專利名稱：d－α－琥珀酸生育酚酯的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用剪切來結(jié)晶d-α-琥珀酸生育酚酯。
作為維生素E的一種形式，d-α-琥珀酸生育酚酯(此處?？s寫為TS)是眾所周知的一種化合物，在工業(yè)上是通過使衍生自天然來源的液體維生素E與琥珀酸酐進(jìn)行酯化來制備的。TS具有許多用途，包括作為一種營養(yǎng)添加劑。
當(dāng)TS作為一種營養(yǎng)添加劑時，需要將其從液體轉(zhuǎn)化成固體以便在制備壓片時可以通過常規(guī)的方法進(jìn)行研磨。為了完成這一變化必須將熔融的TS進(jìn)行結(jié)晶。
TS可以根據(jù)公知的各種技術(shù)進(jìn)行結(jié)晶，但是這些技術(shù)通常是為了形成所需的結(jié)晶固體而需要如20小時或20小時以上的較長時間的分批結(jié)晶法。
我們現(xiàn)在發(fā)明一種在很短的時間內(nèi)可將TS結(jié)晶的連續(xù)方法。例如，根據(jù)本發(fā)明的方法，通?？稍谏儆?0分鐘、在一些情況下少于5分鐘的時間內(nèi)使TS結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的方法，為了完成結(jié)晶過程，在特定的溫度下我們使流體TS在一特定的剪切速率下經(jīng)歷一特定的時間。然后在將結(jié)晶的TS保持在低于其熔點(diǎn)的溫度的同時，將結(jié)晶的TS從導(dǎo)致剪切流的區(qū)域中取出來。在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，通過使用一特定時間的特定伸長速率，使結(jié)晶作用得到增強(qiáng)。
本發(fā)明方法的最廣泛的實(shí)施方案可認(rèn)為由三個步驟所組成。
首先，在溫度為約0-約200℃下將流體TS導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中。
其次，在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使TS在至少1/秒的剪切速率下經(jīng)歷至少5秒，同時通過冷卻除去熱量。
最后，在低于TS熔點(diǎn)的溫度下將TS從結(jié)晶區(qū)域中取出來。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第二步驟中通過使用至少為1/秒的伸長速率至少5秒，使結(jié)晶作用得到增強(qiáng)。
可以根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行結(jié)晶的化合物是天然來源的維生素E的琥珀酸酯，或稱為d-α-琥珀酸生育酚酯(TS)。該化合物對應(yīng)于以下結(jié)構(gòu)式，其中鍵合到連接側(cè)鏈的相同碳原子上的甲基從雜環(huán)存在于其中的平面被定位朝向觀察者，而側(cè)鏈則被定位遠(yuǎn)離觀察者和雜環(huán)存在于其中的平面，側(cè)鏈上兩個甲基被定位遠(yuǎn)離觀察者和側(cè)鏈存在于其中的平面，而鍵合到側(cè)鏈中相同碳原子上的對應(yīng)氫原子從側(cè)鏈存在于其中的平面定位朝向觀察者。我們也將該化合物稱為(2R，4’R，8’R)-α-琥珀酸生育酚酯。所述結(jié)構(gòu)式為
在本發(fā)明中我們以其原意使用術(shù)語結(jié)晶以及類似含義的用語，并指結(jié)晶形成這個現(xiàn)象。
根據(jù)本發(fā)明，d-α-琥珀酸生育酚酯可在少量不妨礙本發(fā)明實(shí)施的其它物質(zhì)的存在下進(jìn)行結(jié)晶。因此，術(shù)語“d-α-琥珀酸生育酚酯”及縮寫TS指的是上述化合物以及適用于本發(fā)明方法中的、含有基于d-α-琥珀酸生育酚酯重量計(jì)不超過10％(重量)的其它物質(zhì)的d-α-琥珀酸生育酚酯混合物。這些物質(zhì)通常是存在的，因它們包括在此前的加工步驟中或存在于維生素E油(生育酚)原料中，并且將這些物質(zhì)完全從TS中除去在經(jīng)濟(jì)上是沒有吸引力的。具體的物質(zhì)將取決于用來制備TS的特定方法，但我們通?？梢詫⑵湔J(rèn)為是痕量的殘余結(jié)晶溶劑、清洗試劑或琥珀酸或琥珀酸酐、生育酚等。
