專利名稱：一種含有水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂復(fù)合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及含活性成分水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂復(fù)合 物，該復(fù)合物的具體特征為在增加水溶性的同時(shí)明顯改善其脂溶性，提高其生物利用度，在 保肝護(hù)肝方面發(fā)揮更好的療效。
背景技術(shù)：
近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國脂肪肝發(fā)病率已接近 乙肝病毒攜帶率，并呈明顯上升趨勢(shì)。其中，30 40歲的男性是脂肪肝患者大軍中的“主 力”，基本占到全部脂肪肝患者的1/4。據(jù)估計(jì)，現(xiàn)在脂肪肝發(fā)病率較20世紀(jì)80年代以前 增加了 30倍左右。據(jù)報(bào)道15%脂肪肝患者會(huì)發(fā)展成肝硬化，3%的脂肪肝患者會(huì)死于肝衰 竭。因此脂肪肝及早預(yù)防和治療具有非常重要的意義。肝炎是指由于不同病因的肝臟炎癥，日常生活中病毒性肝炎最常見，它具有發(fā)病 率高，病程長(zhǎng)，病勢(shì)反復(fù)性強(qiáng)，危害性大的特點(diǎn)，若不進(jìn)行及時(shí)治療，有轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不案伟?的可能。我國又是肝炎高發(fā)的國家，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國有超過1.2億人感染乙肝病毒，慢性乙肝 病人約3000萬，3800萬人攜帶丙肝病毒，僅從乙肝病毒攜帶者的數(shù)字來說，差不多占國民 十分之一。目前，雖然肝病藥物種類很多，但尚無一種藥物能真正殺滅乙肝病毒。目前多采用 抑制病毒復(fù)制、或改善癥狀、控制病情發(fā)展兩種治療思路。前者雖然能快速抑制病毒復(fù)制， 但存在長(zhǎng)期用藥風(fēng)險(xiǎn)。如肝病一線藥物拉米夫定雖可以將乙肝病毒抑制在較低水平(DNA < IO3拷貝/ml)，但需要長(zhǎng)期用藥(通常2-3年)，并不能隨意停用，不僅費(fèi)用高昂，而且長(zhǎng) 期用藥直接導(dǎo)致部分患者乙肝病毒出現(xiàn)耐藥變異株，病情更趨復(fù)雜。因此，研制一種能有效 改善肝病癥狀、適合長(zhǎng)期用藥、且價(jià)格合理的藥物，用于肝臟疾病的預(yù)防和治療，符合當(dāng)前 的國情，滿足臨床需要。水飛薊，菊科，是優(yōu)良的護(hù)肝植物，其主要成分為水飛薊賓(silybin)。藥理實(shí)驗(yàn)證 明，水飛薊賓有保護(hù)肝細(xì)胞膜，改善肝功能的作用，預(yù)防多種肝臟毒物所致的肝損傷，促進(jìn) 肝細(xì)胞再生，主要用于治療各種急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等癥。水飛薊賓非常難溶于水，限制了其口服吸收，成酯后水溶性顯著改善。目前，主要 研究集中在水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓磷脂復(fù)合物。西利賓安片的主要成分即是水飛薊 賓葡甲胺，但仍存生物利用度不高的缺點(diǎn)。水林佳的主要成分是水飛薊賓卵磷脂復(fù)合物，雖 然通過改善脂溶性在一定程度上提高了生物利用度，但是其水溶性仍較差。影響體內(nèi)生物利用度的因素包括劑型因素和生理因素兩個(gè)方面劑型因素如藥物 的脂溶性、水溶性和PKa值，藥物的劑型特性(如崩解時(shí)限、溶出速率)及一些工藝條件的 差別；生理因素包括胃腸道內(nèi)液體的作用，藥物在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)情況，吸收部位的表面積 與局部血流，藥物代謝的影響，腸道菌株及某些影響藥物吸收的疾病等。由此，一個(gè)藥物在 體內(nèi)的吸收情況不僅與藥物本身的脂溶性有關(guān)，而且水溶性也是一關(guān)鍵參數(shù)。
水飛薊賓二偏琥珀酸酯是德國Madaus公司首先合成的，該酯的合成明顯增加了 水飛薊賓的水溶性，藥理作用顯示具有降低血清中游離脂肪酸和甘油三酯的含量，調(diào)節(jié)磷 脂代謝的紊亂，清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，減輕脂肪變性，對(duì)抗肝細(xì)胞 壞死的功能。本發(fā)明所制得的水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物不僅提高了其水溶性，而且很 大程度上提高了其脂溶性，明顯改善了其生物利用度。我們研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓二偏琥珀酸 酯的磷脂復(fù)合物水溶性和脂溶性均優(yōu)于水飛薊賓二偏琥珀酸酯、水飛薊賓葡甲胺鹽。我們 還用所制得的復(fù)合物與水林佳進(jìn)行比較，生物利用度明顯提高。我們用該復(fù)合物進(jìn)行動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)，與西利賓安和水林佳進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其治療效果明顯增加。在此基礎(chǔ)上，我們可以制得一種生物利用度更高、療效好、適合長(zhǎng)期給藥、儲(chǔ)藏穩(wěn) 定的水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂復(fù)合物的注射制劑或口服制劑，來滿足臨床上急、慢性 肝病治療的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有藥物的缺點(diǎn)和不足，提供了一種水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂 復(fù)合物，以及藥學(xué)上可以接受的載體。本發(fā)明中采用的水飛薊賓二偏琥珀酸酯(Silybin dihemisuccinate)分子式 C33H3tlO16,分子量682. 5817。