專利名稱：雙吲哚基馬來酰亞胺的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶C抑制劑的雙吲哚基馬來酰亞胺化合物。更具體地講，本發(fā)明提供了一種能有效制備雙吲哚基馬來酰亞胺的實用方法。按此方法制得的化合物對與蛋白激酶C的異常水平有關(guān)的病癥十分有效，這些病癥包括心血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、以及癌癥。
雙吲哚基馬來酰亞胺亞類存在于包括星形孢菌素，(Tamaoki等，生物化學(xué)和生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，135397-402(1986)；Gross等，生化藥理學(xué)(Biochem.Pharmacol.)40343-350(1990))和瑞必克霉素，(Steglich等，英格蘭國際應(yīng)用化學(xué)教育(Angew Chem.Int.Ed.Engl.)19459(1980))在內(nèi)的大量分離自鏈霉菌的生物活性代謝物之中。這類化合物中的最簡單成員為團網(wǎng)菌素(arcyriarubins)，即一類由粘液菌類(Myxomycetes)產(chǎn)生的顏料。同上.雙吲哚基馬來酰亞胺化合物是PKC的選擇性抑制劑，并顯示出可用作自免疫疾病強效新治療劑的前景(Bit，R.A.等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)36121(1993))。雙吲哚基馬來酰亞胺GF109303X是已公認的PKC激酶選擇劑，(Bit，R.A.等，四面體通訊(Tetrahedron Letters)345623(1993))，并具有構(gòu)象限制類似物，即Ro 32-0432(Wilkinson，S.E.，藥物化學(xué)雜志3621(1993))以及N N′-橋連雙吲哚基馬來酰亞胺大環(huán)化物(Jirousek等，藥物化學(xué)雜志39(14)2664-2671(1996))。
文獻中已報道了數(shù)種制備雙吲哚基馬來酰亞胺骨架的方法，這些包括二鹵代馬來酰亞胺與吲哚格利雅試劑的反應(yīng)(Faul等，合成(Synthesis)121511(1995)和Steglich，W.四面體(Tetradron)442887(1988))，氧化偶聯(lián)吲哚-3-乙酸三陰離子(Bergman等，四面體通訊281444(1987))，以及吲哚基-3-乙醛酰氯與吲哚-3-乙酸通過Perkin縮合方法反應(yīng)或與吲哚-3-乙亞胺酸酯反應(yīng)(Specter等，美國化學(xué)會會志766208(1954)；Davis，P.D.等，四面體通訊315201(1990)，Bit，R.A.四面體通訊345623(1993))以制備雙吲哚基馬來酐，然后通過兩步合成轉(zhuǎn)化為雙吲哚基馬來酰亞胺。盡管所有這些方法都可用于制備雙吲哚基馬來酰亞胺，但人們必須使用不同方法或多步步驟來制備不對稱-對稱取代的雙吲哚基馬來酰亞胺化合物。因此，仍然需要能有效制備雙吲哚基馬來酰亞胺的通用方法。
本發(fā)明提供了能十分有效地合成這些底物的通用方法。而且這些合成法又構(gòu)成了一種非常有效的合成雙吲哚基馬來酰亞胺的通用方法。
本發(fā)明提供了一種制備式I化合物的方法
其中R1和R2獨立地代表任選取代的3-吲哚基，且R11代表H或CH3；該方法包括在足以脫除吲哚基-3-乙酰胺的C-3位上酰胺和亞甲基的質(zhì)子的強堿存在下，使下式任選取代的吲哚-3-乙酰胺
與下式任選取代的的吲哚基-3-乙醛酰試劑反應(yīng)
其中R3代表I，Cl，Br，或OR4；且R4代表C1-C4烷基。
對本文所公開的以及所要求保護的本發(fā)明而言，下列術(shù)語和縮略語的定義如下。
術(shù)語“鹵素”代表氟，氨，溴或碘。
術(shù)語“烷基”代表具有1-10個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。鹵代烷基是指被一個或多個鹵原子(優(yōu)選1-3個鹵原子)取代的這樣一種烷基。鹵代烷基的實例是三氟甲基。C1-C4烷基是指限于1-4個碳原子的烷基。C1-C4烷氧基是通過-O-鍵共價鍵合的C1-C4烷基。
術(shù)語“C1-C4亞烷基”代表含1-4個碳原子的直鏈亞烷基部分。C1-C4亞烷基的實例包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基，甲基亞乙基，四亞甲基等。同樣，“C4-C8亞烷基”代表含有4-8個碳原子的直鏈亞烷基部分。
術(shù)語“芳基”代表苯基或萘基。
術(shù)語“堿金屬醇鹽”是指醇鹽(通常為C1-C4烷氧基)的堿(通常為鋰、鉀、或鈉堿)。因此堿金屬醇鹽包括叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉。
術(shù)語“雜環(huán)”代表任選取代的飽和或不飽和5或6元穩(wěn)定環(huán)，所述環(huán)含有1-4個選自硫、氧、和氮的相同或不同雜原子；并且當(dāng)雜環(huán)包含兩個相鄰碳原子時，這兩個相鄰碳原子可以是形成式-CH＝CH-基團的結(jié)構(gòu)；其條件是(1)當(dāng)雜環(huán)為5元環(huán)時，雜原子包括不多于兩個硫或兩個氧原子，但不得同時包括兩個硫和兩個氧原子；和(2)當(dāng)雜環(huán)為6元芳環(huán)時，其中不存在硫和氧。雜環(huán)可以通過能提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳或氮原子連接。
術(shù)語“任選取代的亞烷基”、“任選取代的雜環(huán)”、或“任選取代的芳基”是指被1-3個獨立選自如下的基團取代氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，(CH2)m羥基，乙?；?，羧基，鹵素，鹵代烷基，硝基，和(CH2)mNR5R6；其中m為0，1，2，或3；且R5和R6獨立地為氫，C1-C4烷基，苯基，芐基，或與它們所鍵連的氮結(jié)合形成飽和或不飽和的5或6元環(huán)。在所要求保護的反應(yīng)過程中，所述基團(尤其是羥基或氨基)可任選地加以保護。
本說明書中所用的術(shù)語“離去基團”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。通常，離去基團是指進行置換反應(yīng)時能增強與其連接的原子的親電性的任何基團或原子。優(yōu)選的離去基團包括三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，亞氨酸酯，氯化物，溴化物，和碘化物。
本說明書中所用的術(shù)語“羥基保護基”是指羥基的一種醚或酯衍生物，當(dāng)反應(yīng)在化合物的其它官能團上進行時，這種基團常用于封閉或保護羥基。對所用的羥基保護基的種類沒有嚴(yán)格限制，只要衍生的羥基基團在隨后的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，并且可以在不破壞分子其余結(jié)構(gòu)的情況下的適當(dāng)時機能除去即可。T.W.Greene和P.Wuts在《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(JohnWiley & Sons，New York，N.Y.，1991)中列出了常用的保護基團。優(yōu)選的羥基保護基為叔丁基二苯基甲硅烷氧基(TBDPS)，叔丁基二甲基甲硅烷氧基(TBDMS)，三苯甲基，甲氧基三苯甲基，或烷基或芳基酯。相關(guān)的術(shù)語為“被護羥基”，該術(shù)語也用于指羥基保護基。
本說明書中所用的術(shù)語“氨基保護基”是指氨基的取代基，在反應(yīng)發(fā)生在化合物的其它官能團上時，它們常用于封閉或保護氨基官能團。所用的氨基保護基的種類并沒有嚴(yán)格限制，只要衍生的氨基基團在隨后的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，并且可在不破壞分子其余結(jié)構(gòu)的的情況下的適當(dāng)時機能除去即可。T.W.Greene和P.Wuts在《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)的第七章中列出了常用的保護基團。同樣還可以參見J.W.Barton在《有機化學(xué)中的保護基》的第二章中所述。優(yōu)選的氨基保護基為叔丁氧基羰基，鄰苯二甲酰亞胺，環(huán)狀烷基，和芐氧基羰基。相關(guān)術(shù)語“被護氨基”是指被上述氨基保護基取代的氨基基團。
本說明書中所用的術(shù)語“-NH保護基”是指氨基保護基的亞類，它們在反應(yīng)發(fā)生在化合物的其它官能團上時，常用于封閉或保護-NH官能團。所用的保護基的種類并沒有嚴(yán)格限制，只要衍生的氨基基團在隨后的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，并且可以在不破壞分子其余結(jié)構(gòu)的的情況下在適當(dāng)時機除去。T.W.Greene和P.Wuts在《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)的第七章，第362-385頁中列出了常用的保護基團。優(yōu)選的-NH保護基包括氨基甲酸酯，酰胺，烷基或芳基磺酰胺。相關(guān)術(shù)語“被護的-NH”是指被所定義的-NH保護基取代的基團.