在本發(fā)明中TS是從流態(tài)中結(jié)晶出來的。術(shù)語“流體”以其一般含義使用，指TS由于一種外力而均勻地改變其形狀或方向。
本發(fā)明的一個重要方面是當(dāng)TS進(jìn)入剪切流時的其溫度。TS的溫度必須在約0℃-約200℃、優(yōu)選在約75℃-約100℃、最優(yōu)選在80-90℃的范圍內(nèi)。重要的是TS不應(yīng)處于低于約0℃的溫度，因TS在低溫下將以非晶形固體物質(zhì)的形式存在，這將影響其處理并抑制晶體的形成。同時也重要的是TS不應(yīng)處于超過約200℃的溫度，因只有將TS冷卻至低于其75℃的熔點(diǎn)以下的溫度時才能進(jìn)行結(jié)晶。更優(yōu)選約75-約100℃的溫度，因?yàn)榇藭r物料更容易被泵送。80-90℃的溫度是最優(yōu)選的，因?yàn)榇朔秶鷥?nèi)的溫度最大限度減少了TS在過程進(jìn)料系統(tǒng)中發(fā)生結(jié)晶的可能性，但又足夠地冷，減少了需要除去的顯熱，因而提高了結(jié)晶設(shè)備的生產(chǎn)能力。
在本發(fā)明中使TS經(jīng)受不均勻的、不穩(wěn)定剪切流和無剪切流或其組合。剪切流的特征為標(biāo)稱剪切速率等于兩個剪切平面的相對滑動速度被其之間的距離相除的商。無剪切流的特征為伸長速率等于每單位距離沿流動軸的兩個點(diǎn)的相對速度。
本發(fā)明的另一個重要方面是剪切施用到TS上的速率以及剪切速率施用的時間長度。廣義來說，可以以至少1/秒的速率施用至少5秒的剪切。更優(yōu)選剪切速率為10-1000/秒，時間為至少10秒。最優(yōu)選剪切速率為100-600/秒，時間為至少20秒。在該步驟期間為了影響結(jié)晶，剪切速率必須至少為1/秒，時間至少為5秒。為影響結(jié)晶，優(yōu)選使用10-1000/秒的剪切速率，時間為至少10秒。最優(yōu)選剪切速率應(yīng)為100-600/秒，時間至少為20秒。超過500/秒的剪切速率將導(dǎo)致額外的能量輸入，它將產(chǎn)生熱量，并且由于需要增強(qiáng)冷卻而使加工能力降低。
在除了剪切流之外還使用伸長流動的任選的優(yōu)選實(shí)施方案中，伸長流動的速率為至少1/秒，時間為至少5秒，優(yōu)選為1-1000/秒，時間為至少20秒，最優(yōu)選為100-600/秒，時間至少為5分鐘。
采用任何可除去顯熱、結(jié)晶熱和以及由于對TS進(jìn)行機(jī)械做功而產(chǎn)生的熱的設(shè)備可使TS結(jié)晶，并且這種設(shè)備可以產(chǎn)生在所需時間內(nèi)所需的剪切速率以及任選所需時間內(nèi)的所需伸長速率。一種特別優(yōu)選的設(shè)備是由Teledyne Readco，York，Pennsylvania所生產(chǎn)的以“Teledyne Readco Continuous Processor”的商品名銷售的設(shè)備。該設(shè)備包括具有進(jìn)口和出口的外殼，并形成具有對應(yīng)于兩個相等直徑圓(其中心相距約為所述圓直徑的3/4)的橫截面的通道。軸位于每一個圓的中心并沿通道長度方向伸展。每一個軸通過適宜的方式驅(qū)動，使軸以相同的方向旋轉(zhuǎn)。調(diào)整每一個軸以保留大量具有接近圓直徑的較大直徑的略顯橢圓形的槳葉。槳葉的厚度及直徑可隨用于實(shí)施本發(fā)明方法的連續(xù)處理機(jī)的大小及型號而異。槳葉的厚度產(chǎn)生了在應(yīng)用剪切流和伸長流動期間接觸TS的一個平面。各扁平的側(cè)面也將剪切流施用給TS。當(dāng)槳葉通過軸的運(yùn)動而以相同的方向旋轉(zhuǎn)時，橢圓形槳葉的厚度、較小的直徑和較大的直徑提供了所需的剪切速率。
在操作中，在正確的溫度范圍內(nèi)，將準(zhǔn)備結(jié)晶的流體TS導(dǎo)入到進(jìn)口處。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易地選擇橢圓形槳葉的數(shù)量以及槳葉的厚度、較小直徑、較大直徑和槳葉的斜面，從而產(chǎn)生所需的剪切速率，使TS在所需的時間內(nèi)停留在剪切流的區(qū)域中并產(chǎn)生任何所需的伸長流。TS在剪切流區(qū)域中的時間可以進(jìn)一步通過增加或減少流體TS導(dǎo)入到機(jī)器入口處時的速率來控制。
