專利名稱：取代的喹諾酮衍生物及含有它的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在治療胃潰瘍方面效果優(yōu)異的取代的喹諾酮衍生物或其鹽，且還涉及含有該物質(zhì)的藥物。
在當(dāng)今繁重緊張的社會(huì)中，消化系統(tǒng)疾病特別是胃潰瘍呈增加的趨勢(shì)，已成為一個(gè)問(wèn)題。抗?jié)兯幙梢源址殖蓛深?，一類是胃酸分泌抑制類藥，另一類是防御因素增效類藥。前者包括通過(guò)西咪替丁引入的H2嵌段物，由奧美拉唑?yàn)榇淼馁|(zhì)子泵抑制劑等，源于“無(wú)酸無(wú)潰瘍”(在無(wú)酸存在情況下，沒(méi)有潰瘍)的觀點(diǎn)，具有強(qiáng)烈地抑制胃酸分泌的特點(diǎn)，以此為工具來(lái)治療潰瘍。它們具有明顯的療效，且最廣泛地用于臨床。在另一方面，后一類型的藥通過(guò)增強(qiáng)胃粘膜的自愈能力和抵抗力來(lái)使?jié)冸y以發(fā)生，且包括吉法酯、替普瑞酮、雷巴米特、前列腺素衍生物等。它們以溫和的效果和相對(duì)低的副作用為特點(diǎn)，用于由化學(xué)因素導(dǎo)致的胃炎或胃紊亂的治療，或作為用于胃酸分泌抑制類的抗?jié)兯幍难a(bǔ)充藥物。
然而常用的胃酸分泌抑制類抗?jié)兯幋嬖谥鴨?wèn)題例如通過(guò)終止給藥和由于Q.O.U.H(潰瘍治愈質(zhì)量)的減低造成的潰瘍?cè)佻F(xiàn)或復(fù)發(fā)導(dǎo)致胃酸分泌的反彈。在另一方面，防御因素增效類抗?jié)兯帲哂袦睾偷幕钚?，沒(méi)有強(qiáng)烈的效果。因此就有了開(kāi)發(fā)具有較強(qiáng)抗?jié)兓钚裕透弊饔美绶磸椇透甙踩缘目節(jié)兯幍膹?qiáng)烈愿望。
由此本發(fā)明的目的是提供一種具有優(yōu)異抗?jié)冃Ч偷透弊饔煤透甙踩缘乃幬铩?br> 鑒于這樣的情況，本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種通過(guò)下述式(1)表示的新型取代的喹諾酮衍生物可以解決上述問(wèn)題，且可以用作有效用于胃潰瘍等治療的藥物。
即本發(fā)明提供一種通過(guò)下式(1)表示的取代的喹諾酮衍生物
其中R1表示取代的或未取代的芳基或雜芳基，R2表示氫原子，COOR5基，其中R5表示氫原子或取代的或未取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基，CON(R6)R7基，其中R6和R7可以是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地表示氫原子或取代的或未取代的烷基或芳基，或氰基，R3和R4可以是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地表示氫原子或取代的或未取代的烷基、芳基或氨基，或R3和R4與相鄰的氮原子結(jié)合以形成雜環(huán)，或R3和R4之一與R6和R7之一相結(jié)合形成環(huán)，或其鹽；以及包括作為活性成份的衍生物或鹽的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的取代的喹諾酮衍生物(1)或其鹽具有優(yōu)異的抗?jié)兓钚裕覐亩米骺節(jié)兯帯?br> 根據(jù)本發(fā)明的取代的喹諾酮衍生物或其鹽是一種通過(guò)上式(1)表示的新型化合物，且與含有喹諾酮骨架作為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，且有抗?jié)兓钚缘某Ｓ没衔锊煌?，即，這些化合物公開(kāi)于JP kokai 171975/1982,JP kokai 228076/1987,JP kokai158281/1987,JP kokai 234389/1992,JP kokai 25170/1993,JP kokai 25171/1993和JP kokai2 5172/1993中。
在式(1)中，通過(guò)可以是苯基、萘基等的R1表示芳基，而通過(guò)可以是5-或6-節(jié)的含有1-3個(gè)氮原子的雜芳基，例如，吡啶基、嘧啶基等的R1表示雜芳基。這些芳基或雜芳基可以各含有一個(gè)或多個(gè)取代基。取代基的例子可以包括具有1-6個(gè)碳原子線型的或支鏈的烷基或烷氧基，鹵原子和三鹵甲基。這些芳基或雜芳基可以各優(yōu)選被1至5個(gè)，特別優(yōu)選1至3個(gè)這些取代基取代。這里，具有1-6個(gè)碳原子的線型烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，且具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷基的例子包括異丙基、異丁基和叔丁基。具有1-6個(gè)碳原子的線型烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基，且具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷氧基的例子是異丙氧基、異丁氧基和叔丁氧基。鹵原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。三鹵甲基的例子包括三氟甲基，三氯甲基和三溴甲基。其中，苯基特別優(yōu)選作為R1表示的基團(tuán)。