符號“*”標(biāo)示吲哚基-3-乙酰胺3-位上的亞甲基。
如上所述，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法
其中R1和R2獨立地代表任選取代的3-吲哚基，且R11代表H或CH3；該方法包括在堿存在下，使任選取代的吲哚-3-乙酰胺與任選取代的的吲哚基-3-乙醛酰試劑反應(yīng)。
本發(fā)明的優(yōu)點在于反應(yīng)是強烈的。吲哚-3-乙酰胺和吲哚基-3-乙醛酰試劑都可以被現(xiàn)有技術(shù)中所公認的和公開的各種取代基取代，其條件是所述取代反應(yīng)不能影響本發(fā)明的反應(yīng)。優(yōu)選的部分是N-取代的，在吲哚基的稠合6-元芳環(huán)上取代的，和/或在吲哚基的2-位上取代的。同樣還包括雙吲哚基馬來酰亞胺，其中吲哚基的N-取代基如下文所述通過橋連基團一起連接。雙吲哚基馬來酰亞胺上所公認的優(yōu)選取代基包括例如下列文獻中所公開的取代基U.S.P.5,057,614，5,380,746，EP 0470490A1，WP 91/13071，EP 0397060A2，EP 0384349A1，EP 0624586，WO 94/14798，EP 0657458，U.S.P.5,481,003，和U.S.P.5,545,636，所有這些文獻的內(nèi)容在此都并入本文用作參考。
優(yōu)選地，任選取代的吲哚基-3-乙酰胺為式II化合物
其中R7為氫，烷基，鹵代烷基，芳烷基，C1-C4烷氧基烷基，任選保護的羥基烷基，任選保護的氨基烷基，單烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，三烷基氨基烷基，或COO(C1-C4烷基)；R8為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，(CH2)m羥基，乙?；?，羧基，鹵素，鹵代烷基，硝基，和(CH2)mNR5R6；其中m為0，1，2，或3；且R5和R6獨立地為氫，C1-C4烷基，苯基，芐基，或與它們所鍵連的氮結(jié)合形成飽和或不飽和的5或6元環(huán)。
優(yōu)選的化合物包括這些，其中R7為氫，烷基，任選保護的羥基烷基，或任選保護的氨基烷基；且R8為氫。其它優(yōu)選的化合物包括其中R8位于吲哚基的2-位上并與R7形成式(IIa)部分的化合物
其中X代表任選取代的C1-C4亞烷基。優(yōu)選地，X為被-CH2N(CH3)2、被護羥基或被護氨基取代的亞甲基。
優(yōu)選地，R11為H。
任選取代的吲哚基-3-乙醛酰試劑優(yōu)選為式(III)化合物
其中R3為I，Cl，Br，或OR4；R4為C1-C4烷基；R7為氫，烷基，鹵代烷基，芳烷基，烷氧基烷基，任選保護的羥烷基，任選保護的氨基烷基，單烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，或三烷基氨基烷基或COO(C1-C4烷基)；R8為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，(CH2)m羥基，乙?；然?，鹵素，鹵代烷基，硝基，和(CH2)mNR5R6；和m為0，1，2，或3。
優(yōu)選地，R3為Cl，Br，或OR4，且最優(yōu)選OR4。R7′優(yōu)選為氫，烷基，鹵代烷基，烷氧基烷基，任選保護的羥基烷基，任選保護的氨基烷基，單烷基氨基烷基，或二烷基氨基烷基。
同樣還包括其中R7與R7′結(jié)合形成連接乙醛酰試劑和乙酰胺的吲哚基的橋連基團的化合物。這類化合物具有式(IV)結(jié)構(gòu)
其中W代表任選取代的C4-C8亞烷基基團，其中任選含有內(nèi)醚(-O-)，氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)鍵。最優(yōu)選的化合物為其中W含有內(nèi)醚鍵且可用式(IVa)表示的化合物
其中Z為-(CH2)p-；R9為鹵素，被護羥基，被護氨基，NR5R6，NH(CF3)，或N(CH3)(CF3)；R5和R6獨立地為H或C1-C4烷基；p為0，1，或2；且各m獨立地為2或3。最優(yōu)選的式IVa化合物為其中p為1；且R5和R6為甲基的化合物。
此外，其它優(yōu)選的吲哚基-3-乙酰胺為下式化合物
其中m，Z，和R9的定義同上，且R10為離去基團，羥基，或被護羥基。
優(yōu)選將化合物(IVb)與乙醛酰試劑(III)反應(yīng)，得到下式化合物
如果需要的話，可以從反應(yīng)混合物中分離出化合物IVc；然后采用本領(lǐng)域所知的以及EP 0657458(1995年6月14日)中所述的技術(shù)，通過R10的分子內(nèi)烷基化形成大環(huán)，優(yōu)選地，在堿如K2CO3，Na2CO3，NaOH，KOH，NaH，和Cs2CO3存在下反應(yīng)化合物IVc，可以制得下式大環(huán)
同樣，反應(yīng)也可以采用取代的乙醛酰試劑來進行。也就是說，式IVb類似化合物
可與未取代的吲哚基-3-乙酰胺反應(yīng)形成IVa化合物。
通過控制乙醛酰試劑(IVb1)與吲哚基-3-乙酰胺的反應(yīng)、或吲哚基-3-乙酰胺(IVb)與未取代的吲哚基-3-乙醛酰試劑的反應(yīng)，可以一步反應(yīng)得到大環(huán)(IVd)。估計N-烷基化形成中間體(IX)的反應(yīng)(見下)可能利用了能影響馬來酰亞胺形成效率的分子內(nèi)縮合反應(yīng)。雙吲哚基馬來酰亞胺和大環(huán)都可以在溫和條件下一步形成，而且不會發(fā)生二聚。例如，室溫下采用約5當(dāng)量NaH在大約20體積DMF中進行下列反應(yīng)
可以以58％的收率得到(IVd1)。在這些條件下當(dāng)采用NaH/THF時，反應(yīng)失敗，而當(dāng)采用叔丁醇鉀/DMF時，反應(yīng)則可以進行。
因此，取代或未取代的雙吲哚基馬來酰亞胺大環(huán)可以通過效率高的一步反應(yīng)形成。這種高效反應(yīng)是本領(lǐng)域以前所不知的。
應(yīng)當(dāng)認識到，本發(fā)明所述化合物可以存在著各種立體異構(gòu)形式；式(IVd)化合物的取代亞烷基部分可以包含手性碳原子。這些化合物通常以外消旋物形式制得，并且可以很方便地以這種外消旋物形式使用，但如果需要的話，也可以按照本發(fā)明所述技術(shù)分離或合成單一對映體。這種外消旋物以及單一對映體及其混合物的制備也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明基于下述發(fā)現(xiàn)，即在用足以脫除吲哚基-3-乙酰胺的酰胺質(zhì)子和脫除吲哚基3-位上亞甲基碳的亞甲基質(zhì)子的強堿處理時，吲哚-3-乙酰胺能與吲哚基-3-乙醛酰試劑反應(yīng)。優(yōu)選的堿選自堿金屬醇鹽，氫化鈉，二異丙基氨基鋰，或正丁基鋰，且最優(yōu)選堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀(KOBut)。反應(yīng)采用過量堿進行，優(yōu)選采用大約0.5-10當(dāng)量堿，最優(yōu)選采用大約3.0-5.5當(dāng)量堿。但本領(lǐng)域技術(shù)人員不難認識到，堿的當(dāng)量取決于分子中酸式氫的數(shù)量。