雖然上述設(shè)備對于所需的時間優(yōu)選用于產(chǎn)生所需的剪切流，但也可以采用其它設(shè)備，并且對于所需的時間選擇用來產(chǎn)生所需剪切速率的具體設(shè)備并不是本發(fā)明的關(guān)鍵方面。例如，采用分批混合、噴淋霧化、旋轉(zhuǎn)圓盤霧化或刮板表面熱交換裝置都可以實(shí)施本發(fā)明。
在TS已經(jīng)在所需的剪切速率(同時也任選在伸長流)下經(jīng)歷所需的時間后，在低于TS熔點(diǎn)的溫度下將TS從設(shè)備中取出。因?yàn)榻Y(jié)晶在高于熔點(diǎn)的溫度下無法進(jìn)行，因此TS的溫度低于其熔點(diǎn)是首要條件。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識到的，由于TS的機(jī)械操作以及結(jié)晶現(xiàn)象的放熱特性，使TS經(jīng)受剪切流將產(chǎn)生熱量。由于該熱量的產(chǎn)生以及當(dāng)TS存在于剪切流區(qū)域時需要確保其處于低于其熔點(diǎn)的溫度下，因而必須將熱量從該過程中除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地通過控制TS在設(shè)備中的停留時間、通過調(diào)整進(jìn)料速率以及通過控制夾套冷卻流體的溫度來控制結(jié)晶的TS離開剪切流區(qū)域時的溫度。可如前所述控制TS在剪切流區(qū)域內(nèi)的停留時間。通過使用在其中循環(huán)水或其它適宜的熱交換流體的環(huán)繞通道的夾套使設(shè)備的器壁得到冷卻。
如需要，通過用結(jié)晶的TS粉末往熔融的TS中“加晶種”通常可以顯著增加結(jié)晶速率。雖然只是一個假設(shè)，但我們相信夾入空氣的存在對TS晶體的形成也有促進(jìn)作用。在本發(fā)明的分批操作應(yīng)用中提供種晶效果更為顯著，因?yàn)楸景l(fā)明的連續(xù)處理機(jī)應(yīng)用通過連續(xù)地使新的、未結(jié)晶的TS進(jìn)料與已經(jīng)在混合室中部分結(jié)晶的TS進(jìn)行混合可提供種晶。采用具有反向旋轉(zhuǎn)螺桿的高強(qiáng)度分批混合器試驗(yàn)種晶的應(yīng)用。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在各實(shí)驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)之間未清潔混合室及螺桿以去除所有痕量的TS時，種晶顯著減少了(大于60％)結(jié)晶TS所需的混合時間。
根據(jù)本發(fā)明，存在于該過程中的TS具有類似于用來制備面包店產(chǎn)品的生面團(tuán)的物理形狀，但該TS捏塑體是不粘的。該TS捏塑體處于低于TS熔點(diǎn)的溫度，并且由于實(shí)施本發(fā)明方法而呈部分結(jié)晶的狀態(tài)。通過靜置，該TS捏塑體繼續(xù)進(jìn)行結(jié)晶并在30分鐘內(nèi)成為固體。
完全取決于TS所使用的方式，采用本領(lǐng)域所公知的各種技術(shù)可對實(shí)施本發(fā)明所得的固體TS進(jìn)行研磨。可將TS研磨成粉末、粉末與碎屑或較大尺寸顆粒的混合物。
與先有各種技術(shù)相比，本發(fā)明的方法具有許多優(yōu)點(diǎn)，但最重要的優(yōu)點(diǎn)之一是實(shí)施本方法能得到一個相當(dāng)潔凈的生產(chǎn)環(huán)境。潔凈的生產(chǎn)環(huán)境源于該過程是連續(xù)的，并且在整個過程期間TS是完全被限制在管道和設(shè)備中。
以下說明本發(fā)明實(shí)施的一個優(yōu)選實(shí)施方案。
選擇上述的Teledyne Readco Continuous Processor以得到所需的剪切流及伸長流。
5英寸槳葉大小的處理機(jī)的內(nèi)部容積為0.501立方英尺，在100轉(zhuǎn)/分時的最大轉(zhuǎn)矩輸入為20馬力，并裝有冷卻夾套。
處理機(jī)用肥皂清洗并用氮?dú)獯祾摺?0磅/時的溫度約為85℃的流體TS送入處理機(jī)中。在該生產(chǎn)量下計(jì)算顯示處理機(jī)以3.0馬力驅(qū)動，機(jī)械損失為0.8馬力。經(jīng)計(jì)算相當(dāng)62BTU/磅的剪切能被輸送給TS。傳熱系數(shù)計(jì)算為18BTU/時-英尺2-°F。在槳葉末端處的最大剪切速率計(jì)算值為520/秒，伸長速率估計(jì)為260/秒-520/秒。使TS在該剪切速率及伸長速率下經(jīng)歷約5分鐘的停留時間。