而且，通過(guò)式(1)中的R2表示的基團(tuán)中的COOR5基團(tuán)中R5表示的烷基可以是具有1-6個(gè)碳原子的線型或支鏈烷基。這里，具有1-6個(gè)碳原子的線性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，且具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷基的例子包括異丙基、異丁基和叔丁基。芳烷基的例子可以是C6-C10芳基C1-6烷基例如芐基和苯乙基。雜芳烷基的例子可以是比啶基-C1-6烷基例如吡啶基甲基。
在基團(tuán)CON(R6)R7中的由R6和R7表示的烷基可以是具有1-6個(gè)碳原子的線型或支鏈烷基。這里，具有1-6個(gè)碳原子的線型烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，且具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷基的例子包括異丙基、異丁基和叔丁基。這些通過(guò)R5、R6和R7表示的烷基可以各含一個(gè)或多個(gè)取代基。取代基的例子可以是羥基、烷氧基、鹵原子和取代的氨基。這些取代基的數(shù)量?jī)?yōu)選從1至3。在這些取代基中，烷氧基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的線型或支鏈烷氧基。具有1-6個(gè)碳原子的線型烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基，且具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷氧基的例子是異丙氧基、異丁氧基和叔丁氧基。鹵原子的例子可以是氟、氯、溴和碘原子。而且，在烷基上取代的氨基的例子包括通過(guò)一個(gè)或多個(gè)具有1-6碳原子的線型或支鏈烷基取代的氨基，和苯脲基。這里，具有1-6碳原子的線型烷基的例子是甲基、乙基、丙基丁基、戊基和己基，且具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷基的例子可以是異丙基、異丁基和叔丁基。
而且，通過(guò)R6和R7表示的芳基可以是苯基或萘基。這些芳基，芳烷基和雜芳烷基通過(guò)R5、R6和R7表示，可以各含有一個(gè)或多個(gè)取代基。取代基的例子可以是具有1-6個(gè)碳原子的線型或支鏈的烷基或烷氧基、羥基和鹵原子。這些芳基、芳烷基和雜芳基可以各自優(yōu)選被1至3個(gè)這樣的取代基取代。這里，具有1-6個(gè)碳原子的線型烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷基的例子包括異丙基、異丁基和叔丁基。具有1-6個(gè)碳原子的線型烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基，目具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷氧基的例子是異丙氧基、異丁氧基和叔丁氧基。鹵原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。
氫原子或乙酯基特別優(yōu)選作為由R2表示的基團(tuán)。
在這些可以通過(guò)R3和R4表示的基團(tuán)當(dāng)中，烷基優(yōu)選具有1-8個(gè)碳原子的線型或支鏈烷基。這里，具有1-8個(gè)碳原子的線型烷基的例子可以包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基，具有1-8個(gè)碳原子的支鏈烷基的例子可以包括異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基。而且通過(guò)R3和R4表示的芳基可以是苯基和萘基。上述烷基和芳基可以各含1個(gè)或多個(gè)取代基。這樣的取代基的例子可以是羥基、烷基(作為用于芳基的取代基)，烷氧基、鹵原子、哌啶子基、哌啶子基-烷基(取代的)氨基、硝基(nitroxy)、乙酯基、苯基、苯脲基和巰基。這些取代基的數(shù)量?jī)?yōu)選是1至3。在這些取代基中，烷基可以是具有1至6個(gè)碳原子的線型或支鏈烷基。這里，具有1-6個(gè)碳原子的線型烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，而具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷基的例子包括異丙基、異丁基和叔丁基。