專利名稱：d1－反式－4－苯基－5－鄰氯芐基吡咯烷酮－2的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物合成領(lǐng)域，尤其涉及改善腦功能障礙、治療老年性癡呆病、增進(jìn)學(xué)習(xí)記憶藥物dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2的合成。
dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2化合物，其合成方法以及作為鈣拮抗劑、改善腦功能障礙、治療老年性癡呆病、增進(jìn)學(xué)習(xí)記憶藥物的應(yīng)用，已申請(qǐng)了中國專利，專利公開號(hào)為1120036A。但該專利申請(qǐng)中的合成工藝總收率較低，操作較為繁瑣，反應(yīng)條件較為苛刻，不易于擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)合成工藝存在的上述缺點(diǎn)，提供一種原料簡單易得，溶劑和試劑要求不苛刻，反應(yīng)條件不需嚴(yán)格控制無水無氧條件，易于工業(yè)化生產(chǎn)的dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2的全合成工藝。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2的全合成工藝，用鄰氯苯甲醛、硝基甲烷在少量甲醇存在下，0-5℃，％KOH水溶液調(diào)反應(yīng)液PH為8-9，反應(yīng)2小時(shí)，原料轉(zhuǎn)化為硝基醇即2-鄰氯苯基-2-羥基硝基乙烷后，再用10％KOH水溶液調(diào)PH大于10，然后迅速倒入濃鹽酸的冰水中，攪拌30分鐘后，過濾，冰鹽水洗至中性得到中間體IV2-鄰氯苯基硝基乙烯，將其溶解在氯仿和異丙醇的混合溶劑中，柱層析硅膠存在下，硼氫化鈉還原得中間體III2-鄰氯苯基硝基乙烷，加入肉桂酸甲酯共同溶解于乙氰中，在有機(jī)堿DBU作用下，室溫反應(yīng)三天后即得混合中間體II 1∶1順式和反式混合中間體3-苯基-4硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯，將混合中間體加熱溶于乙氰中，加入催化量的DBU，攪拌下自然冷卻至室溫，有大量沉淀物析出，過濾出沉淀后，母液再重結(jié)晶2-3次，此時(shí)產(chǎn)物為反式中間體II反式3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯；另以甲醇或乙醇為溶劑三倍量的硼氫化鈉還原氯化鎳為硼化鎳，再與過量的水合肼共同還原上述產(chǎn)物，得最終產(chǎn)物dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-。
上述工藝有機(jī)堿DBU的回收可優(yōu)選將1∶1順式和反式混合中間體3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯直接經(jīng)過減壓硅膠干柱，用乙酸乙酯洗脫未反應(yīng)的原料及中間體后，其柱的后部分碩士膠取出，用甲醇或乙醇浸泡，過濾回收溶劑即得DBU。
上述工藝中沉淀或結(jié)晶產(chǎn)物表面吸咐的少量DBU的去除優(yōu)選將沉淀或結(jié)晶研碎后，加到減壓硅膠干柱的上面，減壓條件下氯仿溶解抽洗，再用乙酸乙酯洗柱，回收洗脫液得純凈的反式中間體II。
上述工藝中由反式中間體II合成最終產(chǎn)物的步驟優(yōu)選條件在室溫、攪拌條件下，氯化鎳首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加入反式中間體II，回流狀態(tài)滴加水合肼，繼續(xù)回流3-5小時(shí)后即得最終產(chǎn)物。
上述工藝由反式中間體II還原得最終產(chǎn)物的步驟可優(yōu)選用還原劑硼化鎳為非催化量，即兩倍或三倍以上，水合肼為中間體II的20倍以上。
上述工藝中得到硝基醇即2-鄰氯苯基-2-羥基硝基乙烷后，可用乙醚或乙酸乙酯萃取，醋酐/吡啶脫水，得中間體IV2-鄰氯苯基硝基乙烯。
上述的全合成工藝路線可以表示為
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明合成工藝的有益效果在于確立了dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2的最優(yōu)化全合成路線及反應(yīng)條件，成功地實(shí)現(xiàn)了3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯(中間體II)的順反異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化，解決了較為昂貴試劑DBU的有效回收利用問題，使總收率提高近2倍，且反應(yīng)條件簡單易行，后處理方便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
下面用本發(fā)明的具體實(shí)施方案來進(jìn)一步闡明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。
實(shí)施例一1、2-鄰氯苯基硝基乙烯(中間體IV)的合成方法A8g鄰氯苯甲醛(0.057mol)與硝基甲烷(5.2g，0.086mol)混于25毫升甲醇中，0-5℃、攪拌下滴加10％的KOH水溶液調(diào)反應(yīng)液的PH為8-9，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)(TLC檢查反應(yīng)進(jìn)程)，滴加10％的KOH水溶液調(diào)PH大于10，反應(yīng)30分鐘后，將此反應(yīng)液迅速倒入濃鹽酸的冰水中，攪拌30分鐘，加入一定量的飽和食鹽水，過濾出沉淀，冰水洗至中性，干燥后得8.4g 2-鄰氯苯基硝基乙烯(80％).