調(diào)整進(jìn)料速率及冷卻速率使存在于處理機(jī)內(nèi)結(jié)晶的TS的溫度為約為40℃。
在沒有任何困難的情況下將結(jié)晶的TS樣品壓碎。在室溫下采用實(shí)驗(yàn)室混合器可令人滿意地將破碎的樣品研磨。我們觀察到與研磨根據(jù)另一種方法進(jìn)行結(jié)晶的TS所需的能量相比，研磨根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行結(jié)晶的TS所需的能量顯著得到降低。
將通過本發(fā)明所述的方法制得的TS制備片劑的能力與采用先有技術(shù)制得的TS制備片劑的能力相比較。采用本發(fā)明方法制備的TS制備成片劑的能力與采用先有技術(shù)制備的TS相比相類似。
權(quán)利要求
1.一種方法，它包括(A)在約0-約200℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在至少1/秒的剪切速率下經(jīng)歷至少5秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔點(diǎn)的溫度下將其從結(jié)晶區(qū)域中取出來。
2.一種方法，它包括(A)在約75-約100℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在10-1000/秒的剪切速率下經(jīng)歷至少10秒，和(C)在23-55℃的溫度下將d-α-琥珀酸生育酚酯從結(jié)晶區(qū)域中取出來。
3.一種方法，它包括(A)在80-90℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在100-600/秒的剪切速率下經(jīng)歷至少20秒，和(C)在35-45℃的溫度下將d-α-琥珀酸生育酚酯從結(jié)晶區(qū)域中取出來。
4.一種方法，它包括(A)在約0-約200℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在至少1/秒的剪切速率和至少1/秒的伸長速率下經(jīng)歷至少5秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔點(diǎn)的溫度下將其從結(jié)晶區(qū)域中取出來。
5.一種方法，它包括(A)在約75-約100℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在10-1000/秒的剪切速率和1-1000/秒的伸長速率下經(jīng)歷至少20秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔點(diǎn)的溫度下將其從結(jié)晶區(qū)域中取出來。
6.一種方法，它包括(A)在80-90℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在100-600/秒的剪切速率和100-600/秒的伸長速率下經(jīng)歷至少5分鐘，和(C)在35-45℃的溫度下將d-α-琥珀酸生育酚酯從結(jié)晶區(qū)域中取出來。
全文摘要
本發(fā)明公開的是可在短的時間內(nèi)使d－α－琥珀酸生育酚酯(TS)得以結(jié)晶的方法，為了完成結(jié)晶，在一特定的溫度下使流體TS在一特定剪切速率下經(jīng)歷一特定的時間。然后在將結(jié)晶的TS保持在低于其熔點(diǎn)的溫度下的同時，將結(jié)晶的TS從剪切流的區(qū)域中取出來。在該方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，通過使用一特定的時間的特定的伸長速率使結(jié)晶作用得到增強(qiáng)。
文檔編號C07D311/72GK1239477SQ97180212
公開日1999年12月22日 申請日期1997年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月6日
發(fā)明者M·D·哈姆林, R·W·康奈利 申請人:伊斯曼化學(xué)公司