而且，烷氧基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子。線型烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基，而支鏈烷氧基的例子包括異丙氧基、異丁氧基和叔丁氧基。鹵原子的例子可以是氟、氯、溴和碘原子。烷基或芳基上取代的取代氨基的例子，包括通過(guò)一個(gè)或多個(gè)線型或支鏈的C1-6烷基、羥烷基，氨基烷基、烷基氨基迷基、氨基烷基氨基烷基或二環(huán)烷基，苯脲基和2-吖-2-氰基-1-甲硫基乙烯基氨基取代的氨基。這里，線型C1-6烷基的例子可以是甲基、乙基、丙基、丁基戊基和己基，且支鏈C1-6烷基的例子可以是異丙基、異丁基和叔丁基。
而且，通過(guò)R3和R4表示的取代的氨基可以是一或二烷基氨基。這里各烷基可以優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的線型或支鏈烷基。線型烷基的例子可以包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，而支鏈烷基的例子可以包括異丙基、異丁基和叔丁基。一甲基氨基或二甲基氨基優(yōu)選作為取代的氨基。
通過(guò)R3和R4與相鄰氮原子的結(jié)合形成的雜環(huán)的例子可以包括5節(jié)至8節(jié)環(huán)，它可以包括除了相鄰的氮原子以外的作為雜原子的一個(gè)或多個(gè)氮、氧、硫和/或類似原子。優(yōu)選例子可以包括哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌嗪環(huán)和嗎啉環(huán)。通過(guò)R3和R4表示的基團(tuán)的優(yōu)選例子可以是作為基團(tuán)之一的氫原子和烷基氨基乙基，特別是作為其它基團(tuán)的二異丙基氨基乙基。
通過(guò)R3和R4之一與在基團(tuán)CON(R6)(R7)中的R6和R7之一相結(jié)合形成的環(huán)的例子可以包括5節(jié)至8節(jié)環(huán)，它可以是含一個(gè)或多個(gè)氮、氧和/或硫原子的雜環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的取代的喹諾酮衍生物(1)應(yīng)包括其溶劑化物例如其水合物。在另一方面，對(duì)于取代的喹諾酮衍生物(1)的鹽，此情況下是藥物用鹽，沒(méi)有特別的限制。這樣的例子包括無(wú)機(jī)酸鹽例如氫氯化物、硫酸鹽、氫溴化物和磷酸鹽，和有機(jī)酸鹽例如甲酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽和酒石酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的取代的喹諾酮衍生物或其鹽可以通過(guò)例如根據(jù)下述工藝A至工藝H制備。
(工藝A)
其中R1具有如上所述同樣的含義。
具體說(shuō)明地是，化合物(2)與1-5當(dāng)量，優(yōu)選2-3當(dāng)量的丙二酸乙酯，在1-5當(dāng)量，優(yōu)選2-3當(dāng)量的堿存在條件下，在25至100℃，優(yōu)選70至90℃下反應(yīng)24至72小時(shí)，從而獲得本發(fā)明的化合物(1a)。這個(gè)反應(yīng)可在無(wú)溶劑或在溶劑中，無(wú)水條件下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑可以是無(wú)水乙醇、無(wú)水四氫呋喃、無(wú)水二甲基甲酰胺等。堿可以是氫化鈉、乙醇鈉等。作為原料的化合物(2)可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式合成。
(工藝B)
其中R1至R4具有如上定義的相同含義。
化合物(3)與1-10當(dāng)量，優(yōu)選2-3當(dāng)量的胺(4)，在1-5當(dāng)量，優(yōu)選2-3當(dāng)量的堿存在條件下或無(wú)堿條件下，在25℃至100℃下反應(yīng)2至24小時(shí)，從而獲得本發(fā)明的化合物(1)。該反應(yīng)可在無(wú)溶劑或在溶劑中無(wú)水條件下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑可以是無(wú)水乙醇、無(wú)水四氫呋喃、無(wú)水二甲基甲酰胺等。該堿可以是無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，或例如三乙胺或二甲基氨基比啶。作為原料的化合物(3)可以以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方式合成。而且，胺(4)是已知化合物或可以以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方式合成的。