反應(yīng)可以在對反應(yīng)條件呈惰性的有機溶劑中進行。這類溶劑包括但不限于醚類溶劑如四氫呋喃，叔丁基甲基醚，乙醚，和二甲氧基乙烷；醇類溶劑如乙醇或丁醇；或極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，或乙腈。優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃。由于醇類溶劑可能對堿有淬滅作用，因而最不優(yōu)選它們。
反應(yīng)通常采用大約等摩爾量的兩種試劑，不過采用其它試劑當(dāng)量也是可行的。反應(yīng)溫度優(yōu)選為約0℃-大約反應(yīng)混合物的回流溫度。
本發(fā)明中所用的吲哚-3-乙醛酰試劑采用本領(lǐng)域所知的條件制備。一般地，乙醛酰試劑采用下列文獻中所述的方法制備Feldman P.L.等，合成策略(Synthesis-Stuttgart)9735-37(1986)，DownieI.M.等，四面體49(19)4015-34(1993)，Rone N，等合成通訊(Synthetic Commun)25(5)681-90(1995)，Oikawa Y.等，雜環(huán)(Heterocycles)41859(1976)，DaSettimoJOC352546(1970)，和Rawal U.H.四面體通訊266141(1985)，所有這些文獻的內(nèi)容在此都并入本文用作參考。優(yōu)選通過用草酰氯和甲醇鈉(25％wt.甲醇溶液)在低溫下(＜-60℃)順序處理吲哚，由吲哚制備乙醛酰試劑。
吲哚基-3-乙酰胺采用本領(lǐng)域中熟知的方法制備，或者購自Aldrich化學(xué)公司，(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI，產(chǎn)品目錄第725頁(1992-1993))。對乙酰胺的取代采用本領(lǐng)域中公知的以及Rubottm G.等在合成(Synthesis)566(1972)中所述的技術(shù)進行，上述文獻內(nèi)容在此并入本文用作參考。
盡管不希望限于任何技術(shù)解釋，但申請人確信所要求保護的反應(yīng)的機理可用反應(yīng)流程1概述。
反應(yīng)流程1
化合物(VI)和(VII)(反式和順式)可以從反應(yīng)混合物中分離出來。這些中間體已經(jīng)通過NMR，質(zhì)譜，和IR表征。消去反應(yīng)((VII)脫水得化合物(I))可采用酸或堿實現(xiàn)。當(dāng)吲哚-3-乙酰胺為未取代時，優(yōu)選使用HCl。當(dāng)使用取代的吲哚-3-乙酰胺時，反應(yīng)優(yōu)選采用過量堿來終止。因此，本發(fā)明的優(yōu)點在于，在對吲哚-3-乙酰胺進行取代時，包含酸敏感官能團的吲哚很容易被環(huán)化。優(yōu)選地，通過用HCl終止反應(yīng)，化合物(VII)可以在同一反應(yīng)釜內(nèi)轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。
當(dāng)吲哚-3-乙酰胺(II)被取代時，消去反應(yīng)可以在大約1-5小時內(nèi)進行完全，產(chǎn)生雙吲哚基馬來酰亞胺，而且反應(yīng)過程中無需加入酸。通過在反應(yīng)中使用更多量堿，優(yōu)選4-5eq.堿，可以進-步加快這種消去反應(yīng)，從而在大約15分鐘-1小時內(nèi)完全環(huán)化。例如，含有酸敏感縮酮和三苯甲基的吲哚-3-乙酰胺可以在同一反應(yīng)釜內(nèi)與化合物III環(huán)化，得到雙吲哚基馬來酰亞胺，收率大于90％，并且無需加入酸來終止反應(yīng)和完成消去反應(yīng)。令人驚奇的是，即使使用羥基和氨基取代的吲哚-3-乙酰胺，也可以環(huán)化得到雙吲哚基馬來酰亞胺，且產(chǎn)率分別為98％和84％。
下列實施例為本發(fā)明要求保護的合成法的實施例，它們說明了合成雙吲哚基馬來酰亞胺這一方法的適應(yīng)性和效率。本發(fā)明提供了實施例進一步加以說明，但本發(fā)明的范圍并不限于下列實施例。在下列實施例中，符號“NMR”或“MS”表示化合物的結(jié)構(gòu)已用NMR或質(zhì)譜確定。
概述紅外光譜用Perkin Elmer 781光譜儀記錄。1H NMR光譜采用QE 300MHz光譜儀在室溫下記錄。光譜數(shù)據(jù)如下報道δ標(biāo)尺上以ppm表示的距內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的化學(xué)位移，峰裂形狀(b＝寬峰，s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰和m＝多重峰)，積分，偶合常數(shù)(Hz)和排布。13C NMR采用QE 300Mhz(75.5MHz)光譜儀在室溫下記錄。化學(xué)位移以6標(biāo)尺上距四甲基硅烷的ppm單位報道，采用溶劑共振作為內(nèi)標(biāo)(氘代氯仿在77.0ppm，DMSO-d6在39.5ppm)。燃燒分析由Eli Lilly公司微量分析實驗室完成。高分辨質(zhì)譜光譜在VGZAB 3F或VG 70 SE光譜儀上得到。分析薄層色譜在EM Reagent 0.25mm硅膠60-F板上進行。顯色采用UV燈完成。
制備例11-甲基-吲哚-3-乙酰胺室溫下，將吲哚-3-乙腈(10.0g，64.0mmol)的DMF(50mL)溶液逐滴加到氫化鈉(3.33g，83.3mmol)的DMF(20mL)懸浮液內(nèi)。攪拌所得混合物30分鐘，然后冷卻到0℃-5℃，逐滴加入甲基碘(13.63g，96.0mmol)的DMF(30mL)溶液。溫?zé)岱磻?yīng)并在室溫下攪拌3小時。采用EtOAc(300mL)和0.5 N HCl(400mL)水溶液提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，然后真空除去溶劑，得到16.34g(＞100％)粗制烷基化產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需純化而如下所述繼續(xù)進行反應(yīng)。將該油狀物與溴化四丁銨(4.13g，12.8mmol)一起在CH2Cl2(100mL)中混合，并在冰浴中冷卻，然后加入30％過氧化氫水溶液(33mL)，繼之加入20％(wt.)NaOH水溶液(26mL)。溫?zé)岱磻?yīng)至室溫，攪拌21小時，然后用CH2Cl2(650mL)，1N HCl水溶液(500mL)和水(500mL)提取處理。干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑，得到粘稠漿狀物，爾后向其中加入己烷(100mL)，過濾這一混合物，使用1∶1 CH2Cl2∶己烷(100mL)為沖洗液，干燥后得到8.45g(70％)標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR.
