專利名稱：一種制備l-高絲氨酸的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及的是一種制備L-高絲氨酸的新工 藝，尤其是一種以L-天門冬氨酸為原料制備高絲氨酸的新工藝，屬于 還原反應(yīng)制備L-高絲氨酸技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
L-高絲氨酸(化學(xué)名稱2-氨基-4-羥基丁酸)是一種醫(yī)藥中間體， 是用來(lái)合成L-草胺膦的主要原料。草胺膦為內(nèi)吸傳導(dǎo)型除草劑，具有 廣普殺草活性，L-草胺膦的因其除草的高活性，現(xiàn)己在國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家 得到廣泛應(yīng)用。其需求量逐年遞增，但是由于受技術(shù)水平限制，該產(chǎn) 品生產(chǎn)一直不能滿足需求。
目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)發(fā)的L-高絲氨酸合成工藝路線主要有以L-甲 硫氨酸為原料的合成路線，該路線由于用到易燃易爆且毒性較大的原 料，且合成路線長(zhǎng)、產(chǎn)品后處理較繁瑣，"三廢"污染嚴(yán)重、綜合效 益差。因此開(kāi)發(fā)出一種低成本易操作的工藝勢(shì)在必然。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率高、原輔材料消耗少、生產(chǎn)成本低、 "三廢"污染少的利用L-天門冬氨酸為起始原料采用還原方法制備L-高絲氨酸的新工藝。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案 一種制備L-高絲
氨酸的新工藝，該工藝包括以下步驟
(a) 、以L-天門冬氨酸為原料制備L-天門冬氨酸甲酯或乙酯， 將L-天門冬氨酸甲酯或乙酯和有機(jī)溶劑按重量比1: 10-15的比例混 合，控制溫度0-5"C向混合液內(nèi)加入還原劑金屬?gòu)?fù)氫化合物，控制還 原劑的加入速度以免反應(yīng)過(guò)于激烈或局部反應(yīng)過(guò)于激烈；
(b) 、加畢后，加熱回流，冷卻至室溫，于室溫以濃鹽酸調(diào)pH 值為中酸性，攪拌至無(wú)氣泡產(chǎn)生為止；
(C)、過(guò)濾，濾餅用溶劑洗滌，濾液及洗液通過(guò)電滲析脫鹽，脫 鹽后反應(yīng)液減壓蒸至膠體，加入溶劑，攪拌析出結(jié)晶，過(guò)濾，烘干即
得L-高絲氨酸產(chǎn)品。
本發(fā)明提出了由L-天門冬氨酸制備L-高絲氨酸的酯化、還原相結(jié) 合的新工藝，產(chǎn)品收率可達(dá)到85%以上，本工藝采用電滲析脫鹽簡(jiǎn)化 了工藝步驟，提高了產(chǎn)品收率，大大降低了生產(chǎn)成本，并通過(guò)減少原 輔材料用量和避免使用溶劑脫鹽，減少了 "三廢"的產(chǎn)生。
本發(fā)明解決了現(xiàn)有L-高絲氨酸生產(chǎn)工藝中原輔材料消耗高、產(chǎn)品 收率低、生產(chǎn)成本高、"三廢"產(chǎn)生量大且后處理困難等問(wèn)題。由此 可見(jiàn)，由L-天門冬氨酸制備L-高絲氨酸的酯化、還原新工藝可用于中 小規(guī)模和大批量工業(yè)化生產(chǎn)。 具體實(shí)施方案
本發(fā)明提供的制備制備L-高絲氨酸的新工藝主要就是以L-天門 冬氨酸為原料制備L-高絲氨酸的新工藝。首先以L-天門冬氨酸為原料 制備L-天門冬氨酸甲酯或乙酯，然后以L-天門冬氨酸甲酯或乙酯為原 料，金屬?gòu)?fù)氫化合物為還原劑，在有機(jī)溶劑中，常壓下制備L-高絲氨 酸。具體的工藝步驟如下
(a) 、以L-天門冬氨酸為原料制備L-天門冬氨酸甲酯或乙酯， 將L-天門冬氨酸甲酯或乙酯和有機(jī)溶劑按重量比1: 10-15的比例混 合，控制溫度0-5。C向混合液內(nèi)加入還原劑金屬?gòu)?fù)氫化合物，控制還 原劑的加入速度以免反應(yīng)過(guò)于激烈或局部反應(yīng)過(guò)于激烈；
(b) 、約1-2小時(shí)加完，加畢，加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，冷卻至 室溫，于室溫以濃鹽酸調(diào)pH值為3 5，再攪拌無(wú)氣泡產(chǎn)生；
(c) 、過(guò)濾，濾餅用溶劑洗滌，濾液及洗液通過(guò)電滲析脫鹽，脫 鹽后反應(yīng)液減壓蒸至膠體，加入溶劑，攪拌析出結(jié)晶，過(guò)濾，烘干即 得L-高絲氨酸產(chǎn)品。
