(tuán)可為直鏈或支鏈。除非特別說明，此類的基團(tuán)是較低級的碳鏈，例如具1至4個碳原子，對于不飽和的基團(tuán)、具2至4個碳原子。烷基(及其組合意義，例如烷氧基、鹵烷基等中的烷基)為，例如甲基、乙基、正-或i-丙基、正-、i-、t或2-丁基、戊基、己基，例如正-己基、i-已基及1，3-二甲基丁基、庚基，例如正-庚基、1-甲基己基及1，4-二甲基戊基；環(huán)烷基為碳環(huán)的飽和環(huán)系，例如具3至8個環(huán)原子的環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；烯基、炔基及環(huán)烯基包括烷基或環(huán)烷基對應(yīng)的可能不飽和的基團(tuán)；烯基為例如烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、甲基丁-3-烯-1-基及1-甲基-丁-2-烯-1-基；環(huán)烯基為例如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基；炔基為例如炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基或1-甲基丁-3-炔-1-基?！?C3-C4)-烯基”或“(C3-C6)-烯基”中的烯基，是指優(yōu)選烯基分別具3至4個及3至6個碳原子，其中雙鍵不鄰接于連接至化合物(I)分子的其他部分的碳原子上(“基”的位置)。這也適用于(C3-C4)-炔基等。
鹵素為，例如氟、氯、溴或碘。鹵烷基、-烯基及-炔基分別為烷基、烯基及炔基，它們部分或全經(jīng)鹵素取代，優(yōu)選為氟、氯及/或溴、尤其是氟或氯取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl2、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；鹵烷氧基為，例如、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3及OCH2CH2Cl；這也相應(yīng)地適用于鹵烯基及其他鹵素取代基。若取代通過“一個或多個選自下組的基團(tuán)”而被定義，則此包括被一個或多個相同的基團(tuán)取代及被不同的基團(tuán)進(jìn)行單一或多重取代。
取代的基團(tuán)，例如經(jīng)取代的烴基(例如經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基及芐基)或經(jīng)取代的雜環(huán)基為(例如)自未經(jīng)取代的原生基衍生的取代的基團(tuán)，其取代基為(例如)一個或多個、優(yōu)選為1、2或3個選自下組的基團(tuán)鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、硝基、氰基、疊氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲?；?、氨基甲?；?、單及二烷基氨基羰基、經(jīng)取代的氨基(例如?；被位蚨榛被?及烷基亞磺?；Ⅺu烷基亞磺?；⑼榛酋；?、鹵烷基磺酰基，及就環(huán)狀的基團(tuán)而言也包括烷基及鹵烷基，及對應(yīng)于上述飽和含烴基的不飽和脂族基例如烯基、炔基、烯氧基、炔氧基等。優(yōu)選具有碳原子的基團(tuán)具1至4個碳原子，尤其是1或2個碳原子。優(yōu)選取代基選自鹵素，例如氟及氯、(C1-C4)-烷基，優(yōu)選為甲基或乙基、(C1-C4)-鹵烷基，優(yōu)選為三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、優(yōu)選為甲氧基或乙氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、硝基及氰基。特別優(yōu)選的取代基為甲基、甲氧基及氯。
含或不含取代基的苯基優(yōu)選為未經(jīng)取代或經(jīng)單或多重取代的苯基，優(yōu)選被至多三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基及硝基，例如o-、m-及p-甲苯基、二甲基苯基、2-、3-及4-氯苯基、2-、3-及4-三氟-及-三氯苯基、2，4-、3，5-、2，5-及2，3-二氯苯基、o-、m-及p-甲氧基苯基。