MS(FD)m/z＝188(M+，100％).
元素分析C11H12N2O計算值C，70.19；H，6.43；N，14.88.
實測值C，70.02；H，6.17；N，14.99.
制備例21-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-4-乙基)-3-吲哚-3-乙酰胺在0-5℃下，將吲哚-3-乙酰胺(13.5g，77.5mmol)的DMF(50mL)溶液逐滴加入到氫化鈉(4.3g，0.109mol)的DMF(50mL)懸浮液內(nèi)。在冰浴中攪拌所得混合物1小時，然后逐滴加入4-[2-對甲苯磺?；一鵠-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯酮(Tanis，S.P.等，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)52819(1987)，34.9g，0.116mol)。溫?zé)岱磻?yīng)并在室溫下攪拌16小時，隨后采用EtOAc、鹽水和5％LiCl水溶液提取處理，干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后，得一油狀物，向其中加入己烷EtOAc(4∶3)(225mL)，結(jié)晶產(chǎn)物，分離，干燥后得到19.4g(83％)產(chǎn)物。
NMR.
MS(FD)m/z＝302(M+，100％).
元素分析C17H22N2O3計算值C，67.53；H，7.33；N，9.26.
實測值C，67.72；H，7.38；N，9.31.
制備例31-(3-O′-三裝基甲基丙基)-吲哚-3-乙酰胺室溫及氮氣氛下，將吲哚-3-乙酰胺(5.00g，28.7mmol)的DMF(25mL)溶液加到氫化鈉(1.61g，40.3mmol)的DMF(25mL)懸浮液內(nèi)。室溫攪拌所得混合物30分鐘，然后冷卻到0-5℃。加入3-溴-1-(0′-三苯基甲基)-丙醇(16.4g，43.1mmol)的DMF(40mL)溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)16小時。然后采用EtOAc(700mL)、水(2×500mL)和鹽水(200mL)提取處理反應(yīng)物，干燥(MgSO4)，并真空除去溶劑后，得到23.1g粗產(chǎn)物，進而通過快速色譜純化，使用1∶1己烷∶丙酮洗脫，得到12.45g(91％)油狀產(chǎn)物。通過在EtOH(50mL)中溶解上述油狀物結(jié)晶固體，得到9.65g(71％)標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR.
MS(FD)m/z＝474(M+，100％).
元素分析C32H30N2O2計算值C，80.98；H，6.37；N，5.90.
實測值C，80.84；H，6.59；N，5.62.
制備例41-(1-羥基丙基)-吲哚-3-乙酰胺室溫下，將3-吲哚乙腈(3.00g，19.2mmol)的DMF(30mL)溶液逐滴加入到氫化鈉(1.08g，27.0mmol)的DMF(10mL)懸浮液內(nèi)。室溫攪拌所得混合物30分鐘，然后加入乙酸3-溴丙酯(4.87g，26.9mmol)的DMF(15mL)溶液。將反應(yīng)在室溫下再攪拌3小時，然后采用EtOAc(250mL)、0.5 N HCl水溶液(200mL、水(200mL)和鹽水(50mL)提取處理反應(yīng)物，真空除去溶劑，得到6.91g(＞100％)粗制烷基化產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需純化而可按下所述直接轉(zhuǎn)化為1-(1-羥基丙基)-吲哚-3-乙酰胺。將所得油狀物溶于叔丁醇(70mL)，用新制粉狀氫氧化鉀(85％，12.7g，192mmol)處理，并加熱所得混合物至微回流狀態(tài)反應(yīng)1小時。1小時。然后將反應(yīng)混合物傾入到冰中，用6NHCl水溶液(35mL)調(diào)節(jié)酸度至pH～1。采用EtOAc(300mL)、水(200mL)、鹽水(50mL)提取后處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，然后真空除去溶劑，得到一固體，進而通過快速色譜純化，先使用2∶1丙酮∶己烷洗脫，繼之用95∶5丙酮∶MeOH洗脫，得到2.73g(61％)1-(1-羥基丙基)-吲哚-3-乙酰胺。
NMR.
MS(FD)m/z＝232(M+，100％).
元素分析C13H16N2O2計算值C，67.22；H，6.94；N，12.06.
實測值C，65.99；H，7.24；N，11.0.
制備例51-(二甲氨基丙基)-吲哚-3-乙酰胺用40％二甲胺水溶液(13.5mL，0.108mol)處理1-(甲磺?；?-吲哚-3-乙酰胺(1.0g，3.20mmol)的THF(15mL)懸浮液，密封所得反應(yīng)溶液，在室溫下攪拌18小時。隨后采用EtOAc(50mL)、水(2×50mL)和鹽水(25ml)提取處理反應(yīng)物。合并水層，用EtOAc(3×25ml)再提取三次，干燥(MgSO4)合并后的有機層，爾后真空除去溶劑，得到0.77g(92％)1-(二甲氨基丙基)-吲哚-3-乙酰胺。
NMR.
MS(FD)m/z＝259(M+，100％).
制備例6吲哚-3-乙醛酸甲酯氮氣氛下，將吲哚(2.0g，1.70mmol)的Et2O(20mL)溶液冷卻到0-5℃，在＜5℃的溫度下逐滴加入草酰氯(1.5mL，1.70mmol)。在冰浴中攪拌所得黃色漿狀液30分鐘，然后冷卻到-65℃，在＜-58℃的溫度下加入25％wt.甲醇鈉溶液(7.8mL，3.4mmol)。隨后溫?zé)岱磻?yīng)到室溫，加入10mL水，過濾所得混合物。將所得固體在室溫下干燥，得到3.21g(93％)標(biāo)題化合物。
NMR
MS(FD)m/z＝203(M+，100％).
元素分析C11H9NO3計算值C，65.02；H，4.46；N，6.89.
實測值C，64.93；H，4.25；N，7.03.
制備例7(1-甲基-吲哚-3-基)-乙醛酸甲酯氮氣氛下，將N-甲基吲哚(2.0g，1.52mmol)的Et2O(20mL)溶液冷卻到0-5℃，在＜5℃的溫度下逐滴加入草酰氯(1.3mL，1.52mmol)。在冰浴中攪拌所得黃色漿狀液30分鐘，爾后冷卻到-65℃，在＜-58℃的溫度下緩慢加入25％wt.甲醇鈉(7.0mL，3.04mmol)溶液。然后溫?zé)岱磻?yīng)至室溫，加入10mL水，過濾所得混合物，并將所得固體在室溫下干燥，得到2.93g(89％)標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝217(M+，100％).
元素分析C12H11NO3計算值C，66.35；H，5.10；N，6.45.
實測值C，66.29；H，5.39；N，6.65.
制備例8乙酸3-溴丙酯往3-溴-1-丙醇(100g，0.720mol)和4-二甲氨基吡啶(8.79g，72.0mmol)的CH2Cl2(500mL)溶液(0-5℃)內(nèi)加入乙酐(74.7mL，0.792mol)。溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫保持4小時，隨后采用CH2Cl2(200mL)、1N HCl水溶液(2×300mL)、NaHCO3飽和溶液(2×300mL)和鹽水(200mL)提取處理反應(yīng)物，真空除去溶劑后得到128.52g(99％)上述標(biāo)題化合物。NMR.
MS(FD)m/z＝180(M+，100％).
元素分析C5H9O2Br計算值C，33.17；H，5.01.
實測值C，33.69；H，5.09.
