專利名稱:一種利用烏吉反應(yīng)合成取代氨基羧酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
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本發(fā)明涉及一種取代氨基羧酸的合成方法,特別是利用烏吉(Ugi)反應(yīng)合成取代氨基羧酸的方法。
Ugi反應(yīng)是一個較為有用的合成氨基酸及肽類化合物的方法,當利用Ugi反應(yīng)合成取代氨基羧酸時,需要將末端酰胺水解成羧酸,由于多個酰胺基團的存在,同時許多既知的水解條件比較苛刻,有時很難選擇性的得到相應(yīng)的羧酸。另外,許多異腈也并不是商業(yè)化可得的原料。因此,需要開發(fā)一種利用商業(yè)化可得的異腈,合成相應(yīng)的酰胺1,然后又易于水解的方法。
本發(fā)明的目的是提供一種簡易的取代氨基羧酸的合成方法,主要解決現(xiàn)有合成方法存在的反應(yīng)條件苛刻,工業(yè)化程度不高的技術(shù)問題。開發(fā)一種利用商業(yè)化可得的異腈,合成相應(yīng)的酰胺,通過簡單水解方法高收率的得到取代氨基羧酸的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案采用商業(yè)化可得的叔丁異腈為原料,通過Ugi反應(yīng)獲得相應(yīng)的叔丁酰胺,爾后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下溫和的水解得到取代氨基羧酸,本發(fā)明合成工藝如下
背景技術(shù):
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R-COOH + R1-NH2 + R2-CHO + R3-NC
發(fā)明內(nèi)容-上述工藝中,R, R^W為C1 C20的烷基或芳基,第二步三氟乙酸與水的體積比為TFA:H20-1 : 5至ljTFA:H20100 : 0;優(yōu)選TFA:H20 = 1 : 3到TFA:H20=4 : 1,反應(yīng)溫度為室溫到溶劑回流溫度。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明反應(yīng)工藝選擇合理,其采用了商業(yè)化可得的叔丁異腈為原料,通過Ugi反應(yīng)獲得相應(yīng)的叔丁酰胺,爾后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下溫和的水解得到取代氨基羧酸,本發(fā)明避免了文獻既知方法劇烈水解條件造成的收率低,產(chǎn)品不易純化等缺點??蓮V泛用于較為復雜取代氨基酸的制備。
具體實施例方式實施例1
1叔丁基保護的二肽的制備
在100 ml的干燥的圓底燒瓶中加入無水甲醇(100 ml),然后加入4-乙腈基苯甲醛(1 g, 7.63 mmol),將反應(yīng)瓶里置換氮氣三次,在氮氣保護下,于1(TC緩慢加入3-甲基芐胺(0.925 g, 7.63隨ol)保持反應(yīng)溫度不高于l(TC。投料完畢,溶液變成黃色,在1(TC攪拌反應(yīng)1小時后,在氮氣保護下順序投入2-氟,5-甲基苯甲酸(1.18 g, 7.63 mmol)和叔丁基異氰(0.641 g, 7.63咖ol),保持反應(yīng)溫度不高于1(TC,投料完畢,反應(yīng)液升到室溫攪拌24小時。直到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)檢測起始原料消失,反應(yīng)完成。將反應(yīng)液減壓旋干。蒸除溶劑后得到產(chǎn)品1(3. 32 g, 7.04 mmol),收率92. 27%。
JH NMR (CDC13, 400 MHz):S 7.506-7.417 (dd, 4 H), 7.099-7.085 (d ,1 H),6.992-6.954 (t, 2 H), 6.921-6.891 (t, 2 H),6.652-6.634 (d ,1 H), 6.551 (s, 1 H), 6.161(s, 1 H), 5.490 (s, 1 H),4.559-4.519 (dd ,1 H) ,4.342-4.303 (d ,1 H), 2.187 (s, 3 H),2.122 (s,3H), 1.285 (s,9H)2末段羧酸的制備