具有以下結(jié)構(gòu)本發(fā)明中構(gòu)成組合物所用的磷脂可以是卵磷脂、豆磷脂、天然膽堿磷酸二甘油酯、 注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂，優(yōu)選為卵磷脂。本發(fā)明還提供了一種含有水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂復(fù)合物的制備方法，通過 將水飛薊賓二偏琥珀酸酯和磷脂按照重量配比1 1 3組成原料，再按照一定配比溶解 到有機(jī)溶劑中，在50 70°C條件下加熱回流，待反應(yīng)完全后40 90°C減壓濃縮干燥，即得 產(chǎn)品。所述方法可以直接用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或者真空減壓濃縮裝置減壓濃縮干燥，在沒有集減 壓濃縮和真空干燥于一體的儀器條件下，可以先用減壓濃縮裝置濃縮至5 15%，再用真 空干燥設(shè)備20 60°C干燥即得該產(chǎn)物。該方法中所用的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、丙酮、 氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷等。
所述的復(fù)合物通過上述方法制得水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂復(fù)合物，該復(fù)合物 和藥學(xué)上可以接受的藥物輔料按照一定比例混合后，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的制備方 法制得所需的制劑形式。本發(fā)明組合物的制劑形式可以為注射劑和口服制劑等。本發(fā)明所述的組合物增加了在水中的溶解度，可以做成注射劑型，從而增加臨床 適用的范圍，尤其對(duì)于急癥或者重癥病人，意義重大。注射劑可以為水針、凍干粉針等，途徑 可以為皮下、靜脈注射和靜脈滴注等。本發(fā)明所述的組合物口服給藥的制劑形式可選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、沖 劑、丸劑、口服液、口含片、腸溶衣片劑、緩控釋制劑等一切藥劑學(xué)上所說的口服制劑，并且 可含有常規(guī)的賦形劑。所述的賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤(rùn)滑劑；所述 的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、及其混合物；所述的 粘合劑選自海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基 纖維素、明膠、聚維酮、醋酸纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、及其混合物；所述的崩解劑選自海藻 酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維 酮、預(yù)膠化淀粉、淀粉、及其混合物；所述的抗粘著劑選自微粉硅膠、三硅酸鎂和滑石粉、及 其混合物；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、及其混合物。本發(fā)明中所述的口服制劑適用于患者每天服用3-4次，每次1-4個(gè)制劑單位，以使 活性成分在患者體內(nèi)發(fā)揮其應(yīng)有治療作用。給藥劑量和次數(shù)可根據(jù)患者年齡、體重和疾病 狀況適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明中的水飛薊賓二偏琥珀酸酯可以由水飛薊賓和琥珀酸酐合成。水飛薊賓、 琥珀酸酐、磷脂等都是市場(chǎng)上銷售的產(chǎn)品，原料易得。本發(fā)明的組合物不僅增加了水飛薊賓的溶解性，而且提高了脂溶性，明顯改善了 其生物利用度。本發(fā)明選用水飛薊賓二偏琥珀酸酯作為有效成分的磷脂組合物，其治療作 用強(qiáng)于水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓磷脂復(fù)合物，這是因?yàn)樗w薊賓二偏琥珀酸酯的制得 增加了其水溶性，與磷脂組成組合物使其脂溶性也增加，同時(shí)磷脂也具有解毒、抗氧化作 用，與水飛薊賓聯(lián)合具有協(xié)同作用，可增加水飛薊賓的療效。這種性質(zhì)是水飛薊賓葡甲胺鹽 和水飛薊賓磷脂復(fù)合物不能同時(shí)具備的，這一復(fù)合物結(jié)合了兩者優(yōu)點(diǎn)，在已上市藥品的基 礎(chǔ)上對(duì)其生物利用度進(jìn)行了進(jìn)一步的提高。同時(shí)，該組合物還擴(kuò)大了應(yīng)用的范圍和給藥的途徑，因其水溶性和脂溶性均非常 好，既可制成口服制劑，也可制得注射制劑。將該組合物制成固體給藥制劑，服用方便，適合 慢性肝病患者的服用。將該組合物制成注射制劑，對(duì)于急重癥病人的治療具有重大的意義。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的組合物與在已上市藥品水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓磷脂復(fù) 合物相比，水溶性和脂溶性均明顯增加，生物利用度明顯提高。取新西蘭白兔24只，體重為(1. 90士0. 15kg)，隨機(jī)分為4組，以200mg(以水飛薊 賓計(jì))/kg劑量分別灌胃給予水飛薊素、水飛薊賓葡甲胺鹽、水飛薊賓磷脂復(fù)合物和水飛薊 賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物。分別于給藥后0. 5、1、1· 5、2、3、4、5、6、8、10、12h靜脈取血分 離血漿檢測(cè)藥物濃度，主要是血漿中水飛薊賓總濃度。利用3P97藥代動(dòng)力學(xué)程序計(jì)算藥代 動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以梯形法計(jì)算藥物濃度曲線下面積AUC。表1家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