酰基是有機(jī)酸的殘基，例如羧酸及其他由其衍生的酸的殘基，例如，硫代羧酸、任選N-取代的亞氨基羧酸、或碳酸單酯、任選N-取代的氨基甲酸、磺酸、亞磺酸、膦酸、次膦酸的殘基。酰基為，例如甲?；?、烷基羰基，例如(C1-C4-烷基)-羰基、苯基羰基，其中苯環(huán)可被取代，例如如上面對苯基所描述的，或烷氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、N-烷基-1-亞氨基烷基及其他的有機(jī)酸殘基。
式(II)化合物為已知或可用已知的方法制備，參見，例如，J.B.Miles等在國際有機(jī)制備學(xué)報(Org.Prep.Proc.Int.)，11(1)，11(1979)；B.M.Gladshtein等，Zh.Obshch.Khim.39，1951(1969)；DAS1098940(1959)，F(xiàn)arbf.Bayer，Boetzel等，氟化學(xué)雜志(J.Fluorine Chem.)68，11(1994)；Hoffmann等，美國化學(xué)學(xué)會會報(JACS)80，1150(1958)。
式(II)化合物中，R1和R2優(yōu)選相互獨(dú)立地為鹵素，例如，氟、氯、溴或碘、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、芐氧基或苯氧基，其中芐氧基或苯氧基可未經(jīng)取代或被一個或多個選自下組的基團(tuán)取代鹵素，烷基、鹵烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及鹵烷基磺?；榛糠謨?yōu)選為具1至6個碳原子，尤其是1至4個碳原子，或R1及R2其中一個優(yōu)選為羥基。
特別優(yōu)選R1或R2各為(C1-C4)烷氧基。
式(III)化合物為已知的基礎(chǔ)化學(xué)品。
加合物(IV)可有各種結(jié)構(gòu)。作為中間體可能以式(IV*)的2-甲基-1，2-氧雜-4-磷烯(phospholene)出現(xiàn)，即用式(IV*)中間體進(jìn)行后續(xù)的反應(yīng)
在某此情況下式(IV*)化合物以無法檢測的中間體出現(xiàn)，或完全不作為中間體產(chǎn)生(視加成/縮合反應(yīng)中使用的活化劑或縮合劑或反應(yīng)添加劑，例如醇類而定)。于優(yōu)選具體實施方案中，優(yōu)選將式(II-1)化合物與式(III)化合物在酐A2O及醇類ROH存在下反應(yīng)，所述酐優(yōu)選為羧酸酐，產(chǎn)生加合物(IV-1)，后者為半縮醛，
其中-O-X及-O-Y分別為R1及R2(只要它們?yōu)榇嫉臍埢?，即X及Y相互獨(dú)立地為H或(C1-C18)-烷基(未經(jīng)取代或經(jīng)取代)、芐基或苯基(未經(jīng)取代或經(jīng)取代)，優(yōu)選未經(jīng)取代或帶有一個或多個取代基，取代基選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺?；胞u烷基磺酰基、優(yōu)選烷基部分具1至6個碳原子，尤其是具1至4個碳原子，而優(yōu)選X及Y為相同的基團(tuán)，X、Y及R相同時尤佳，R*如式(I)中所定義，優(yōu)選為H，A為?；瑑?yōu)選為具1至6個碳原子羧酸的?；?，尤其是具1至4個碳原子，R選自對X與Y所定義的基團(tuán)，優(yōu)選與X或Y相同。
特別優(yōu)選X、Y及R均相同，選自(C1-C6)烷基、苯基或芐基，尤其是(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、正-、i-丙基、正-、i-、s-或t-丁基。
因此，優(yōu)選(IV′)及(V)化合物(由化合物(II-1)開始合成)為式(IV′-1)及(V-1)化合物或其鹽類，
其中X′＝H或X，及R*和X的定義如上。
式(IV*)2-甲基-1，2-氧雜-4-磷烯(phospholene)及式(IV-1)的半縮醛至今未知，式(V-2)的氨基腈類(＝式(V)，其中Z＝OH)也一樣
并因此形成本發(fā)明的主題。
僅已知1，2-氧雜-4-磷烯(phospholene)(IV*)中部分較高級同系物。因此，苯基二氯磷烷(磷烷＝phosphane)(IIa)與α，β-不飽和酮(Vl)在加入乙酸酐下反應(yīng)而生成2-苯基-2-氧代-1，2-氧雜-4-磷烯(phospholene)(VII)(K.Bergesen，斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報(Acta Chem.Scand.)19，1784(1965))，