在50 ml的干燥的圓底燒瓶中加入三氟乙酸(4 ml),水(16 ml),然后在室溫加入化合物l (1 g, 2. 12mrao1),投料完畢,反應(yīng)液升到60T攪拌24小時。直到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)檢測起始原料消失,反應(yīng)完成。將反應(yīng)液減壓旋干得到產(chǎn)品化合物3 (0.55 g, 1.31 mraol),收率61.95 %。!H NMR (DMSO, 400 MHz):S 13.070 (s, 1 H), 7.746-7.726 (d ,2 H), 7.510-7.489 (d,2 H), 7.263 (M, 1 H), 7.179-7.106 (q ,2 H), 7.049-7.030 (d, 1 H), 6.961-6.942 (d, 1 H):6.874-6.855 (d, 1 H), 6.770 (s ,1 H), 5.433 (s ,1 H), 4.453 (d ,1 H), 4.356 (d ,1 H),2.245 (s,3H), 2.128 (s, 3 H)
實施例2
1叔丁基保護的二肽的制備
在IOO ml的干燥的圓底燒瓶中加入無水甲醇(100 ml),然后加入4-乙腈基苯甲醛(1 g, 7.63 mmol),將反應(yīng)瓶里置換氮氣三次,在氮氣保護下,于10。C緩慢加入3-甲基芐胺(0.925 g, 7.63mmol)保持反應(yīng)溫度不高于l(TC。投料完畢,溶液變成黃色,在10。C攪拌反應(yīng)1小時后,在氮氣保護下順序投入2-氟,5-甲基苯甲酸(l. 18 g, 7.63 mmol)和叔丁基異氰(0.641 g, 7.63 mraol),保持反應(yīng)溫度不高于1(TC,投料完畢,反應(yīng)液升到室溫攪拌24小時。直到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)檢測起始原料消失,反應(yīng)完成。將反應(yīng)液減壓旋干。蒸除溶劑后得到產(chǎn)品l (3. 32 g, 7. 04 ramol),收率92. 27%。
NMR (CDC13,400 MHz):S 7.506-7.417 (dd, 4 H), 7.099-7.085 (d ,1 H),6.992-6.954 (t, 2 H), 6.921-6.891 (t, 2 H),6.652-6.634 (d ,1 H), 6.551 (s, 1 H), 6.161(s, 1 H), 5.490 (s, 1 H),4.559-4.519 (dd ,1 H) ,4.342-4.303 (d ,1 H), 2.187 (s, 3 H), 2.122 (s, 3H), 1.285 (s,9H)
2末段羧酸的制備
在50 ml的千燥的圓底燒瓶中加入三氟乙酸(10 ml),水(10 ml),然后在 室溫加入化合物l (1 g> 2.12 mmol),投料完畢,反應(yīng)液升到60T攪拌24小時。 直到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)檢測起始原料消失,反應(yīng)完成。將反應(yīng)液減 壓旋干得到產(chǎn)品化合物3 (0.82 g, 1.97 mmol)收率92. 92%。 !H NMR (DMSO, 400 MHz):S 13.070 (s, 1 H), 7.746-7.726 (d ,2 H), 7.510-7.489 (d, 2 H), 7.263 (M, 1 H), 7.179-7.106 (q ,2 H), 7.049-7.030 (d, 1 H), 6.961-6.942 (d, 1 H): 6.874-6.855 (d, 1 H), 6.770 (s ,1 H), 5.433 (s ,1 H), 4.453 (d ,1 H), 4.356 (d ,1 H), 2.245 (s, 3H), 2.128 (s, 3 H)
1叔丁基保護的二肽的制備
在IOO ml的干燥的圓底燒瓶中加入無水甲醇(100 ml),然后加入4-乙腈基 苯甲醛(1 g, 7.63咖ol),將反應(yīng)瓶里置換氮氣三次,在氮氣保護下,于1(TC 緩慢加入3-甲基芐胺(0.925 g, 7.63咖ol)保持反應(yīng)溫度不高于10X。投料完畢, 溶液變成黃色,在1(TC攪拌反應(yīng)1小時后,在氮氣保護下順序投入2-氟,5-甲基 苯甲酸(1.18 g, 7.63 mmol)和叔丁基異氰(0.641 g, 7.63 mmol),保持反應(yīng)溫 度不高于1(TC,投料完畢,反應(yīng)液升到室溫攪拌24小時。直到TLC (石油醚/乙酸 乙酯=5: 1)檢測起始原料消失,反應(yīng)完成。將反應(yīng)液減壓旋干。蒸除溶劑后得 到產(chǎn)品l (3. 32 g, 7. 04畫l),收率92. 27%。