制備例93-溴-1-(O′-三苯基甲基)丙醇將三苯基甲基氯(109g，0.391mol)溶于CH2Cl2(500mL)，并在氮氣氛下冷卻到0-5℃，加入三乙胺(59.4mL，0.426mol)，繼之再加入3-溴-1-丙醇(49.4g，0.355mol)的CH2Cl2(100mL)溶液。溫?zé)岱磻?yīng)混合物并在室溫下攪拌4小時。然后采用CH2Cl2(150mL)、水(500mL)和鹽水(150mL)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)，真空除去溶劑后得到144.6g粗產(chǎn)物，進而通過快速色譜純化，使用2∶1-1∶1的己烷∶CH2Cl2梯度洗脫，得到105.7g(78％)上述標(biāo)題化合物，為一固體。
NMR.
MS(FD)m/z＝380(M+，100％).
元素分析C22H21OBr計算值C，69.30；H，5.55.
實測值C，69.10；H，5.48.
制備例101-(甲磺?；?-吲哚-3-乙酰胺氮氣氛下，在1-(1-羥基丙基)-吲哚-3-乙酰胺(1.68g，7.23mmol)和三乙胺(1.41mL，10.1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液(0-5℃)內(nèi)逐滴加入甲磺酰氯(0.67mL，14.5mmol)。將反應(yīng)在冰浴中攪拌30分鐘，然后采用CH2Cl2(200mL)、水(100mL)、NH4Cl飽和水溶液(100mL)和鹽水(50ml)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得一固體，進而用THF(15mL)研制，過濾，干燥后得到1.58g(71％)上述標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝310(M+，100％).
元素分析C14H18N2O3S計算值C，54.18；H，5.85；N，9.03.
實測值C，54.64；H，5.98；N，8.97.
制備例11
1-(三苯基甲氧基)-2-(2-(吲哚-3-乙酰胺)氧基)-4-丁烷三醇室溫下，將1，2-(二甲基丙酮化合物)-4-丁烷三醇(9.5g，65.07mmol)溶于100ml CH2Cl2。加入咪唑(8.85g，130.15mmol，2.0eq)，繼之再加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(16.99g，61.81mmol，0.95eq)。將反應(yīng)在室溫下攪拌4小時，爾后加NH4Cl溶液終止反應(yīng)，用鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)，得一油狀物。將此油狀物溶于80％乙酸水溶液中，并在室溫下攪拌24小時.加水終止反應(yīng)，用CH2Cl2稀釋。用碳酸氫鈉飽和溶液和水洗滌所得有機層，并用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得到一油狀物，進而通過柱色譜純化，得到14.2g 1，2，4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇，為透明油狀物(71％收率)。
室溫下，將1，2，4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇(28.0g，81.4mmol)溶于400ml CH2Cl2。加入三乙胺(13.6ml，97.7mmol，1.2eq)，繼之再加入三苯甲基氯(25.0g，89.5mmol，1.1eq)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時。加NH4Cl溶液終止反應(yīng)。將所得有機層用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得一油狀物，進而通過柱色譜純化(7/1己烷/EtOAc)，得到40.9g 1-(三苯基甲氧基)-2，4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇，為一透明油狀物(96％收率)。
將NaH(5.0g，124.2mmol，1.4eq)溶于100ml THF。再將1-(三苯基甲氧基)-2，4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇(52.0g，88.7mmol)溶于400ml THF并加到上述NaH反應(yīng)液內(nèi)。將反應(yīng)物在45℃加熱1小時，然后逐滴加入烯丙基溴(13.8ml，159.7mmol，1.8eq)。將反應(yīng)物在45℃再加熱12小時。加NH4Cl溶液終止反應(yīng)。鹽水洗滌所得有機層并用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得一油狀物，進而通過柱色譜純化(9/1己烷/EtOAc)，得到44.8g 1-(三苯基甲氧基)-2-(2-戊烯氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇，為透明油狀物(81％收率)。
將1-(三苯基甲氧基)-2-(2-戊烯氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇(3.6g，5.76mmol)溶于30ml 1/1CH2Cl2/MeOH，并冷卻到-50℃。向反應(yīng)物中鼓臭氧30分鐘，并通過蘇丹紅指示劑的顏色變化進行監(jiān)測。然后仍然在-50℃下，加入硼氫化鈉(0.43g，11.52mmol，2.0eq)，使反應(yīng)緩慢回復(fù)到室溫過夜。加NH4Cl溶液終止反應(yīng)，將所得有機層進一步用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得一油狀物，繼而通過柱色譜純化(3/1己烷/EtOAc)，得到2.3g 1-(三苯基甲氧基)-2-(2-羥基乙氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇，為透明油狀物(63％收率)。
將1-(三苯基甲氧基)-2-(2-羥基乙氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇(18.6g，30.0mmol)溶于200ml CH2Cl2，并冷卻到-5℃。加入三乙胺(5.2ml，37.5mmol，1.25eq)，然后再逐滴加入甲磺酰氯(2.8ml，36.0mmol，1.2eq)，期間維持溫度低于0℃。在-5℃下攪拌反應(yīng)30分鐘，爾后加NH4Cl終止反應(yīng)，將所得有機層用鹽水洗滌，并采用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得到19.7g 1-(三苯基甲氧基)-2-(2-(甲磺酰氧基)乙氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁烷三醇，為亮黃色油狀物(96％收率)。將60％ NaH/礦物油(5.18g，129mmol，1.5eq)溶于400ml DMF，并冷卻到0℃。緩慢加入吲哚-3-乙酰胺(22.6g，129mmol，1.5eq)在325ml DMF中的溶液，期間維持溫度低于0℃。然后使反應(yīng)溫度回復(fù)到室溫，攪拌2小時。再冷卻反應(yīng)物到0℃，緩慢加入1-(三苯基甲氧基)-2-(2-(甲磺酰氧基)乙氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇(61.3g，86.4mmol)在500ml DMF中的溶液(總共20vols)，加料期間維持溫度低于0℃。將反應(yīng)物在0℃下攪拌1小時，隨后回復(fù)到室溫，再攪拌過夜。加NH4Cl溶液終止反應(yīng)，并用EtOAc稀釋，水洗所得有機層數(shù)次以除去DMF。爾后通過用鹽水洗滌，MgSO4干燥，以及蒸發(fā)步驟加以干燥，得到7＝1-(三苯基甲氧基)-2-(2-(吲哚-3-乙酰胺)氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇，為暗棕色油狀物，該產(chǎn)物無需進一步純化而直接用于進行下步反應(yīng)。(TY＝68.0g)。
將1-(三苯基甲氧基)-2-(2-(吲哚-3-乙酰胺)氧基)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丁烷三醇(68.0g，129mmol)溶于100ml1M氟化四丁銨的THF溶液內(nèi)。將反應(yīng)在室溫下攪拌6小時，然后加水終止反應(yīng)，用EtOAc稀釋以改善分離操作。將所得有機層用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)后，得一棕色油狀物，進而通過柱色譜純化(1/1己烷/丙酮-100％丙酮)純化，得到26.0g標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫固體(55％-兩步收率)。
實施例1
3，4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮室溫及氮氣氛下，將吲哚-3-乙酰胺(1.00g，5.74mmol)和吲哚基-3-乙醛酸甲酯(1.28g，6.30mmol)在THF(10mL)中的懸浮液用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(17.2mL，17.2mmol)處理。在室溫下攪拌所得的暗黑色反應(yīng)混合物3小時，然后用濃(37％)HCl(8ml)處理，反應(yīng)放熱。利用EtOAc(125mL)、水(2×100mL)、鹽水(25mL)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到一固體，進而通過快速色譜純化，使用2∶1-1∶1己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到2.04g(100％)團網(wǎng)菌素A[1.28g(68％)，在使用乙醛酰氯的情況下]。還可以將3，4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮用EtOH重結(jié)晶，能夠高純度(＞99％)和高收率(88％)地得到化學(xué)計量的乙醇單溶劑化物。
NMR.
