專利名稱：作為甘氨酸拮抗劑中間體的鏻化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甘氨酸拮抗劑制備方法的改進(jìn)。
WO95/10517尤其描述了化合物(E)4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物A)及其生理上可接受的鹽，其為一種在與NMDA受體復(fù)合物相關(guān)聯(lián)的strychrine不敏感性甘氨酸結(jié)合部位的強(qiáng)效拮抗劑。
本發(fā)明涉及一種非常簡(jiǎn)便的制備用于合成化合物A及其鹽的中間體的方法。
因此，本發(fā)明提供了一種制備式(I)的鏻化合物的方法，
其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地表示C1-12烷基或苯基，該方法包括在有機(jī)叔堿和合適的路易斯酸存在下，用過(guò)溴化溴化吡啶鎓溴化式(II)N-苯基吡咯烷酮，然后用其中R1、R2和R3的意義如上所述的膦(IV，R1R2R3P)處理獲得的溴衍生物(III)，
本方法的溴化反應(yīng)可以適當(dāng)?shù)卦谌軇┤缍燃淄椤⒁译?、醚如四氫呋喃或叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷或者兩種或更多種溶劑如二氯甲烷和乙腈的混合物中在-10℃至+20℃的溫度范圍如0-5℃進(jìn)行。
反應(yīng)中所用合適的有機(jī)叔堿的例子包括二胺類R4R5N(CH2)nNR6R7(其中R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，n是2-6的整數(shù))，例如N，N，N1，N1-四烷基乙二胺如N，N，N1，N1-四甲基乙二胺，三C1-4烷基胺如三乙胺、二乙基甲胺或二異丙基乙胺，或者任選取代的吡啶如吡啶或二甲基吡啶如2，6-二甲基吡啶。適當(dāng)?shù)?，叔堿為N，N，N1，N1-四甲基乙二胺。
反應(yīng)中所用的合適的路易斯酸的例子包括三氟甲磺酸三C1-4烷基甲硅烷基酯如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯或者三C1-4烷基甲硅烷基溴如三甲基甲硅烷基溴，適當(dāng)?shù)?，該路易斯酸為三氟甲磺酸三C1-4烷基甲硅烷基酯，更優(yōu)選地為三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。
適當(dāng)?shù)?，溴衍生?III)與膦(IV)的反應(yīng)在溶劑中并在加熱狀態(tài)如40℃直至回流溫度下進(jìn)行。其中的溶劑例如酯如乙酸乙酯，或者醚如丁基甲基醚或四氫呋喃，或者甲苯，或它們的混合物。
合適的其中R1、R2和R3是C1-12烷基的膦(IV)的例子包括其中R1、R2和R3是相同的取代基的那些，例如三甲膦、三乙膦、三正丙基膦、三異丙基膦、三正丁基膦、三異丁基膦、三叔丁基膦、三己基膦、三正辛基膦或三月桂基膦。適當(dāng)?shù)?，?IV)為三苯基膦或更特別地為三C1-6烷基膦且更特別地為三正丁基膦。
適當(dāng)?shù)?，在本方法中，用無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鈉或碳酸氫鈉的水溶液處理溴化反應(yīng)混合物，并在與膦(IV)反應(yīng)前從有機(jī)相中分離所需要的溴衍生物(III)。
本發(fā)明的方法提供了一種特別方便的制備對(duì)用于制備藥品的中間體所需要的高純度式(I)化合物的方法。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，N-苯基吡咯烷酮的溴化反應(yīng)用過(guò)溴化溴化吡啶鎓在二氯甲烷中在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和N，N，N1，N1-四甲基乙二胺存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度范圍是0-5℃。隨后與膦(IV)如四丁基膦的反應(yīng)在乙酸乙酯中并加熱如在回流溫度下進(jìn)行。
在該實(shí)施方案中，通過(guò)用無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鈉或碳酸氫鈉的水溶液處理反應(yīng)混合物方便地分離溴化產(chǎn)物，分離有機(jī)相，干燥并濃縮。然后分離得到的產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化將其在合適的溶劑如乙酸乙酯中并加熱如在回流溫度下與膦(IV)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成所需要的式(I)鏻化合物。