!H NMR (CDC13, 400 MHz):S 7.506-7.417 (dd, 4 H), 7.099-7.085 (d ,1 H),
實施例36.992-6.954 (t, 2 H), 6.921-6.891 (t^ 2 H),6.652-6.634 (d ,1 H), 6.551 (s, 1 H), 6.161 (s, 1 H), 5.490 (s, 1 H),4.559-4.519 (dd ,1 H) ,4.342-4.303 (d ,1 H), 2.187 (s, 3 H), 2.122 (s,3 H), 1.285 (s, 9 H)
2.末段羧酸的制備
在50 ml的干燥的圓底燒瓶中加入三氟乙酸(16 ml),水(4ml),然后在室 溫加入化合物l (1 g, 2. 12mmo1),投料完畢,反應(yīng)液升到60。C攪拌15小時。直 到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)檢測起始原料消失,反應(yīng)完成。將反應(yīng)液減壓 旋干得到產(chǎn)品化合物3 (0.766 g, 1.84咖ol)收率86. 79%。 & NMR (DMSO, 400 MHz):S 13.070 (s, 1 H), 7.746-7.726 (d ,2 H), 7.510-7.489 (d, 2 H), 7.263 (M, 1 H), 7.179-7.106 (q ,2 H), 7.049-7.030 (d, 1 H), 6.961-6.942 (d, 1 H): 6.874-6.855 (d, 1 H), 6.770 (s ,1 H), 5.433 (s ,1 H), 4.453 (d ,1 H), 4.356 (d ,1 H), 2.245 (s,3H), 2.128(s, 3H).
權(quán)利要求
1、一種利用烏吉反應(yīng)合成取代氨基羧酸的方法,其特征是采用叔丁異腈為原料,通過烏吉反應(yīng)獲得相應(yīng)的叔丁酰胺,爾后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下溫和的水解得到取代氨基羧酸,反應(yīng)式如下式中R、R1和R2為C1~C20的烷基或芳基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利用烏吉反應(yīng)合成取代氨基羧酸的方法,其 特征是三氟乙酸與水的體積比為TFA:H20=1 : 5到TFA:H2O=100 : 0,反應(yīng)溫度 為室溫到溶劑回流溫度。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種利用烏吉反應(yīng)合成取代氨基羧酸的方法,其 特征是三氟乙酸與水的體積比為TFA:H20 = 1 : 3到TFA:H20=4 : 1。TFA-H20室溫-->回流
全文摘要
本發(fā)明涉及一種取代氨基羧酸的合成方法,特別是利用烏吉(Ugi)反應(yīng)合成取代氨基羧酸的方法。主要解決現(xiàn)有合成方法存在的反應(yīng)條件苛刻,工業(yè)化程度不高的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案采用商業(yè)化可得的叔丁異腈為原料,通過Ugi反應(yīng)獲得相應(yīng)的叔丁酰胺,爾后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下溫和的水解得到取代氨基羧酸,本發(fā)明合成工藝如右式,上述工藝中,R,R<sup>1</sup>,R<sup>2</sup>為C1~C20的烷基或芳基,第二步三氟乙酸與水的體積比為TFA∶H<sub>2</sub>O=1∶5到TFA∶H<sub>2</sub>O=100∶0;反應(yīng)溫度為室溫到溶劑回流溫度。
文檔編號C07C231/10GK101468953SQ20071009462
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月25日
發(fā)明者科 張, 憲 彭, 施一峰, 革 李, 許金峰, 陳曙輝, 馬汝建, 高興柱 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司