MS(FD)m/z＝327(M+，100％).
元素分析C22H19N3O3計算值C，70.76；H，5.13；N，11.25.
實測值C，70.97；H，5.22；N，11.12.
實施例23-[(1-甲基)-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮方法1氮氣氛下，將1-甲基-吲哚-3-乙酰胺(1.00g，5.31mmol)和吲哚基-3-乙醛酸甲酯(1.30g，6.40mmol)[或1.32g(63.6mmol)吲哚-3-乙醛酰氯]在THF(10mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻，然后用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(15.9mL，15.9mmol)處理。將所得的暗黑色反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌5分鐘，繼之在室溫下攪拌2.5小時，然后再用濃(37％)HCl(8mL)處理，反應(yīng)放熱。利用EtOAc(150mL)、水(100mL)、鹽水(25mL)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到一固體，進而通過快速色譜純化，使用2∶1-1∶1己烷∶丙酮梯度洗脫，得到1.66g(92％)標(biāo)題化合物[使用乙醛酰氯時得到1.38g(76％)]。
方法2氮氣氛下，將吲哚-3-乙酰胺(1.00g，5.74mmol)和1-甲基-吲哚基-3-乙醛酸甲酯(1.50g，6.91mmol)在THF(10mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻，然后用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(17.2mL，17.2mmol)處理。將所得的暗黑色反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌5分鐘，繼之在室溫下攪拌2.5小時，然后再用濃(37％)HCl(8mL)處理，使反應(yīng)放熱。利用EtOAc(150mL)、水(100mL)、鹽水(25mL)提取處理反應(yīng)物，干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到一固體，進而通過快速色譜純化，使用2∶1-1∶1己烷∶丙酮梯度洗脫，得到1.71g(87％)標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝341(M+，100％).
元素分析C21H15N3O2計算值C，73.89；H，4.43；N，12.31.
實測值C，73.31；H，4.57；N，12.27.
實施例33，4-[(1-甲基)-3-吲哚基]-1H-吡咯-2，5-二酮室溫及氮氣氛下，將1-甲基-吲哚-3-乙酰胺(1.0g，5.31mmol)和(1-甲基-吲哚-3-基)-乙醛酸甲酯(1.38g，6.35mmol)在THF(10mL)中的懸浮液用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(15.9mL，15.9mmol)處理。室溫下攪拌所得反應(yīng)漿狀物2小時，然后加1N HCl(25mL)終止反應(yīng)。產(chǎn)物開始沉淀，15分鐘后過濾分離產(chǎn)物，得到1.88g(99％)標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝355(M+，100％).
元素分析C22H17N3O2計算值C，74.35；H，4.82；N，11.82.
實測值C，74.25；H，5.03；N，11.55.
實施例43-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-4-乙基-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮氮氣氛下，將1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-4-乙基)-3-吲哚-3-乙酰胺(1.00g，3.31mmol)和吲哚-3-乙醛酸甲酯(0.81g，3.99mmol)在THF(10mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻，然后用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(14.9mL，14.9mmol)處理。將所得的暗黑色反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌5分鐘，繼之在室溫下攪拌1小時15分。利用EtOAc(125mL)、水(2×100mL)、鹽水(25mL)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到一固體，進而通過快速色譜純化，使用2∶1-1∶1己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到1.41g(93％)標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝455(M+，100％).
元素分析C27H25N3O4計算值C，71.19；H，5.53；N，9.23.
實測值C，70.32；H，5.72；N，8.81.
實施例53-[1-(3-O′-三苯甲基丙基)-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮氮氣氛下，將1-(3-O′-三苯甲基丙基)吲哚-3-乙酰胺(1.00g，2.10mmol)和吲哚-3-乙醛酸甲酯(0.51g，2.51mmol)在THF(10mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻，然后用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(6.30mL，6.30mmol)處理。在冰浴中攪拌所得的暗黑色反應(yīng)混合物5分鐘，繼之在室溫下攪拌2小時。隨后采用EtOAc(125mL)、水(100mL)、鹽水(25mL)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到固體，進而通過快速色譜純化，使用1∶1己烷∶丙酮洗脫，得到1.20g(91％)標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝627(M+，100％).
元素分析C42H33N3O3計算值C，80.36；H，5.29；N，6.69.
實測值C，79.35；H，5.67；N，6.29.
實施例6
3-[1-(3-羥基丙基)-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮方法1氮氣氛下，將1-(1-羥基丙基)-吲哚-3-乙酰胺(1.00g，2.10mmol)和吲哚基-3-乙醛酸甲酯(0.51g，2.51mmol)在THF(10mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻，然后用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(6.30mL，6.30mmol)處理。將所得的暗黑色反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌5分鐘，繼之在室溫下攪拌2小時，然后再用濃(37％)HCl(8mL)處理，并加熱回流1小時以脫去醇上的三苯甲基。隨后采用EtOAc(125mL)、水(100mL)、鹽水(25mL)提取后處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到一固體，進而通過快速色譜純化，使用1∶1己烷∶丙酮洗脫，得到0.66g(82％)標(biāo)題化合物。
方法2氮氣氛下，將1-(1-羥基丙基)-吲哚-3-乙酰胺(1.56g，6.71mmol)和吲哚基-3-乙醛酸甲酯(2.73g，13.4mmol)的THF(15mL)溶液在冰浴中冷卻，然后用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(26.9mL，26.9mmol)處理。將所得的暗黑色反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌5分鐘，繼之在室溫下攪拌3小時，然后再加濃(37％)HCl(10mL)終止反應(yīng)。隨后采用EtOAc(300mL)、水(2×200mL)、鹽水(50mL)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到一固體，進而通過快速色譜純化，使用2∶1-1∶1己烷∶丙酮梯度洗脫，得到2.55g(100％)標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝385(M+，100％).
元素分析C23H19N3O3計算值C，71.67；H，4.97；N，10.90.
實測值C，71.08；H，5.17；N，10.32.
實施例73-[1-(3-二甲氨基丙基)-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮方法1氮氣氛下，將1-(二甲氨基丙基)-吲哚-3-乙酰胺(0.60g，2.31mmol)和吲哚基-3-乙醛酸甲酯(0.94g，4.63mmol)在THF(10mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻，然后用1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液(9.3mL，9.30mmol)處理。將所得的暗黑色反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌5分鐘，繼之在室溫下攪拌3小時。隨后采用Et0Ae(100mL)、水(2×75mL)、鹽水(25mL)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到1.13g泡沫物。加入丙酮(8mL)溶解此泡沫物，產(chǎn)物結(jié)晶析出，過濾分離，干燥后得到0.80g(84％)標(biāo)題化合物。
方法2將3-[1-甲磺酰基丙基)-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮(70.39g，0.152mol)的THF(1015mL)懸浮液用40％二甲胺水溶液(423mL，3.37mol)處理，固體立刻溶解，得到一溶液，繼之在室溫下攪拌16小時。隨后采用CH2Cl2(1500mL)和水(2×1000mL)提取處理反應(yīng)物，真空除去溶劑后得到59.98g(96％)標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝412(M+，100％).
元素分析C25H24N4O2計算值C，72.80；H，5.87；N，13.58.
實測值C，71.80；H，6.31；N，12.93.