其中R3及R4為氫、甲基或苯基，而R5為甲基或苯基。
此外，已知乙基二氯磷烷IIb與甲基乙烯基酮(VIa)反應(yīng)而生成5-甲基-2-乙基-2-氧代-1，2-氧雜-4-磷烯(phospholene)(Vlla)(A.N.Pudovik等，lsv.Akad.Nauk.SSSR，Ser.Khim，(Engl.version)2543(1970))式IIb中Et＝乙基；式VIIa中Me＝甲基；Ac＝乙酰基；
最后，2-噻吩基二氯磷烷(IIc)與α，β-不飽和酮反應(yīng)而生成2-噻吩基-2-氧代-1，2-氧雜-4-磷烯(phospholene)(VIIb)(R.Z.Aliev，lsv.Akad.Nauk.，SSSR，Ser.Khim(Engl.version)，2719(1973))，
其中R6為氫或甲基。
類似的反應(yīng)，例如與具高度反應(yīng)性的甲基二氯磷烷(相對于苯基二氯磷烷，參見H.Heydt等，有機(jī)化學(xué)方法(Methoden der OrganischenChemie)Xll E2，p.29(1982))及甲烷亞膦酸二酯的反應(yīng)在文獻(xiàn)中并未記載。與丙烯醛(III；R2＝H)的類似反應(yīng)也未曾記載。
由于組分(II)及(III)的反應(yīng)性顯著地高，且在步驟1中反應(yīng)混合物復(fù)雜或反應(yīng)途徑復(fù)雜，所以根據(jù)本發(fā)明的方法經(jīng)中間體(加合物IV)以高產(chǎn)率生產(chǎn)α-氨基腈衍生物(V)或(V-I)，并進(jìn)而產(chǎn)生化合物(1)是令人驚奇的。
在步驟1中，根據(jù)本發(fā)明的方法一般是將式(II)或(II-1)化合物與式(III)不飽和化合物反應(yīng)，優(yōu)選為在縮合劑或活化劑的存在下進(jìn)行。適用的活化劑/縮合劑為適用于促進(jìn)或催化磷組分加成到α，β-不飽和的酮類化合物(III)者。適用的縮合劑或活化劑有羧酸酐，優(yōu)選為具1至6個碳原子的鏈烷羰酸的酐，例如，乙酸酐或丙酸酐。
適用的尚有酐與某種比例的醇類ROH的混合物，其中R的定義如上。
化合物(II)及(III)的反應(yīng)可在不含溶劑或在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，例如脂族的或芳族烴，它們?nèi)芜x被鹵代，例如，二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯或乙醚，例如二噁烷，或醇類例如乙醇、正-丁醇等，或此類的溶劑混合物。
式(II)的磷組分所使用的摩爾比率可與化學(xué)計量產(chǎn)生相當(dāng)大的差距，優(yōu)選摩爾比為1∶2至2∶1，但特別是基本等摩爾量(基于組分(III))。
若組分(II)及(III)的反應(yīng)是在酐A2O存在下進(jìn)行，例如乙酸酐或丙酸桿，適用的酐量一般是在＞0-400mol％、優(yōu)選為50至150mol％(基于起始的組分(II)和(III)，它們以最小的摩爾量使用)。
若組分(II-1)及(III)的反應(yīng)是在酐A2O，例如，乙酸酐，及醇類ROH，例如(C1-C5)烷醇，例如，乙醇存在下進(jìn)行，優(yōu)選是用50-150mol％乙酸酐及50至200mol％醇類，特別是酐醇類比例在1∶1至1∶1.5(基于起始的組分(II)或(III)，它們以最小的摩爾量使用)。
根據(jù)本發(fā)明，此化合物(II)及(III)的反應(yīng)通常在反應(yīng)溫度介于-80℃及+200℃、優(yōu)選為-10℃及+60℃下完滿成功。反應(yīng)時間一般則介于(例如)0.5-48小時，優(yōu)選為0.5-18h，依反應(yīng)溫度、批量大小、反應(yīng)物的性質(zhì)、溶劑及縮合劑/活化劑而異。
意外地，根據(jù)本發(fā)明分別生成預(yù)期的α-氨基腈類(V)及(V-1)(步驟2)的中間體(IV)及(IV-1)的反應(yīng)可在類似于由醛或酮制備氨基腈類(“史塔克合成”類型，參見有機(jī)化學(xué)合成的教科書及手冊)的條件下進(jìn)行。根據(jù)可行的步驟之一，將含有粗產(chǎn)物(IV)或(IV-1)的反應(yīng)溶液加入堿金屬氰化物及氯化銨于氨水溶液中的溶液及懸浮液中。在此也可使用與上述有機(jī)溶劑的混合物，例如有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯，氯苯、二氯甲烷、乙醇、丁醇等。作為堿金屬氰化物的替代，也可用堿土金屬氰化物或氰化銨、或氫氰酸/氨水溶液。