如果二胺用作胺(4)，具有通過(guò)R3和R4之一和基團(tuán)R2構(gòu)成的環(huán)的化合物可以獲得，作為本發(fā)明的化合物(1)。
(工藝C)鹽的制備通過(guò)本發(fā)明的化合物(1)與1-10當(dāng)量，優(yōu)選2-3當(dāng)量的酸，在無(wú)水條件下，在溶劑中，在0℃至30℃下反應(yīng)1至24小時(shí)，得到本發(fā)明的化合物(1)的鹽(1b)。該優(yōu)選溶劑可以是無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、無(wú)水四氫呋喃、無(wú)水噁烷等。而且，該酸可以是無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸或有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸或酒石酸。
(工藝D)
其中R1和R5具有如上定義的同樣的含義。
化合物(5)與1-10當(dāng)量，優(yōu)選3-5當(dāng)量的在乙腈中的硝酸銀，在25℃至100℃下，優(yōu)選70℃至90℃反應(yīng)5至10小時(shí)，從而獲得本發(fā)明的化合物(1c)。作為原料的化合物(5)可以以參考實(shí)施例所述的方式合成。
(工藝E)
其中R1和R5具有如上定義的同樣的含義。
化合物(1b-1)與1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量的異氰酸苯酯(6)在無(wú)水條件下，在溶劑中，在50℃至120℃優(yōu)選80℃至100℃下反應(yīng)1至3小時(shí)，從而得到本發(fā)明的化合物(1d)。優(yōu)選的溶劑可以是無(wú)水苯、無(wú)水二噁烷等。
(工藝F)
其中R1和R5具有如上定義的同樣的含義。
化合物(1b-1)與1-2當(dāng)量的S,S’-二甲基N-氰基二硫代亞氨基碳酸酯(7)在無(wú)水條件下在溶劑中25℃至40℃下反應(yīng)1至3小時(shí)，從而得到本發(fā)明的化合物(1e)。優(yōu)選的溶劑可以是無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇等。
(工藝G)
其中R1、R3、R4和R5具有如上定義的同樣的含義。
化合物(1b-2)與3-5當(dāng)量的堿性氫氧化物在溶劑中在25℃至100℃，優(yōu)選50℃至70℃下反應(yīng)1至5小時(shí)，從而獲得本發(fā)明的化合物(1f)。優(yōu)選的溶劑可以是甲醇、乙醇、二甲亞砜、1,2-亞乙基二醇等。該堿性氫氧化物可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
(工藝H)
其中R1、R3和R4具有如上定義的同樣含義。
化合物(1b-3)在10-50wt％，優(yōu)選10-20wt％的10％的鈀碳存在下，在25℃至40℃的常壓下，催化還原1至7小時(shí)，從而獲得本發(fā)明的化合物(1g)。優(yōu)選溶劑可以是甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等。
如上所述得到的化合物和其鹽可以通過(guò)結(jié)合使用常規(guī)方法例如柱色譜法和重結(jié)晶進(jìn)一步純化。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，它也可以轉(zhuǎn)化成所需的鹽或溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的取代的喹諾酮衍生物(1)或基鹽具有強(qiáng)的抗?jié)兓钚?，且因此用作藥物例如胃潰瘍治療藥?br> 根據(jù)本發(fā)明的藥物可以通過(guò)使用取代的喹諾酮衍生物(1)或其鹽得到，如果需要，可以使用通常用于劑量形式的配方中的一種或多種可選成份，且通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，將其配成劑量形式。這樣的可選成份的例子包括賦形劑、粘合劑、包衣劑、潤(rùn)滑劑、糖衣劑、粉碎劑、稀釋劑、矯味劑、乳化劑、溶解劑或分散劑、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑和等滲劑。
對(duì)于給藥的方法，口服是有效的。
雖然根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的藥物用藥量根據(jù)病人疾病的種類和厲害程度和性別、年齡、體質(zhì)等而不同，但對(duì)于化合物(1)或其鹽，每個(gè)成人優(yōu)選每日服藥劑量是10至500mg。該藥量可日服一次或優(yōu)選日服數(shù)次。