水飛薊素水飛薊賓葡 甲胺水飛薊賓磷 脂復(fù)合物水飛薊賓二偏琥珀 酸酯磷脂復(fù)合物Tmax(h)1.21.52.02.3Cmax(gg/ml)1.15±0.592.15土0.842.77士1.063.02±1.26tl/2(h)5.164.694.294.12AUC(0-12h)5.299.9812.5414.05(pg-mr1·^1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明組合物具有保肝護(hù)肝的作用，可用于急慢性肝炎、脂肪肝和 其它肝功能損傷的治療。對(duì)于急慢性肝炎、脂肪肝和其它肝功能損傷的療效明顯的提高。取50只體重為(20士2g)的雄性小鼠隨機(jī)分為5組，分別為正常對(duì)照組、模型對(duì)照 組、水飛薊賓葡甲胺鹽組、水飛薊賓磷脂復(fù)合物組和水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物組。 除對(duì)照組外，均腹腔注射0. 的四氯化碳IOml · kg-1來誘導(dǎo)肝損傷。以250mg(以水飛薊 賓計(jì))/kg灌胃給藥，而正常對(duì)照組和模型組分別給與等量的蒸餾水，連續(xù)給藥一周，于末 次給藥24h后取血，測(cè)定ALT、AST，比較組間差異。表2不同藥物對(duì)四氯化碳中毒大鼠急性肝損傷的影響
分組
給藥劑量(mg/kg) ALT
AST
正常對(duì)照250
模型對(duì)照250
水飛薊賓葡甲胺250
水飛薊賓磷脂復(fù)合物250
水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物250
38.5±6.9 325.8±53.' 86.4±24.2 62.5±13.6 52.7 土 14.3
137.8 士 22.1 295.3士 43.6 190.3±55.9 168.7±32.4 153.4±23.具體實(shí)施例方式給出下列實(shí)施例使該領(lǐng)域的技術(shù)人員能更清楚的理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被 看作限制本發(fā)明的范圍，而僅是說明性和代表性的例子。實(shí)施例1水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備1將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂500. Og混合均勻，溶解于20000ml 無水乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂 復(fù)合物。實(shí)施例2水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備2將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合 物。實(shí)施例3水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備3
將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和卵磷脂1500. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合 物。實(shí)施例4水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備4將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂500. Og混合均勻，溶解于20000ml 無水乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，50°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂 復(fù)合物。實(shí)施例5水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備5將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，50°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合 物。實(shí)施例6水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備6將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和卵磷脂1500. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，50°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合 物。實(shí)施例7水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備7將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，60°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合 物。實(shí)施例8水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備8將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，30°C加熱，5h后溶液澄清，40°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合 物。實(shí)施例9水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備9將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，100°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù) 合物。實(shí)施例10水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備10將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮至2000ml，20°C真空干燥得到水飛薊賓二
偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物。實(shí)施例11水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備11將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮至2000ml，40°C真空干燥得到水飛薊賓二
偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物。實(shí)施例12水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備12將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，70°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮至2000ml，60°C真空干燥得到水飛薊賓二
偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物。
實(shí)施例13水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備13將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂500. Og混合均勻，溶解于20000ml 甲醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，75°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合 物。實(shí)施例14水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備14將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml丙酮 中，50°C加熱，5h后溶液澄清，60°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物。實(shí)施例15水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備15將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和卵磷脂1500. Og混合，溶解于20000ml乙酸 乙酯中，70°C加熱，5h后溶液澄清，90°C減壓濃縮干燥得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合 物。實(shí)施例16水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備16將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮至1000ml，40°C真空干燥得到水飛薊賓二
偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物。實(shí)施例17水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物的制備17將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮至3000ml，40°C真空干燥得到水飛薊賓二 偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物。實(shí)施例18水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物膠囊的制備1將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無水 乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮至2000ml，40°C真空干燥得到水飛薊賓二 偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物，在所得產(chǎn)物中加入乳糖1000g、滑石粉375g、羧甲淀粉鈉125g混 合，制成每粒含水飛薊賓35mg的膠囊。實(shí)施例19水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物膠囊的制備2將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無 水乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，50°C減壓濃縮至粘稠狀，加入乳糖750. 0g、甘露醇 600. 0g、羧甲淀粉鈉120g置入快速攪拌制粒機(jī)KJZ-IO中，噴灑30%乙醇水溶液制粒，60°C 通風(fēng)干燥3小時(shí)，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂45. Og混勻，灌裝1號(hào)明膠硬膠囊，使每粒膠囊 含水飛薊賓35mg。實(shí)施例20水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物壓制片的制備將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無 水乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，50°C減壓濃縮至粘稠狀，加入微晶纖維素50. 0g、乳糖 100. 0g、淀粉50g、甲基纖維素5. Og,混合均勻，以30%乙醇水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，20目篩 制粒，60°C通風(fēng)干燥3小時(shí)，整粒，加入微粉硅膠5. 0g、、硬脂酸鎂5. Og,混勻壓得異型片，每 片含水飛薊賓70mg，即得壓制片。實(shí)施例21水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物分散片的制備將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解于20000ml無 水乙醇中，50°C加熱，5h后溶液澄清，50°C減壓濃縮至粘稠狀，加入甘露醇400. 0g、乳糖