氰化物或氫氰酸的用量介于(例如)80-130mol％，不過以基本等摩爾量為較佳(基于式(IV)的組分)?；诨衔?IV)計算的氨量為(例如)介于100及800mol％，優(yōu)選為100至400mol％。在史塔克合成條件下的化合物(IV)反應(yīng)是(例如)介于-10℃至100℃，優(yōu)選為0-45℃。
式(V)或(V-1)化合物優(yōu)選以其鹽類獲得，其中在膦酰基上的酸性氫原子是由等當(dāng)量陽離子取代，優(yōu)選等當(dāng)量陽離子如Li+、Na+、K+、(Mg2+)1/2、(Ca2+)1/2、NH4+。
此外，也可先以蒸餾或萃取方法純化中間體(IV)或(IV-1)，再將經(jīng)純化的形式反應(yīng)以生成氨基腈類(V)或(V-1)。
另一個方法，是先將中間體(加合物IV)或(IV-1)以水進(jìn)行水解以生成式(IV′)或(IV-1)的醛或酮，并于進(jìn)一步的步驟中反應(yīng)以生成α-氨基腈類(V)或(V-1)。
在式(IV′)中，R*為氫或(C1-C4)-烷基。該其中R*＝氫及Z＝羥基的化合物或其鹽類為新穎的甲基次膦酸系列化合物，因此也為本發(fā)明主題，即式(IV′-2)化合物或其鹽類
不過，化合物(IV)(其中R*＝甲基及Z＝羥基)為已知(L.D.Quin等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)39,686(1974))。
根據(jù)本發(fā)明的方法在步驟3中，式(V)或(V-1)α-氨基腈類為有用的中間體，其在類似文獻(xiàn)已知的方法條件(Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法(Methoden der Organischen Chemie)XI/2，p.305及p.371，1958)下可于酸性及堿性介質(zhì)中水解，以產(chǎn)生具有生物活性的式(I)氨基酸，特別是式(Ia)草銨膦。
相對于用來合成除草性氨基酸(Ia)的已知方法，根據(jù)本發(fā)明的方法具有數(shù)個優(yōu)點，例如，無需將前體(IV)、(IV′)及(V)的磷組分另外予以酯化。此外，此方法的各步驟可視需要分別進(jìn)行，或以一釜法形式進(jìn)行方法中所有三步驟。
因此，建構(gòu)氨基酸側(cè)鏈的必要的PC連接可在一個步驟進(jìn)行，例如，使用甲基二鹵磷烷或優(yōu)選甲烷亞膦酸二酯(II)或(II-1)及烯烴(III)，而無需復(fù)雜的轉(zhuǎn)化(例如由甲基二氯磷烷轉(zhuǎn)化為甲烷亞膦酸單酯)。此外，較之EP-A-0011245的方法，可避免甲烷亞膦酸單酯經(jīng)自由基加成加成至丙烯醛衍生物上(這易于形成副產(chǎn)物)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可直接使用例如易于獲得的烯烴組分丙烯醛或甲基乙烯基酮，而無需經(jīng)過衍生化。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法α-氨基腈類(V)或(V-1)用自由次膦酸或次膦酸酯基形成，因而在最后的合成步驟中僅需水解腈基以產(chǎn)生自由氨基酸。因此，在上述現(xiàn)有技術(shù)的方法中必需將次磷酸酯基去屏障形成次膦酸的步驟便成為多余的。
以下的實施例旨在說明此方法，而非局限其可能實行的反應(yīng)條件。除非特別說明，所述的使用量是以重量計算。實施例12-氨基-2-甲基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽在室溫下及惰性氣氛中，將7.01g(0.10mol)甲基乙烯基酮與10.21g(0.10mol)的乙酸酐混合。冷卻至最高25-30℃，接著逐滴加入13.61g(0.10mol)的甲烷亞膦酸二乙基酯。反應(yīng)混合物在30℃下攪拌大約6小時。于20-25℃下，將混合物逐滴加至4.41g(0.09mol)氰化鈉及9.63g(0.18mol)氯化銨的50ml的氨水溶液(25％濃度)中?；旌衔镌?5℃下攪拌4小時后，此粗氨基腈不經(jīng)分離，快速逐滴加入200ml的鹽酸(37％濃度)。反應(yīng)混合物經(jīng)沸騰回流大約4小時，蒸餾去除乙醇及乙酸?；旌衔镉眯D(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，其酸堿值用氨水溶液大約調(diào)整為9，及產(chǎn)物從甲醇中經(jīng)重結(jié)晶作用去除鹽類。