本發(fā)明將通過(guò)所述的實(shí)施例在下文進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)記住的是本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
參考實(shí)施例1將0.352g(1mmol)的4-(2-羥基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉酮-3-甲酸乙酯，0.67g(2mmol)四溴化碳和0.531g(2mmol)的三苯基磷化氫溶于30ml的四氫呋喃，接著在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。將不溶物質(zhì)過(guò)濾掉，在減壓條件下濃縮有機(jī)層。通過(guò)在硅膠柱上的色譜法，得到的剩余物被純化，且接著由乙酸乙酯/異丙基醚重結(jié)晶，從而得到0.31g 4-(2-溴乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。(產(chǎn)率74.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.76(1H,dd),7.55(2H,m),7.47(1H,t),7.35(1H,t),7.27(2H,m),7.19(1H,t),7.03(1H,br.s),6.65(1H,dd),4.39(2H,q),3.90(2H,br.t),3.65(2H,t),1.39(3H,t)。實(shí)施例114.4g(90mmol)的丙二酸乙酯在室溫下滴加進(jìn)已經(jīng)由2.07g(90mmol)的金屬鈉和75ml的無(wú)水乙醇制備的乙醇鈉/乙醇溶液中。在將得到的混合物攪拌30分鐘以后，加入5.82g(30mmol)的2-苯基氨基芐腈，且得到的混合物在回流下加熱48小時(shí)。該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，接著加入乙酸乙酯。得到的溶液用水洗且接著被干燥。在減壓下該溶劑被蒸餾。通過(guò)在硅膠柱上的色譜法該剩余物被純化且接著由氯仿/己烷重結(jié)晶，從而得到4.78g4-氨基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o1)。(產(chǎn)率51.7％)。實(shí)施例2-6以實(shí)施例1相似的方式進(jìn)行反應(yīng)得到化合物N.O 2-6。實(shí)施例1-6得到的化合物的結(jié)構(gòu)、外觀和熔點(diǎn)示于表1中，其1H-NMR數(shù)據(jù)列于表4中。實(shí)施例7將2.0g(6.1mmol)的4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯和8.79g(61.0mmol)的N,N-二異丙基乙二胺溶于20ml的四氫呋喃，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。在完成反應(yīng)之后，在減壓下蒸餾掉溶劑，且由此得到的剩余物加入水。得到的混合物用氯仿提取，且提取物用水清洗，且接著干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑。通過(guò)在硅膠柱上的色譜法剩余物被純化且接著由異丙基醚重結(jié)晶，從而得到2.32g的4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲羧乙酯(化合物N.o7)(產(chǎn)率87.3％)。實(shí)施例8-30以實(shí)施例7相似的方式進(jìn)行反應(yīng)得到化合物N.o 8-30。實(shí)施例7-30得到的化合物的結(jié)構(gòu)，外觀和熔點(diǎn)示于表2中，其1H-NMR數(shù)據(jù)列于表5中。實(shí)施例31
除了使用4-氯-2-氧代-1-苯端-1,2-二氫喹啉-3-腈代替4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯外，采用與實(shí)施例7相似方式得到4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-腈(化合物N.o 31)。實(shí)施例32除了使用N3,1-二苯基-4-氯-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰酰胺代替4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯以外，采用與實(shí)施例7相似方式得到N3,1-二苯基-4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰酰胺(化合物N.o 32)。