實施例83-[1-(甲磺?；?-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮室溫及氮氣氛下，將3-[1-(3-羥基丙基)-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮(41.84g，0.109mol)的CH2Cl2(1200mL)懸浮液用吡啶(26.3mL，0.326mol)處理，然后再用甲磺酸酐(22.69mL，0.130mol)處理，并攪拌反應(yīng)2.5小時。然后采用0.1NHCl水溶液(3260mL)、水(1500mL)和鹽水(500mL)提取處理反應(yīng)物，并干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑后得到49.96g(99％)固體標(biāo)題化合物。
NMR.
MS(FD)m/z＝464(M+，100％).
元素分析C24H21N3O5S計算值C，62.19；H，4.57；N，9.07；S，6.92.
實測值C，61.52；H，4.72；N，8.74；S，6.88.
實施例9
表I溶劑、堿和加入(Addn)方式對反應(yīng)的影響路線溶劑 堿(Eq.) III的Eq. Addn方式1產(chǎn)率(％)21 THF KOBut1.2 A100(5.5)2 THF KOBut1.2 B100(5.5)3 THF KOBut1.1 A100(3.0)4 DMF KOBut1.1 B36(4.5)5 THF NaH(3.5) 1.2 B566 THF NaH(3.0) 1.2 A397 DMF NaH(3.5) 1.2 B318 THF Et3N(3.0) 1.2 Ano rxn9 甲苯NaOH/TBAB 2.0 -no rxn10 水 NaOH/TBAB 2.0 -no rxn1加入方式A＝堿加到試劑中；加入方式B＝試劑加到堿中。2色譜產(chǎn)率。
實施例10
為了測定本反應(yīng)的范圍，首先制備一系列取代的吲哚-3-乙酰胺化合物，繼之在3eq.KOBut，1.2eq.吲哚基-3-乙醛酸酯在THF中的條件下與取代的吲哚基-3-乙醛酰試劑反應(yīng)。與使用相應(yīng)的乙醛酸甲酯反應(yīng)得到的產(chǎn)率相比，未取代的吲哚-3-乙酰胺與未取代的吲哚基-3-乙醛酰氯的反應(yīng)產(chǎn)率較低(68％)(表II，路線1-2)。除得到較高產(chǎn)率之外，由于所述酯化合物能夠更穩(wěn)定地貯藏并可以采用反向HPLC分析，因而更優(yōu)于上述乙醛酰氯。
表II大環(huán)環(huán)化結(jié)果路線 R7R3R7產(chǎn)率(％)11 H OMe H 1002 H Cl H 683 CH3OMe H 924 CH3CL H 765 H OMe CH3876 CH3OMe CH39927
OMe H 9338
三苯甲基 OMe H 919
OHOMe H 6210
OH OMe H 100411
N(Me)2OMe H 7212
N(Me)2OMe H 844
1色譜產(chǎn)率。2在用1N HCl水溶液終止反應(yīng)后直接從反應(yīng)釜中分離得到產(chǎn)物。3反應(yīng)用4.5eq.堿沖洗。4使用4.0eq.堿和2.0eq(III)重復(fù)進行反應(yīng)。
實施例1110，11，14，15-四氫-13-[(三苯基甲氧基)甲基]-4.916，21-二次甲基(dimetheno)-1H，3H-二苯并[E.K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]氧雜二氮雜-環(huán)十六碳因-1，3(2H)-二酮將1-(三苯基甲氧基)-2-(2-(吲哚-3-乙酰胺)氧基)-4-丁烷三醇(24.9g，45.3mmol)溶于250ml THF，加入吲哚-3-乙醛酸甲酯(18.4g，90.7mmol，2.0eq)。將漿狀液冷卻到0℃。緩慢加入1M KOBut的THF溶液(181ml，181mmol，4.0eq.)。亮棕色反應(yīng)混合物迅速變?yōu)榧t色，使反應(yīng)混合物回復(fù)到室溫，攪拌過夜。加NH4Cl溶液終止反應(yīng)，并用EtOAc稀釋。將所得有機層用水、鹽水洗滌，MgSO4干燥，并通過線性厚硅膠層過濾以除去基線酸，之后蒸發(fā)得到31.6g 3-[1-[2-[1-(三苯基甲氧基)-2，4-丁烷三醇]-乙氧基-3-吲哚基]-4-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，系紅色固體(99％產(chǎn)率)。
將3-[1-[2-[1-(三苯基甲氧基)-2，4-丁烷三醇]-乙氧基-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮(10.0g，14.2mmol)溶于100ml THF，并冷卻到0℃。加入吡啶(3.45ml，42.8mmol，3.0eq.)，然后再加入甲磺酸酐(5.10g，28.5mmol，2.0eq.)。使反應(yīng)回復(fù)到室溫，攪拌2.5小時。加NH4Cl溶液終止反應(yīng)，然后加NaHCO3溶液直至pH呈中性，并將所得的有機層進一步用NH4Cl溶液、鹽水洗滌，MgSO4干燥，在室溫下蒸發(fā)(由于產(chǎn)物不穩(wěn)定，因而室溫是必要的)，得到紅色固體3-[1-[2-[1-(三苯基甲氧基)-2，4-甲磺酰氧基)-丁三醇]-乙氧基-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，該產(chǎn)物無需進一步純化，直接用于下一步驟中。(TY＝11.1g)。
將3-[1-[2-[1-(三苯基甲氧基)-2，4-甲磺酰氧基)-丁烷三醇]-乙氧基-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮(4.0g，5.12mmol)溶于80ml DMF中，加入吡啶(414μl，5.12mmol，1.0eq.)中和反應(yīng)中所形成的任何酸。加入NaBr(5.26g，51.2mmol，10.0eq)，加熱反應(yīng)至50℃保持3小時。然后加入NH4Cl溶液終止反應(yīng)，并用EtOAc稀釋。水洗所得有機層數(shù)次以除去DMF，再用鹽水洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)得一紅色殘留物，進一步用丙酮/EtOAc結(jié)晶，得到3.11g3-[1-[2-[1-(三苯基甲氧基)-2，4-(溴)-丁烷三醇]-乙氧基-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，為亮橙色固體(79％產(chǎn)率)。
將Cs2CO3(213mg，0.66mmol，1.0eq)溶于75ml DMF，并加熱到100℃。在30cc注射泵裝置中將3-[1-[2-[1-(三苯基甲氧基)-2，4-(溴)-丁三醇]-乙氧基]-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮(500mg，0.66mmol)溶于25ml DMF。在100℃下，將3-[1-[2-[1-(三苯基甲氧基)-2，4-(溴)-丁三醇]-乙氧基]-3-吲哚基]-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮溶液在1小時內(nèi)緩慢加到Cs2O3溶液內(nèi)。加完之后，在此溫度下維持1小時，然后將反應(yīng)回復(fù)到室溫。加NH4Cl溶液終止反應(yīng)，并用EtOAc稀釋。水洗所得有機層數(shù)次以除去DMF，然后再用鹽水洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)得到一殘留物，進而通過柱色譜純化(100％己烷-1/1己烷/丙酮洗脫)，得到328mg 10，11，14，15-四氫-13-[(三苯基甲氧基)甲基]-4，916，21-二次甲基(dimetheno)-1H，3H-二苯并[E.K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]氧雜二氮雜-環(huán)十六碳因-1，3(2H)-二酮。為紫色固體(73％產(chǎn)率)。
實施例1210，11，14，15-四氫-13-[(二甲氨基)甲基]-4.916.21-二次甲基(dimetheno)-1H，3H-二苯并[E.K]吡咯并[3.4-H][1，4，13]氧雜二氮雜-環(huán)十六碳因-1，3(2H)-二酮10，11，14，15-四氫-13-[(三苯基甲氧基)甲基]-4，916，21-二次甲基(dimetheno)-1H，3H-二苯并[E.K]吡咯并[3，4-H][1，4，13]氧雜二氮雜-環(huán)十六碳因-1，3(2H)-二酮脫保護形成游離羥基，并轉(zhuǎn)化成溴化物。通過加入二甲胺/DMF或采用本領(lǐng)域中公知的其它技術(shù)，置換所得溴化物形成二甲胺。