得到19.1g(相對于94.5％理論值)的2-氨基-2-甲基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽。1H-NMR(D2O)1.56(d，J＝14Hz，3H)；1.63(s，3H)；1.7-2.3(m，4H)31P-NMR(D2O)54.4.實施例22-氨基-2-甲基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽在室溫下將2.10g(0.03mol)的甲基乙烯基酮及3.06g(0.03mol)的乙酸酐溶于20ml的二氯甲烷。在25-28℃下，快速逐滴加入3.51g(0.03mol)的甲基二氯磷烷，混合物在30℃下攪拌3小時后，逐滴加至1.375g(0.0275mol)氰化鈉及2.94g(0.055mol)氯化銨的25ml的氨水(25％濃度)溶液?；旌衔镌?8-30℃下攪拌約4小時，將此兩相的粗氨基腈溶液在25-30℃下逐滴加至100ml的鹽酸(37％濃度)。然后將混合物加熱回流大約4小時及用實施例1的方法處理。得到5.83g(相對于92％理論值)的2-氨基-2-甲基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽。1H-NMR(D2O)1.57(d，J＝14Hz，3H)；1.65(s，3H)；1.7-2.3(m，14H)31P-NMR54.5.實施例32-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽在室溫下將新蒸餾的丙烯醛5.61g(0.10mol)加至10.21g(0.10mol)的乙酸酐。在25-30℃下，逐滴加入13.61g(0.10mol)的甲烷亞膦酸二乙酯。混合物在30℃下攪拌2小時后，在25-28℃下逐滴加至4.9g(0.10mol)氰化鈉及10.7g(0.20mol)氯化銨的50ml氨水溶液(25％濃度)。在30℃下2小時后將此粗氨基腈逐滴加至200ml的鹽酸(37％濃度)。將混合物加熱回流2小時，蒸餾去除乙醇及乙酸。將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，酸堿值用氨水溶液調(diào)整至大約9，產(chǎn)物自甲醇中用結(jié)晶法純化。得到19.4g(98％理論值)的2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽。1H-NMR(D2O)1.60(d，14Hz，3H)；1.8-2.4(m，4H)；4.28(t，J＝6Hz，1H)。31P-NMR(D2O)55.9實施例42-氨基-2-甲基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽在室溫下及惰性氣氛中，將14.02g(0.20mol)甲基乙烯基酮與20.42g(0.20mol)的乙酸酐混合。冷卻至最高25-30℃，接著逐滴加入27.22g(0.20mol)甲烷亞膦酸二乙酯及9.2g(0.2mol)的乙醇的混合物中。反應(yīng)混合物在30℃下攪拌大約6小時。于20-25℃下，將混合物逐滴加至8.82g(0.18mol)氰化鈉及19.26g(0.36mol)氯化銨的100ml的氨水溶液(25％濃度)中?；旌衔镌?5℃下攪拌4小時后此粗氨基腈不經(jīng)分離，快速逐滴加入400ml的鹽酸(37％濃度)。反應(yīng)混合物經(jīng)沸騰回流大約4小時，蒸餾去除乙醇及乙酸?；旌衔镉眯D(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，其酸堿值用氨水溶液大約調(diào)整為9，及產(chǎn)物從甲醇中經(jīng)重結(jié)晶作用去除鹽類。
得到38.8g(相當(dāng)于96％理論值)的2-氨基-2-甲基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽(物理數(shù)據(jù)參見實施例1)。實施例52-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽在室溫下將新蒸餾的丙烯醛5.61g(0.10mol)加至10.21g(0.10mol)的乙酸酐。在25-30℃下，將此混合物逐滴加入13.61g(0.10mol)的甲烷亞膦酸二乙酯及4.6g(0.1mol)的乙醇中。混合物在30℃下攪拌2小時后，在25-28℃下逐滴加至4.9g(0.10mol)氰化鈉及10.7g(0.20mol)氯化銨的50ml氨水溶液(25％濃度)。