實(shí)施例33由1.0g(3.05mmol)的4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯和6.5g(60.7mmol)的鄰甲苯胺組成的混合物在100℃下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)之后，加入氯仿，且得到的混合物用5％的硫酸鉀水溶液清洗，且接著干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑，且由此得到的剩余物通過(guò)硅膠上的色譜法純化，且接著由乙醇/水重結(jié)晶，從而得到0.844g的4-(2-甲基苯基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 33)(產(chǎn)率69.5％)。實(shí)施例34除了使用3-哌啶基甲基苯胺代替鄰甲苯胺以外，采用與實(shí)施例33相似方式得到2-氧代-1-苯基-4-(3-哌啶基甲基苯基氨基)-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 34)。實(shí)施例352.30g(7mmol)的4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯和2.15g(14mmol)的β-苯胺乙基酯鹽酸化物懸浮于60ml乙醇中，接著加入0.56g(14mmol)的氫氧化鈉。得到的混合物在回流下加熱6小時(shí)。反應(yīng)之后，在減壓下蒸餾掉溶劑，得到的剩余物加入乙酸乙酯。得到的溶液用水洗，且接著干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑。所得到的剩余物通過(guò)硅膠柱上的色譜法純化，且接著由乙酸乙酯/異丙基醚重結(jié)晶，從而得到2.08g 3-(3-乙氧基羰基-2-氧代-1-苯基-4-(1,2-二氫喹啉基)-氨基)丙酸乙酯(化合物N.o 35)(產(chǎn)率72.8％)。實(shí)施例36將4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(4.0g,9.2mmol)溶于40ml四氫呋喃中，接著加入14.64g(244mmol)的1,2-乙二胺。得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，目接著回流加熱5小時(shí)。在減壓下蒸餾掉溶劑，所得的剩余物加入氯仿。沉淀的晶體通過(guò)過(guò)濾收集，且接著在乙醇中重結(jié)晶，從而得到1.33g 7-苯基-2,3,4,5,6,7-六氫化-1H-苯并[5,6]連氮基-[4,3-e][1,4]二氮雜草-5,6-二酮(化合物N.o36)(產(chǎn)率35.7％)。實(shí)施例37將2.18g(5mmol)的4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉甲乙酯(化合物N.o 7)溶于30ml無(wú)水二惡烷中，接著加入2ml的4N-鹽酸/二噁烷溶液。得到的混合物在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的白色粉末，且接著用二乙基醚清洗，從而得到1.06g的4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉甲酸乙酯鹽酸化物(化合物N.o 37)(產(chǎn)率44.9％)。實(shí)施例38除了使用4-(2-(2-二乙基氨基乙基異丙基氨基)乙基氨基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 28)代替4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉甲酸乙酯(化合物N.o 7)以外，采用與實(shí)施例37相似的方式得到4-(2-(2-二乙基氨基乙基異丙基氨基)-乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯鹽酸化物(化合物N.o 3g)。實(shí)施例39將0.83g(2mmol)由參考實(shí)施例1得到的4-(2-溴乙基氨基)-2-氧代-1-苯基1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯溶于30ml乙腈中，接著加入1.7g(10mmol)的硝酸銀。得到的混合物在回下接著加熱7小時(shí)。加入氯化鈉水溶液以消耗掉過(guò)量的硝酸銀。該反應(yīng)混合物通過(guò)Celite(商標(biāo))過(guò)濾，且濾液在減壓條件下濃縮。所得的殘余物加入乙酸乙酯。得到的溶液用水洗，且接著干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑，且所得的剩余物通過(guò)硅膠色譜法純化，且接著由乙酸乙酯/異丙基醚重結(jié)晶，從而得到0.75g4-(2-硝基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 39)，(產(chǎn)率94.5％)。