該鏻化合物(I)可以方便地從冷卻的反應(yīng)混合物中通過(guò)過(guò)濾分離得到，然后不需進(jìn)一步純化直接用于制備化合物A。因此，本發(fā)明的另一方面提供一種制備化合物A的方法，包括將用上述方法從式(II)N-苯基吡咯烷酮制備得到的式(I)鏻化合物與醛(V)反應(yīng)，
式中，R8為羧基保護(hù)基團(tuán)，該反應(yīng)在合適的堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯存在下在合適的溶劑如THF或鏈烷醇如乙醇(IMS)或異丙醇中進(jìn)行，然后除去羧基保護(hù)基團(tuán)，以游離酸的形式或其生理上可接受的鹽如鈉鹽形式分離該化合物。
一個(gè)特別適合用于制備化合物A的鏻化合物(I)是其中R1、R2和R3各自代表正丁基的鏻化合物(I)。
合適的羧基保護(hù)基團(tuán)R8包括烯丙基、烷基、三烷基甲硅烷基或芳甲基例如芐基、硝基芐基、二苯甲基或三苯甲基。
這些羧基保護(hù)基團(tuán)可以通過(guò)傳統(tǒng)方法除去，例如，當(dāng)R8為烷基時(shí)，可以在溶劑如鏈烷醇如異丙醇中用堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉通過(guò)水解方法除去。
可以通過(guò)合適的方式從化合物A游離酸制備其相應(yīng)的鹽。例如在合適溶劑如異丙醇中通過(guò)游離酸與氫氧化鈉反應(yīng)制備鈉鹽。
其中R1、R2和R3各自代表C1-12烷基的式(I)鏻化合物是新化合物，這也是本發(fā)明的一個(gè)方面。優(yōu)選的式(I)鏻化合物是其中R1、R2和R3各自代表正丁基的化合物。
為了使本發(fā)明可以被更充分地理解，僅僅以說(shuō)明的方式給出下列實(shí)施例。
中間體1(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在3-甲酰基-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯(2g)和溴化三丁基(2-氧代-1-苯基吡咯啉-1-基)鏻(3.7g)在異丙醇(20ml)中的混合物中，加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1.24ml)。將該混合物加熱至回流，并回流8小時(shí)，然后慢慢冷卻至室溫。用冰水浴冷卻該反應(yīng)混合物至約5℃，在0-5℃下放置2小時(shí)。真空過(guò)濾該沉淀物，用異丙醇(7.5ml)洗滌。在40℃的真空烘箱中干燥該產(chǎn)品得到白色晶狀固體的標(biāo)題化合物(1.95g)。
實(shí)施例1溴化三丁基(2-氧代-1-苯基吡咯烷-1-基)鏻將N，N，N1，N1-四甲基乙二胺(23.3ml)加入到N-苯基吡咯烷酮(5g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。冷卻該溶液至0-5℃，再用約20分鐘在維持溫度為0-5℃的同時(shí)加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(8.4ml)。攪拌得到的溶液10分鐘，然后用20分鐘的時(shí)間加入過(guò)溴化溴化吡啶鎓(13g)的乙腈(20ml)溶液，同時(shí)維持溫度為0-10℃。得到的懸浮液在0-5℃下攪拌約60分鐘。小心地加入碳酸氫鈉水溶液(50ml)。該混合物攪拌約5分鐘，把兩層分開。水相用水(20ml)稀釋，然后用二氯甲烷(20ml)回提。合并的有機(jī)相再用碳酸氫鈉溶液(50ml)、2M鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，各自用二氯甲烷(10ml)回提。干燥該有機(jī)溶液(MgSO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。該紅色/棕色固體與乙酸乙酯(50ml)一起攪拌并溫?zé)?，得到一種溶液，然后冷卻，加入三丁基膦(8.5ml)。該溶液加熱至回流，維持回流溫度2.5小時(shí)。冷卻至室溫，然后冷卻至0-5℃。得到的懸浮液在0-5℃下放置約60分鐘。真空過(guò)濾分離該產(chǎn)品，然后用乙酸乙酯-叔丁基甲基醚(1∶1，40ml)洗滌，45℃的真空烘箱中干燥得到白色晶狀固體的標(biāo)題化合物(10.12g)，熔點(diǎn)127-128℃。