方法B8g鄰氯苯甲醛(0.057mol)與硝基甲烷(5.2g，0.086mol)混于25毫升甲醇中，0-5℃、攪拌下滴加10％的KOH水溶液調(diào)反應(yīng)液的PH為8-9，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)(TLC檢查反應(yīng)進(jìn)程)，用乙醚與乙酸乙酯的混合溶液萃取出2-鄰氯苯基-2-羥基硝基乙烷(收率90％)，醋酐/吡啶脫水后定量生成2-鄰氯苯基硝基乙烯。
2-鄰氯苯基-2-羥基硝基乙烯C8H8ClNO3，油狀物，EI/MS201(M+)，183，166，154，139，111，91，77.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59，7.50-7.30(m，4H)，5.78(dd，J＝2.1，9.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝2.5，13.3Hz，1H)，4.40(dd，J＝9.6，13.4Hz，1H)，3.66(w，1H)13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ135.5，131.1，129.5，127.2，127.2.IRcm-1(涂膜)35201556，1378，759，739，
2-鄰氯苯基硝基乙烯(中間體IV)，黃色針狀結(jié)晶(乙醇)，熔點(diǎn)44-45.5℃，C8H6ClNO2，EI/MS183，148，136，118，101.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝13.7Hz，1H)，7.90-7.30(m，5H).13C-NMP(｀500MHz，CDCl3)δ138.8，136.0，135.0，132.7，130.7，128.6，128.5，127.5.IRcm-1(KBr)1631，1589，1524，1510，1469，1335，964，765，7502. 2-鄰氯苯基硝基乙烷(中間體III)的合成5g(0.027mol)2-鄰氯苯基硝基乙烯(中間體IV)溶解在81ml異丙醇和432ml氯仿中，室溫、攪拌下，加入54g層析柱硅膠，再分批加入3g NaBH4(0.081mol)，反應(yīng)5小時(shí)，過濾硅膠，回收溶劑后的油狀物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得4.5g 2-鄰氯苯基硝基乙烷(中間體III)(90％).
淡黃色油狀物，C8H8ClNO2，EI/MS185(M+)，138，103，77.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，1H)，7.19(m，3H)，4.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.38(t，J＝7.0Hz，2H).13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ133.6，133.2，130.7，129.4，128.7，127.0，73.9，31.0. IRcm-1(涂膜)1545，1375，1050，760.