實(shí)施例400.8g(1.8mmol)的4-(2-氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 15)溶于10ml的無(wú)水二惡烷中，接著加入0.221g(1.9mmol)的異氰酸苯酯。得到的混合物在回流下加熱1小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻之后，該反應(yīng)混合物用二乙基醚稀釋。得到的沉演物通過(guò)過(guò)濾被收集，且接著干燥，從而得到0.78g的2-氧代-1-苯基-4-(2-苯基氧基-羰基氨基乙基氨基)-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 40)，(產(chǎn)率73.0％)。實(shí)施例41將1.40g(3.8mmol)的N3-(2-氨基乙基)-4-(2-氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧基酰胺懸浮于20ml的無(wú)水苯中，接著加入0.87ml(8.1mmol)的異氰酸苯酯。得到的混合物接著在回流下加熱2小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻之后，該反應(yīng)混合物用二乙基醚稀釋。得到的沉淀物用過(guò)濾法收集，且接著干燥，從而到1.39g的2-氧代-1-苯基-4-(2-苯基-氨基羰基氨基乙基氨基)-3-(1,2-二氫喹啉基)-N-(2-苯基氨基羰基氨基乙基)甲酰胺(化合物N.o 41)(產(chǎn)率60.0％)。實(shí)施例421.30g(2.9mmol)的4-(2-氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氧喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 15)和0.47g(2.9mmol)的S,S’-二甲基N-氰基二硫代亞氨基碳酸酯在15ml無(wú)水乙醇中在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。在減壓下蒸餾掉溶劑，且所得的剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，從而得到0.86g的4-(2-(2-吖-2-氰基-1-甲硫基代乙烯基氨基)乙基)氨基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 42)(產(chǎn)率52.0％)。實(shí)施例431.31g(3mmol)的4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫化喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 7)溶于50ml的二甲基亞砜中，接著加入0.68g(10mmol)氫氧化鉀溶于6ml水中的溶液。它們?cè)?0℃反應(yīng)4小時(shí)。該反應(yīng)混合物注入冰水中，且得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水清洗且被干燥。得到的粉末溶于氯仿中，通過(guò)硅膠柱色譜法純化，接著由異丙基醚重結(jié)晶，從而得到0.78g的4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-1-苯基-1,2-二氫喹啉-2-酮(化合物N.o 43)(產(chǎn)率71.6％)。實(shí)施例441.50g(3mmol)的4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸芐酯(化合物N.o 20)溶于150ml的甲醇中，接著加入0.8g的10％的鈀碳。在室溫下、常壓下接著進(jìn)行6小時(shí)催化還原反應(yīng)。過(guò)濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮。所得剩余物由甲醇/異丙基醚重結(jié)晶。從而得到0.95g 4-(2-二異丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸(化合物N.o 44)(產(chǎn)率77.8％)。
由實(shí)施例31-44得到的化合物的結(jié)構(gòu)、外觀和熔點(diǎn)示于表3中，且其1H-NMR數(shù)據(jù)列于表6中。
測(cè)試1
具有通過(guò)在鼠體內(nèi)水浸漬的約束應(yīng)力誘發(fā)的潰瘍模型的抗?jié)儨y(cè)試。