按所要求保護的反應(yīng)制備的雙吲哚基馬來酰亞胺可用于抑制哺乳動物體內(nèi)的PKC，治療與PKC異常有關(guān)的病癥。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明所施用的化合物的具體劑量取決于圍繞給藥的具體因素，包括所施用的化合物、施用途徑、受治的具體病癥等類似因素?；衔锟赏ㄟ^各種不同途徑施用，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、局部、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或經(jīng)鼻途徑。對于所有適應(yīng)癥，本發(fā)明化合物的典型日劑量為大約0.01mg/kg-大約20mg/kg。優(yōu)選的日劑量為大約0.05-大約10mg/kg，理想的是約0.1-約5mg/kg。然而，局部施用的典型劑量為每cm2感染組織大約1-大約500mg化合物。優(yōu)選化合物的施用量為大約30-300mg/cm2，更優(yōu)選大約50-大約200mg/cm2，且最優(yōu)選為大約60-大約100mg/cm2。
實施例13
氮氣氛下，將7-氯-吲哚基-3-乙酰胺(0.10g)和0.137g 7-氯-吲哚基-3-乙醛酸甲酯在3ml THF中混合。加入2.4mL(5eq.)1M叔丁醇鉀的THF溶液，在室溫下攪拌暗黑色反應(yīng)混合物1小時。加入濃鹽酸(1mL)，攪拌該反應(yīng)物15分鐘。HPLC表明在15.29分鐘時存在32％產(chǎn)物，在14.43分鐘時存在60％未脫水的非對映體(參見第138-139頁KUV)。在達到回流溫度時，存在77％產(chǎn)物和13％非對映體。
回流反應(yīng)混合物1小時后，反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。待反應(yīng)冷卻下來后，加入20ml EtOAc和20mL水稀釋。蒸發(fā)干燥過的有機層，得一油狀物，用己烷/EtOAc混合，得到0.21g(100％)產(chǎn)物，進而在CH2Cl2中研制，得到0.126g固體。
實施例14
氮氣氛下，取1.0g(1)和1.21g(1.2eq)(2)在10mL THF中混合，室溫下加入29.2mL(5.5eq)1摩爾濃度叔丁醇鉀的THF溶液?；旌衔锏念伾猿壬?yōu)榘堤m綠色，采用HPLC監(jiān)測反應(yīng)混合物。在0小時時，仍存在38.4％(1)和8％產(chǎn)物。1.5小時后加濃HCl終止反應(yīng)，再攪拌過夜(20小時)。用EtOAc(每100mL溶液加25mL)進行提取處理，其中存在22.3％產(chǎn)物和20.2％(1)。
用100mL水、25mL鹽水洗滌兩次后，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到2.71g粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，用4.5/4.5/1EtOAc/己烷/MeOH洗脫，得到0.38g(2.1％)RF＝0.65。
上面已詳細說明了本發(fā)明的原理、優(yōu)選實施方案和操作方式。但不得認為本申請欲加保護的發(fā)明僅局限于這些具體公開內(nèi)容，因為這些具體內(nèi)容為說明性的而非限制性的。在不偏離本發(fā)明主題的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進行各種改進和變化。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
其中R1和R2獨立地代表任選取代的3-吲哚基，該方法包括在足以脫除吲哚基-3-乙酰胺C-3位上酰胺和亞甲基的質(zhì)子的強堿存在下，使下式任選取代的吲哚-3-乙酰胺
與下式任選取代的的吲哚基-3-乙醛酰試劑反應(yīng)
其中R3代表I，Cl，Br，或OR4；R4代表C1-C4烷基；和R11代表CH3或H。
2.制備式Ia化合物的方法
其中R1和R2獨立地代表任選取代的3-吲哚基，該方法包括在足以脫除吲哚基-3-乙酰胺的C-3位上酰胺和亞甲基的質(zhì)子的強堿存在下，使下式任選取代的吲哚-3-乙酰胺
與下式任選取代的的吲哚基-3-乙醛酰試劑反應(yīng)
其中R3代表I，Cl，Br，或OR4；和R4代表C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中任選取代的吲哚基-3-乙酰胺是式II化合物
其中R7為氫，烷基，鹵代烷基，芳烷基，C1-C4烷氧基烷基，任選保護的羥基烷基，任選保護的氨基烷基，單烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，三烷基氨基烷基，或COO(C1-C4烷基)；R8為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，(CH2)m羥基，乙?；?，羧基，鹵素，鹵代烷基，硝基，和(CH2)mNR5R6；其中m為0，1，2，或3；且R5和R6獨立地為氫，C1-C4烷基，苯基，芐基，或與它們所鍵連的氮結(jié)合形成飽和或不飽和的5或6元環(huán)。
4.權(quán)利要求2的方法，其中任選取代的吲哚基-3-乙酰胺是式(IIa)化合物
其中X代表任選取代的C1-C4亞烷基。
5.權(quán)利要求3的方法，其中任選取代的吲哚基乙醛酰試劑為式(III)化合物
其中R3為I，Cl，Br，或OR4；R4為C1-C4烷基；R7為氫，烷基，鹵代烷基，芳烷基，烷氧基烷基，任選保護的羥基烷基，任選保護的氨基烷基，單烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，或三烷基氨基烷基或COO(C1-C4烷基)；R8為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，(CH2)m羥基，乙?；?，羧基，鹵素，鹵代烷基，硝基，和(CH2)mNR5R6；和m為0，1，2，或3。
6.權(quán)利要求2的方法，其中任選取代的吲哚基-3-乙酰胺和任選取代的乙醛酰試劑一起形成式(IV)化合物
其中W代表任選取代的C4-C8亞烷基基團，且其中任選含有內(nèi)醚(-O-)，氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)鍵。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的化合物為
其中Z為-(CH2)p-；R9為鹵素，被護羥基，被護氨基，NR5R6，NH(CF3)，或N(CH3)(CF3)；R5和R6獨立地為H或C1-C4烷基；p為0，1，或2；且各m獨立地為2或3。
8.權(quán)利要求2的方法，其中吲哚基-3-乙酰胺為下式化合物
其中Z為-(CH2)p-；R9為鹵素，被護羥基，被護氨基，NR5R6，NH(CF3)，或N(CH3)(CF3)；R5和R6獨立地為H或C1-C4烷基；p為0，1，或2；且各m獨立地為2或3；R10為離去基團，羥基，或被護羥基；并且吲哚基-3-乙醛酰試劑為下式化合物
9.權(quán)利要求2的方法，其中吲哚基-3-乙酰胺為下式化合物
并且吲哚基-3-乙醛酰試劑為下式化合物
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中的堿選自堿金屬醇鹽，氫化鈉，二異丙基氨化鋰，或正丁基鋰。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R3為OR4。
12.權(quán)利要求11的方法，其中的堿為氫化鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了任選取代的吲哚－3－乙酰胺與任選取代的甲基吲哚－3－乙醛酰試劑制備PKC強效抑制劑的反應(yīng)。該反應(yīng)為非常有效和實用的大環(huán)環(huán)化方法。
文檔編號C07D403/14GK1228082SQ97197361
公開日1999年9月8日 申請日期1997年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月23日
發(fā)明者M·M·福爾, 小L·L·溫內(nèi)洛斯基 申請人:伊萊利利公司