實(shí)施例2溴化三丁基(2-氧代-1-苯基吡咯烷-1-基)鏻把四甲基乙二胺(34.5ml)加入至N-苯基吡咯烷酮(10g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。將該溶液冷卻0-5℃，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(12.3ml)，同時(shí)維持溫度在0-5℃。得到的溶液攪拌10-15分鐘，加入過(guò)溴化溴化吡啶鎓(26g)的乙腈(50ml)溶液，同時(shí)維持溫度為0-10℃。得到的懸浮液在0-5℃下攪拌約20分鐘。小心地加入8％w/v的碳酸氫鈉水溶液(70ml)，攪拌該混合物5-10分鐘，分離有機(jī)相和水相，其中的水相用二氯甲烷(40ml)回提。合并有機(jī)相，用另外的8％w/v的碳酸氫鈉溶液(70ml)、2M HCl(2×70ml)和水(70ml)洗滌，每次洗滌物再用二氯甲烷(20ml)回提。該溶液通過(guò)蒸餾濃縮至100毫升，加入乙酸乙酯(100毫升)。重復(fù)該步驟兩次。該溶液再濃縮至65毫升，然后冷卻至75℃。用約60分鐘的時(shí)間加入三丁基膦的乙酸乙酯溶液(51ml，約33％wrt的TBP)，加熱該溶液至回流。使該溶液維持回流2小時(shí)。該反應(yīng)冷卻至50℃，然后用可信的物質(zhì)接種。得到的懸浮物冷卻至0-5℃，放置60分鐘。真空過(guò)濾分離該產(chǎn)物，用乙酸乙酯-叔丁基甲基醚(1∶1，80毫升)洗滌，得到白色晶狀固體的標(biāo)題化合物，將其置于45℃的真空烘箱中干燥至恒重。
實(shí)施例3(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸鈉在不攪拌下，把中間產(chǎn)物1(1g)慢慢地加入到由異丙醇(7ml)和32％w/v氫氧化鈉溶液(1.3ml)組成的兩相體系中。該反應(yīng)混合物加熱至回流，在回流溫度下攪拌2.5小時(shí)。用30分鐘的時(shí)間滴入水(21ml)。該反應(yīng)混合物在60℃溫度下攪拌30分鐘，然后在兩小時(shí)內(nèi)慢慢冷卻至10℃，再在10-15℃下攪拌1小時(shí)。然后經(jīng)真空過(guò)濾分離該懸浮液，用異丙醇/水1/3(2毫升)混合物和水(12毫升)洗滌。在40℃的烘箱中干燥該固體，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.79g)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的鏻化合物的方法，
其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地代表C1-12或苯基烷基，該方法包括在有機(jī)叔堿和合適的路易斯酸的存在下，使式(II)的N-苯基吡咯烷酮與過(guò)溴化溴化吡啶鎓反應(yīng)，然后用其中R1、R2和R3定義如上的膦(IV，R1R2R3P)處理得到的溴衍生物(III)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中的有機(jī)叔堿為N，N，N1，N1-四甲基乙二胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中的化合物膦(IV)是其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地代表C1-12烷基的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中膦IV為三正丁基膦。
6.式(I)化合物，其中的R1、R2和R3各自獨(dú)立地代表C1-12烷基。
7.式(I)化合物，其中的R1、R2和R3各自代表正丁基。
8.一種制備化合物A或其生理上可接受的鹽的方法，
該方法包括將由權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法制備得到的式(I)鏻化合物與其中R8為羧基保護(hù)基團(tuán)或苯基的醛(V)反應(yīng)，
然后除去保護(hù)基團(tuán)R8，并以游離酸或生理上可接受的鹽的形式分離化合物A。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)的鏻化合物的方法,包括在有機(jī)叔堿和合適的路易斯酸存在的情況下,式(Ⅱ)N－苯基吡咯烷酮與過(guò)溴化溴化吡啶鎓反應(yīng),然后用膦(Ⅳ,R
文檔編號(hào)C07D403/06GK1249755SQ98803055
公開日2000年4月5日 申請(qǐng)日期1998年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月5日
發(fā)明者S·C·多蘭, A·佩爾波尼, P·馬拉格尼 申請(qǐng)人:意大利葛蘭素惠爾康股份公司