使用禁食24小時(shí)的SD雄性大鼠(180至210g)，分成每組8只。用測(cè)試化合物以口服方式給大鼠服藥。然后立即將這些大鼠置于約束籠中(University of Tokyo型)。將這些大鼠在水浴(21℃)中浸至劍突的水平7小時(shí)，以施加應(yīng)力之后，將其從水浴中拿出，且用醚麻醉劑將其殺死。各大鼠腹腔去除，且充入10ml2％甲醛水溶液。而且將腹腔浸入同樣的溶液中用于光定影，該腹腔沿較大彎曲打開(kāi)。在解剖顯微鏡下(放大10倍)，在每個(gè)大鼠胃腺位置上的潰瘍總長(zhǎng)度(mm)確定為潰瘍指數(shù)。
西咪替丁用作陽(yáng)性對(duì)比藥物。
而且，根據(jù)下式計(jì)算抑制百分率
表1
表2
表2(續(xù))
表3
表3(續(xù))
表4
表5
<p>表5(續(xù))
表5(續(xù))
表5(續(xù)
<claim>1．一種油包水乳液形式的化妝品組合物，它包括(a)連續(xù)的油相和；(b)不連續(xù)的水相，它包括(ⅰ)水(ⅱ)不溶于所述水相的酸性皮膚護(hù)理活性物；和(ⅲ)非離子表面活性劑，選自C4-C22醇的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯醚及其混合物。</claim><claim>2．權(quán)利要求1的化妝品組合物，其中非離子表面活性劑選自C4-C22醇的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯醚，它具有以下通式
其中x為約1至約35，優(yōu)選為約1至約10；y為約1至約45，優(yōu)選為約1至約30；R是直鏈或支鏈的C4-C22烷基基團(tuán)或其混合物。</claim><claim>3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化妝品組合物，其中非離子表面活性劑選自鯨蠟醇的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯醚。</claim><claim>4．根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化妝品組合物，其中水相的pH值為約6或更低，優(yōu)選為約1至約5.5，更優(yōu)選為約2至約5，尤其為約2.5至約4。</claim><claim>5．根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化妝品組合物，其中酸性皮膚護(hù)理活性物選自水楊酸、壬二酸、視黃酸、乳酸、乙醇酸、丙酮酸及其混合物。</claim><claim>6．根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化妝品組合物，其中酸性皮膚護(hù)理活性物為水楊酸。</claim><claim>7．根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化妝品組合物，該組合物包括約0.1％至約10％，優(yōu)選約0.1％至約5％，更優(yōu)選約0.5％至約3％重的酸性皮膚護(hù)理活性物。</claim><claim>8．根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化妝品組合物，該組合物包括約0.1％至<p>表6(續(xù))
*在DMSO-d6中**在CDCl3+CD3OD中表7
*各潰瘍指數(shù)通過(guò)平均值±S.E.表示
權(quán)利要求
1.一種由下式(1)表示的取代的喹喏酮衍生物
其中R1表示取代的或未取代的芳基或雜芳基，R2表示氫原子，基COOR5，其中R5表示氫原子或取代的或未取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基，基團(tuán)CON(R6)R7，其中R6和R7可以是相同的或不同的，且各獨(dú)立地表示氫原子或取代的或未取代的烷基或芳基，或氰基，R3和R4可以是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地表示氫原子或取代的或未取代的烷基、芳基或氨基，或R3和R4與相鄰的氮原子結(jié)合以形成雜環(huán)或R3和R4之一與R6和R7之一相結(jié)合以形成環(huán)；或其鹽。
2.一種藥物，包括作為活性成份的如權(quán)利要求1所述的取代的喹諾酮衍生物或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，它是一種胃潰瘍治療藥。
全文摘要
由下式表示的取代的喹諾酮衍生物:其中R
文檔編號(hào)C07D501/12GK1211569SQ9812021
公開(kāi)日1999年3月24日 申請(qǐng)日期1998年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月29日
發(fā)明者佐田義尚, 木田晴義, 阿出川滋, 江藤博通, 茂木錦一, 守本慎一, 大川順二, 棋原典光, 佐藤進(jìn) 申請(qǐng)人:愛(ài)詩(shī)愛(ài)詩(shī)制藥株式會(huì)社