在30℃下2小時后將此粗氨基腈逐滴加至200ml的鹽酸(37％濃度)。將混合物加熱回流2小時，蒸餾去除乙醇及乙酸。將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，酸堿值用氨水溶液調(diào)整至大約9，產(chǎn)物自甲醇中用結(jié)晶法純化。得到19.6g(99％理論值)的2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽。1H-NMR(D2O)1.60(d，14Hz，3H)；1.8-2.4(m，4H)；4.28(t，J＝6Hz，1H)。31P-NMR(D2O)55.9。實施例62-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽在室溫下將新蒸餾的丙烯醛5.61g(0.10mol)加至10.21g(0.10mol)的乙酸酐。在25-30℃下，將該混合物逐滴加入16.41g(0.10mol)的甲烷亞膦酸二丁酯及14.8g(0.2mol)的正丁醇中?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時后，在25-28℃下逐滴加至4.9g(0.10mol)氰化鈉及10.7g(0.20mol)氯化銨的50ml氨水溶液(25％濃度)中。在30℃下2小時后將此粗氨基腈逐滴加至200ml鹽酸(37％濃度)中。將混合物加熱回流2小時，蒸餾去除乙醇及乙酸。將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，酸堿值用氨水溶液調(diào)整至大約9，產(chǎn)物自甲醇中用結(jié)晶法純化。得到17.8g(90％理論值)的2-氨基-4-(羥基甲基氧膦基)丁酸，銨鹽。
1H-NMR(D2O)1.60(d，14Hz，3H)；1.8-2.4(m，4H)；4.28(t，J＝6Hz，1H)。
31P-NMR(D2O)55.9。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物或其與酸或堿的鹽類的方法，
其中R*為氫或(C1-C4)-烷基包括a)(步驟1)將式(II)的三價甲基磷化合物與式(III)的不飽和的衍生物，如果合適在縮合劑或活化劑及如果合適醇類存在下反應(yīng)，產(chǎn)生加合物(IV)，步驟1
其中分子式中R1及R2各自為鹵素、含或不含取代基的(C1-C18)烷氧基、芐氧基或苯氧基，它們同樣可被取代，或R1及R2其中之一為羥基，及R*的定義如式(I)，b)(步驟2)將加合物(IV)，如果合適在水解打開環(huán)形成式(IV′)的醛類(R*＝H)或酮類(R*＝烷基)或其鹽類之后，
其中Z為OH、R1或R2，在史塔克合成反應(yīng)條件下與氨/氯化銨及氰化鈉或與氨及氫氰酸的混合物或與氨及氫氰酸鹽，如果合適在氯化銨的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生式(V)的α-氨基腈類或其鹽類，步驟2
式(IV′)及(V)的R*的定義如式(I)及Z的定義如式(IV′)或為OH，及c)(步驟3)將式(V)化合物在酸性的或堿性的條件下水解產(chǎn)生式(I)化合物或其鹽類。
2.如權(quán)利要求第1項的方法，其中R1及R2各為鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、芐氧基或苯氧基，其中芐氧基或苯氧基是未經(jīng)取代或經(jīng)一個或多個基團(tuán)取代，該取代基選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺?；胞u烷基磺?；?，在每種情況下烷基部分具1至6個碳原子，或R1或R2其中之一為羥基。
3.如權(quán)利要求第1或2項的方法，其中在步驟1中將作為化合物(II)的式(II-1)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，反應(yīng)在酐A2O及醇類ROH存在下進(jìn)行，產(chǎn)生式(IV-1)的加合物(IV)。
其中X及Y各為H或不經(jīng)取代或經(jīng)取代的(C1-C18)烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的芐基或苯基，及A為?；?，R選自對X及Y所定義的基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求第3項的方法，其中X、Y及R各為(C1-C4)烷基，A為具1至6個碳原子鏈烷羧酸的?；鳵*為氫原子。