81600. 0g、羧甲基纖維素鈉60. 0g、微晶纖維素300g、聚維酮40g、硬脂酸鎂60g混合均勻后， 干法制粒，粉碎過24目以下篩，然后與200g交聯(lián)聚維酮混合均勻，直接壓片，使每片含水飛 薊賓35mg。實(shí)施例22水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物顆粒的制備將水飛薊賓二偏琥珀酸酯500. Og和卵磷脂1500. Og混合，溶解于20000ml乙 酸乙酯中，50°C加熱，5h后溶液澄清，70°C減壓濃縮至粘稠狀，加入乳糖2000. 0g、甘露醇 1440. 0g、明膠20. 0g、阿司帕坦20. Og橘子香精20. Og混勻，噴灑10%的海藻酸水溶液制軟 材，14目制粒，鼓風(fēng)烘箱干燥3小時(shí)，12目篩整粒，測(cè)定含量，定量分裝在PVC復(fù)合鋁箔袋 中，使每袋含水飛薊賓70mg。實(shí)施例23水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物凍干粉針的制備取實(shí)施例2制得的水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物10g，置于容器中，加穩(wěn)定劑 卡伯姆4g，注射用水360ml，攪拌溶解，用lmol ^mr1氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7_9，加入甘露 醇160g，乳糖100g，攪拌溶解，補(bǔ)水至400ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下攪拌20min，脫 碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支Iml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2h后，冷凍下減壓干燥12h，至 樣品溫度達(dá)到室溫后，再干燥5h，制得白色疏松塊狀物，封口即得水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷 脂復(fù)合物凍干粉針。實(shí)施例24水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物注射液的制備取實(shí)施例2制得的水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物10g，加入到已溶解的5g 十二烷基硫酸鈉的注射用水450ml中，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7_9，加入IOg 活性碳，室溫?cái)嚢栉?0分鐘后，除碳，補(bǔ)加水至500ml，精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得 水飛薊賓二偏琥珀酸酯磷脂復(fù)合物注射液。盡管本發(fā)明結(jié)合它的專門的實(shí)施例已做了詳細(xì)的描述，但是很明顯對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域 的熟練人來說仍能做出各種各樣的變化和改進(jìn)，都不會(huì)偏離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
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權(quán)利要求
一種水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂復(fù)合物，其中，水飛薊賓二偏琥珀酸酯與磷脂的重量配比為1∶0.8～6。
2.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其中的磷脂選自卵磷脂、豆磷脂、天然膽堿磷酸二甘油 酯、注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂；優(yōu)選為卵磷脂。
3.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于其中所述的水飛薊賓二偏琥珀酸酯與磷脂的 重量配比為1 1 3。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其制備方法包括如下步驟a.取適量的水飛薊賓二偏琥珀酸酯和磷脂，溶解到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，在30 100°C 加熱回流使溶液澄清。b.取所得上述溶液40 90°C減壓濃縮、干燥，得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂復(fù)合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，步驟a所述的有機(jī)溶劑可選自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸 乙酯和二氯甲烷，所述的加熱回流溫度優(yōu)選為50 70°C。
6.權(quán)利要求1-4制得的水飛薊賓二偏琥珀酸酯的磷脂復(fù)合物制成注射劑和口服制劑。
7.權(quán)利要求6所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、沖劑、丸劑、口服液、口 含片、腸溶衣片劑、緩釋制劑、控釋制劑。
8.權(quán)利要求6所述的注射制劑包括注射用凍干粉針、注射用水針，注射用粉針及大輸 液、小輸液。
9.權(quán)利要求1-4中的復(fù)合物可用于制備治療急慢性肝炎、脂肪肝和其它肝損傷的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有水飛薊賓二偏琥珀酸酯的藥用組合物、其制備方法和用途。本發(fā)明通過將水飛薊賓二偏琥珀酸酯和磷脂按照一定配比溶解到有機(jī)溶劑中，加熱回流后干燥濃縮，即得產(chǎn)品。本發(fā)明所得的組合物不僅增加了水飛薊賓的溶解度，而且提高了脂溶性，明顯改善了其生物利用度低的問題。本發(fā)明的組合物具有保肝護(hù)肝的作用，可用于急慢性肝炎、脂肪肝和其它肝功能損傷的治療。
文檔編號(hào)A61K31/357GK101926792SQ200810154449
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者吳疆, 孫歆慧, 張彩霞, 李鵬旺, 鄒美香 申請(qǐng)人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司