所述的還原劑為金屬?gòu)?fù)氫化合物，選用LiAim 、 NaBH4 、 KBH牟和 Ca (BH+) 2，優(yōu)選的是LiAlH^和NaBH,，還原過(guò)程中所用的溶劑為甲 醇或乙醇，L-天門冬氨酸甲酯或乙酯與金屬?gòu)?fù)氫化合物的摩爾比為1:
1.1-5，優(yōu)選的是1: 1.2-2， L-天門冬氨酸甲酯或乙酯與溶劑的重量 比為1: 10-15。
在還原劑金屬?gòu)?fù)氫化合物的作用下，有機(jī)化合物中的酯基通過(guò)還 原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成羥基。反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>ROH—-表示EtOH或MeOH
以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。 實(shí)施例1
步驟1 L-天門冬氨酸甲酯的制備 將133. 1 gL-天門冬氨酸(l. Omol)， 1000ml無(wú)水甲醇加入2000ml 三口瓶中，在5t:以下通入73 g HC1。通入完畢后，緩慢升溫至回流 反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸出有機(jī)溶劑，得白色結(jié)晶L-天門冬氨酸甲酯鹽酸 鹽165.2g，純度98. 5%，收率90. 0% (以L-天門冬氨酸計(jì))。 步驟2 L-天門冬氨酸甲酯還原制備L-高絲氨酸 取以上73.5g L-天門冬氨酸甲酯鹽酸鹽(0.4mol) ， 1100g無(wú)水 甲醇加入2000mL三頸瓶中混合均勻，并用三乙胺調(diào)至pH為5，然后 緩慢加入31g (0. 8mol) NaBH4，加料溫度控制在0-5°C，控制還原劑 的加入速度以免反應(yīng)過(guò)于激烈或局部反應(yīng)過(guò)于激烈。約1-2小時(shí)加完， 加畢，加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，冷知至室溫，于室溫以濃鹽酸調(diào)pH 值為3，攪拌至無(wú)氣泡產(chǎn)生為止。過(guò)濾，濾餅用溶劑洗滌。濾液及洗 液通過(guò)電滲析脫鹽，脫鹽后反應(yīng)液減壓蒸至膠體，加入500mL 95%酒 精，攪拌析出結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得白色粉末狀結(jié)晶38. 08g，熔點(diǎn)200-203 °C， [a]D20=-8.3。
(C=8， H20)收率為80. 0%。
<formula>formula see original document page 5</formula>
實(shí)施例2
步驟1 L-天門冬氨酸乙酯的制備
將133. 1 gL-天門冬氨酸(l. Omol)， 1000ml無(wú)水乙醇加入2000ml 三口瓶中，在5。C以下通入73 g HC1。通入完畢后，緩慢升溫至回流 反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸出有機(jī)溶劑，得白色結(jié)晶L-天門冬氨酸乙酯鹽酸 鹽180.0g，純度98.6%，收率91. 1% (以L-天門冬氨酸計(jì))。
步驟2 L-天門冬氨酸乙酯還原制備L-高絲氨酸
取以上79. OgL-天門冬氨酸乙酯鹽酸鹽(0. 4mo1) ， 790g無(wú)水乙 醇加入1500mL三頸瓶中混合均勻，并用三乙胺調(diào)至pH為5，然后緩 慢加入31g (0. 8mo1) NaBH"加料溫度控制在0-5°C，控制還原劑的 加入速度以免反應(yīng)過(guò)于激烈或局部反應(yīng)過(guò)于激烈。約l-2小時(shí)加完， 加畢，加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，冷卻至室溫，于室溫以濃鹽酸調(diào)pH 值為3，攪拌至無(wú)氣泡產(chǎn)生為止。過(guò)濾，濾餅用溶劑洗滌。濾液及洗 液通過(guò)電滲析脫鹽，脫鹽后反應(yīng)液減壓蒸至膠體，加入500mL 95%酒 精，攪拌析出結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得白色粉末狀結(jié)晶40.46g，熔點(diǎn)201-203 。C， [a]D20=-8.0。
(C=8， H20)收率為85. 0%。
實(shí)施例3