3.反式中間體(II)3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯5g(0.027mol)2-鄰氯苯基硝基乙烷(中間體III)和4.4g(0.027mol)肉桂酸甲酯溶解在30ml乙氰中，室溫、攪拌下加入4.1gDBU，避光反應(yīng)3天后，反應(yīng)液直接經(jīng)過減壓硅膠干柱層析，乙酸乙酯洗柱并將柱抽干，回收溶液后的殘留物經(jīng)重結(jié)晶(石油醚-乙酸乙酯)和硅膠柱層析得1∶1順反式混合中間體II(3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)(8.9g，83％).順反異構(gòu)化1∶1順反式中間體II(3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)溶于熱的乙氰中，趁熱加入0.0027mol DBU，攪拌下冷卻至室溫，有大量沉淀析出(此沉淀為反式中間體II，3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)，過濾沉淀后的母液濃縮后再結(jié)晶，過濾結(jié)晶后的母液再濃縮、結(jié)晶，如此重復(fù)2-3次就可將1∶1順反式中間體II(3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)幾乎全部轉(zhuǎn)化成反式構(gòu)型。通過上法得到的反式中間體II(反式3-苯基4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)研碎后經(jīng)減壓硅膠干柱(氯仿溶解，乙酸乙酯洗柱)就可除去吸附在晶體表面的少量DBU而獲得純凈的反式中間體II(反式3-苯基4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)。DBU的回收洗除未反應(yīng)完的原料及1∶1順反式中間體II(3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)的減壓硅膠柱的后部分硅膠取出后，乙醇或甲醇浸泡，過濾硅膠，溶液回收，即得回收DBU。
反式中間體II(反式3-苯基4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)無色柱晶(石油醚-乙酸乙酯)，m.p.122-123℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-6.09(m，9H)，5.08(m，1H)，3.77(m，1H)，3.50(s，3H)，3.00(m，2H)，2.81(dd，J＝10，16Hz，1H)，2.66(dd，J＝4，16Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ170.6，137.3，133.7，133.1，131.1，129.6，129.0×3，128.3×3，127.2，91.7，51.7，46.0，37.6，36.3.IRcm-1(KBr)1730，1545，1370，1595，1490.
順式中間體II(3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯)無色針晶(石油醚-乙酸乙酯)m.p.106-107℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.05(m，9H)，5.15(m，1H)，4.85(m，1H)，3.58(s，3H)，3.38(dd，J＝2，9Hz)，3.18(dd，J＝7，9Hz，1H)，3.03(dd，J＝4，10Hz，1H)，2.87(dd，J＝5，10Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ171.1，137.3，133.8，133.0，131.3，129.7，129.1，128.7，128.7，128.1，128.0，128.0，127.3，91.1，51.9，45.3，36.5，35.3.IRcm-1(KBr)1740，1370，1590，1490.
以上所有數(shù)據(jù)同中國專利(專利號(hào)CN1120036A)實(shí)施例12的數(shù)據(jù)完全相同。
4.KMBZ-009(dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2)的合成室溫、攪拌條件下，6.1g氯化鎳(NiCl2·6H2O)溶解于40ml甲醇中，2.9gNaBH4分三次加入，反應(yīng)30min.后，加入反式3-苯基4-硝基-5-鄰氯芐基戊酸甲酯，回流狀態(tài)下滴加10ml水合肼(NH2NH2·H2O)，繼續(xù)回流4小時(shí)。經(jīng)過減壓硅膠短柱，母液回收，氯仿溶解，通過硅膠柱層析[石油謎∶乙酸乙酯(10∶1→1∶1)]，即得純品(dl)-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2(2.3g，93％)。
無色針晶(AcOEt)，m.p.138-139.5℃，C17H16NOCl，MS 285，286，160，125，117，104.1HNMR(CDCl3)δ7.20(m，9H)，6.08(w，1H)，4.01(m，1H)，3.28(m，1H)，3.13(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.83(dd，J＝9，14Hz，1H).2.76(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.49(dd，J＝9，17Hz，1H).13CNMR(CDCl3)δ176.0，141.4，135.1，134.1，131.1-127.1，61.2 46.8，39.2，38.9.IRVmaxcm-1(KBr)3190，1700，1490，760，700.