5.一種制備式(I)化合物或其與酸或堿的鹽類的方法，
其中R*為氫或(C1-C4)-烷基，該方法包括水解式(V)化合物或其鹽類，
其中R*的定義如式(I)，水解在酸性的或堿性的條件下進(jìn)行，得到式(I)化合物或其鹽類。
6.如權(quán)利要求第5項的方法，其中式(V)化合物自式(IV*)化合物制備，
其中R*的定義如式(V)，式(IV*)化合物如果合適在水解開環(huán)形成式(IV′)的醛或酮之后，
其中Z＝OH，R*的定義如式(V)，在史塔克合成反應(yīng)的條件下與氨/氯化銨及氰化鈉或與氨及氫氰酸的混合物或與氨及氫氰酸鹽，如果合適在氯化銨存在下反應(yīng)，得到式(V)的α-氨基腈類或其鹽類。
7.如權(quán)利要求第5項的方法，其中式(V)化合物或其鹽類是從式(IV-1)化合物制備，
其中X，A及R的定義如權(quán)利要求第3項，R*的定義如式(V)，式(IV-1)化合物如果合適在水解開環(huán)形成式(IV′)的醛或酮之后，
其中Z＝OH或OX、X的定義如式(IV-1)及R*的定義如式(V)，在史塔克合成反應(yīng)的條件下與氨/氯化銨及氰化鈉或與氨及氫氰酸的混合物或與氨及氫氰酸鹽，如果合適在氯化銨存在下反應(yīng)，得到式(V)的α-氨基腈類或其鹽類。
8.一種式(V)的化合物或其與酸及堿的鹽類，其中R*為H或(C1-C4)-烷基。
9.一種式(IV′-2)的化合物或其與堿的鹽類。
10.一種式(IV*)的化合物，其中R*為氫或(C1-C4)-烷基。
11.制備如權(quán)利要求第10項的式(IV*)化合物的方法，其中將三價的式(II)甲基磷化合物與式(III)的不飽和的衍生物反應(yīng)得到式(IV*)的1，2-氧雜-4-磷烯，
其中式(II)及(III)中R1及R2的定義如權(quán)利要求第1項，而R*的定義如式(IV*)。
12.一種式(IV-1)化合物或其鹽類，
其中，X、A及R的定義如權(quán)利要求第3項，而R*為H或(C1-C4)-烷基。
13.制備如權(quán)利要求第12項的式(IV-1)化合物或其鹽類的方法，其中將式(II-1)化合物的式(II)化合物與式(III)化合物在酐A2O及醇類ROH的存在下反應(yīng)得到式(IV-1)的加合物或其鹽類，
其中X及Y各為H或未經(jīng)取代或經(jīng)取代的(C1-C18)烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的芐基或苯基，而A為酰基，R選自對X及Y所定義的基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求第13項的方法，其中基于最小的摩爾量的起始組分(II)或(III)計算，使用50至150mol％的酐A2O及50至200mol％的醇類ROH。
15.一種制備式(I)化合物或其與酸或堿的鹽類的方法，
其中R*為氫或(C1-C4)-烷基，其中將式(IV-1)化合物或其鹽類，
其中R*的定義如式(I)，X及Y各為H或未經(jīng)取代或經(jīng)取代的(C1-C18)烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的芐基或苯基，而A為?；琑選自對X及Y所定義的基團(tuán)，如果合適在水解開環(huán)形成式(IV′)的醛(R*＝H)或酮(R*＝烷基)或其鹽類之后，
其中Z為OH或OX，在史塔克合成反應(yīng)的條件下與氨/氯化銨及氰化鈉或與氨及氫氰酸的混合物或與氨及氫氰酸鹽，如果合適在氯化銨存在下，反應(yīng)得到式(V)的α-氨基腈類或其鹽類，
其中式(IV′)及(V)的R*的定義如式(I)，X的定義如式(IV-1)，而式(V)的Z的定義如式(IV′)或為OH，及式(V)化合物或其鹽類在酸或堿性的條件下水解得到式(I)化合物或其鹽類。
全文摘要
草銨膦及其2－甲基類似物可用多步驟合成,由甲基磷化合物(Ⅱ)與不飽和的酮類化合物(Ⅲ)反應(yīng)產(chǎn)生加合物(Ⅳ),經(jīng)后續(xù)的史塔克合成反應(yīng)及最終的氨基腈(Ⅴ)水解:步驟1:(Ⅱ)+(Ⅲ)→加合物(Ⅳ);步驟2:加合物(Ⅳ)例如NH
文檔編號C07F9/30GK1267305SQ98808261
公開日2000年9月20日 申請日期1998年8月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月20日
發(fā)明者L·威爾姆斯 申請人:赫徹斯特-舍林農(nóng)業(yè)發(fā)展有限公司