步驟1 L-天門冬氨酸甲酯的制備 將133. 1 gL-天門冬氨酸(l. 0mol)，1000ml無(wú)水甲醇加入2000ml 三口瓶中，在5。C以下通入73 g HC1。通入完畢后，緩慢升溫至回流 反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸出有機(jī)溶劑，得白色結(jié)晶L-天門冬氨酸甲酯鹽酸 鹽165.2g，純度98. 5%，收率90. 0% (以L-天門冬氨酸計(jì))。 步驟2 L-天門冬氨酸甲酯還原制備L-高絲氨酸 取以上73. 5gL-天門冬氨酸甲酯鹽酸鹽(0. 4mo1) ， 750g無(wú)水甲 醇加入1500mL三頸瓶中混合均勻，并用三乙胺調(diào)至pH為5，然后緩 慢加入18.5g (0.48mol) LiAlH,"加料溫度控制在0-5°C ，控制還原 劑的加入速度以免反應(yīng)過(guò)于激烈或局部反應(yīng)過(guò)于激烈。約1-2小時(shí)加 完，加畢，加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，冷卻至室溫，于室溫以濃鹽酸調(diào) pH值為3，攪拌至無(wú)氣泡產(chǎn)生為止。過(guò)濾，濾餅用溶劑洗滌。濾液及
洗液通過(guò)電滲析脫鹽，脫鹽后反應(yīng)液減壓蒸至膠體，加入500mL 95% 酒精，攪拌析出結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得白色粉末狀結(jié)晶42.84g，熔點(diǎn) 201-202°C， [a]D2°=-8.2° (C=8， H20)，收率為90. 0%。
權(quán)利要求
1、一種制備L-高絲氨酸的新工藝，該工藝包括以下步驟(a)、以L-天門冬氨酸為原料制備L-天門冬氨酸甲酯或乙酯，將L-天門冬氨酸甲酯或乙酯和有機(jī)溶劑按重量比1∶10-15的比例混合，控制溫度0-5℃向混合液內(nèi)加入還原劑金屬?gòu)?fù)氫化合物，控制還原劑的加入速度以免反應(yīng)過(guò)于激烈或局部反應(yīng)過(guò)于激烈；(b)、加畢后，加熱回流，冷卻至室溫，于室溫以濃鹽酸調(diào)pH值為中酸性，攪拌至無(wú)氣泡產(chǎn)生為止；(c)、過(guò)濾，濾餅用溶劑洗滌，濾液及洗液通過(guò)電滲析脫鹽，脫鹽后反應(yīng)液減壓蒸至膠體，加入溶劑，攪拌析出結(jié)晶，過(guò)濾，烘干即得L-高絲氨酸產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備L-高絲氨酸的新工藝，其特征在 于還原劑為金屬?gòu)?fù)氫化合物選用LiAlH,、 NaBH4、跳和Ca (BH4)" 優(yōu)選的是LiAlH,和NaBH，。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備L-高絲氨酸的新工藝，其特征在 于所述步驟(b)中加入還原劑約1-2小時(shí)加完，加畢，加熱回流反 應(yīng)2-3小時(shí)，冷卻至室溫，于室溫以濃鹽酸調(diào)pH值為3 5，再攪拌 無(wú)氣泡產(chǎn)生。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備L-高絲氨酸的新工藝，其特征在 于還原過(guò)程中所用的溶劑為甲醇或乙醇。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備L-高絲氨酸的新工藝，其特 征在于L-天門冬氨酸甲酯或乙酯與金屬?gòu)?fù)氫化合物的摩爾比為1: 1. 1-5，優(yōu)選的是1: 1.2-2。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備L-高絲氨酸的新工藝，其特征在 于L-天門冬氨酸甲酯或乙酯與溶劑的重量比為1: 10-15。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備L-高絲氨酸的方法，尤其是一種以L-天門冬氨酸為原料制備L-高絲氨酸的新工藝。首先以L-天門冬氨酸為原料制備L-天門冬氨酸甲酯或乙酯，然后以L-天門冬氨酸甲酯或乙酯為原料，金屬?gòu)?fù)氫化合物為還原劑，在有機(jī)溶劑中，常壓下制備L-高絲氨酸。本發(fā)明方法工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)在常壓進(jìn)行，設(shè)備投入少，易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C227/14GK101100438SQ200710096668
公開(kāi)日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2007年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日
發(fā)明者梅 吳, 王祖元, 馬云峰 申請(qǐng)人:安徽天潤(rùn)得生物工程有限公司