權(quán)利要求
1.dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2的全合成工藝，其特征是用鄰氯苯甲醛、硝基甲烷在少量甲醇存在下，0-5℃，10％KOH水溶液調(diào)反應(yīng)液PH為8-9，反應(yīng)2小時(shí)，原料轉(zhuǎn)化為硝基醇即2-鄰氯苯基-2-羥基硝基乙烷后，再用10％KOH水溶液調(diào)PH大于10，然后迅速倒入濃鹽酸的冰水中，攪拌30分鐘后，過濾，冰鹽水洗至中性得到中間體IV2-鄰氯苯基硝基乙烯，將其溶解在氯仿和異丙醇的混合溶劑中，柱層析硅膠存在下，硼氫化鈉還原得中間體III2-鄰氯苯基硝基乙烷，加入肉桂酸甲酯共同溶解于乙氰中，在有機(jī)堿DBU作用下，室溫反應(yīng)三天后即得混合中間體II 1∶1順式和反式混合中間體3-苯基-4硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯，將混合中間體加熱溶于乙氰中，加入催化量的DBU，攪拌下自然冷卻至室溫，有大量沉淀物析出，過濾出沉淀后，母液再重結(jié)晶2-3次，此時(shí)產(chǎn)物為反式中間體II反式3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯；另以甲醇或乙醇為溶劑三倍量的硼氫化鈉還原氯化鎳為硼化鎳，再與過量的水合肼共同還原上述產(chǎn)物，得最終產(chǎn)物dl-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成工藝，其特征是反應(yīng)步驟中有機(jī)堿DBU的回收，優(yōu)選將1∶1順式和反式混合中間體3-苯基-4-硝基-5-鄰氯苯基戊酸甲酯的反應(yīng)液直接經(jīng)過減壓硅膠干柱，用乙酸乙酯洗脫未反應(yīng)的原料及中間體后，其柱的后部分硅膠取出，用甲醇或乙醇浸泡，過濾回收溶劑即得DBU。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成工藝，其特征是反應(yīng)過程中沉淀或結(jié)晶產(chǎn)物表面吸咐的少量DBU的去除，優(yōu)選將沉淀或結(jié)晶研碎后，加到減壓硅膠干柱的上面，減壓條件下氯仿溶解抽洗，再用乙酸乙酯洗柱，回收洗脫液得純凈的反式中間體II。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成工藝，其特征是由反式中間體II合成最終產(chǎn)物的步驟，優(yōu)選在室溫、攪拌條件下，氯化鎳首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加入反式中間體II，回流狀態(tài)滴加水合肼，繼續(xù)回流3-5小時(shí)后即得最終產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成工藝，其特征是由反式中間體II還原得最終產(chǎn)物的步驟可優(yōu)選用還原劑硼化鎳為非催化量，即兩倍或三倍以上，水合肼為中間體II的20倍以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的全合成工藝，其特征是得硝基醇即2-鄰氯苯基-2-羥基硝基乙烷后，可用乙醚或乙酸乙酯萃取，醋酐/吡啶脫水，得中間體IV2-鄰氯苯基硝基乙烯。
全文摘要
提供一種dl－反式－4－苯基－5－鄰氯芐基吡咯烷酮－2的全合成工藝。與現(xiàn)有技術(shù)相比,存在確立了dl－反式－4－苯基－5－鄰氯芐基吡咯烷酮－2的最優(yōu)化全合成路線及反應(yīng)條件,成功地實(shí)現(xiàn)了3－苯基－4－硝基－5－鄰氯苯基戊酸甲酯(中間體Ⅱ)的順反異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化,解決了較為昂貴試劑DBU的有效回收利用問題,使總收率提高近2倍,且原料簡單易得,溶劑和試劑要求不苛刻,反應(yīng)條件簡單易行,后處理方便,易于工業(yè)化生產(chǎn)等方面的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/26GK1191218SQ97123419
公開日1998年8月26日 申請(qǐng)日期1997年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月27日
發(fā)明者楊小生, 郝小江, 周俊 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院昆明植物研究所