專利名稱：3,4,5－單取代或多取代吡咯烷酮－2化合物的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地，屬于單取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成方法。
吡咯烷酮類化合物作為增進(jìn)記憶功能的藥物已得到公認(rèn)，如腦復(fù)康或吡乙酰和Aniracetam(阿尼西坦或回拉西坦)已成藥上市，主要用于改善腦功能，特別是用于治療老年性癡呆，腦血管后遺癥患者的行為和精神障礙。系列化合物N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代芐基吡咯烷酮-2，作為鈣拮抗劑，治療腦功能障礙藥，治療早老性癡呆病藥物，增進(jìn)學(xué)習(xí)記憶藥物的應(yīng)用已由本申請(qǐng)人申請(qǐng)中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)為CN1120036A。但該項(xiàng)專利申請(qǐng)存在著一些缺點(diǎn)，如γ硝基羧酸酯被低價(jià)鈦還原直接合成吡咯烷酮-2化合物收率較低，備件較為苛刻，需無(wú)水無(wú)氧及干燥溶劑，不太易于大規(guī)模生產(chǎn)等。
基于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種由γ-硝基羧酸酯直接合成吡咯烷酮-2的工藝，該合成工藝通過(guò)將還原劑改換為復(fù)合還原劑(氯化鎳/硼氫化鈉/水合肼)，達(dá)到工藝大大優(yōu)化，收率提高一倍，操作更為簡(jiǎn)化，更易于擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)的目的。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案3，4，5-單取代或多取代吡咯烷酮-2的合成上藝，以甲醇或乙醇為溶劑，三倍量的硼氫化鈉還原氯化鎳為硼化鎳，再與過(guò)量的水合肼還原由通式II所示的多取代γ-硝基羧酸酯化合物，得到通式I所示的最終產(chǎn)物
通式I中R1、R2、R3、R4代表相同或不同的氫，烷基，取代苯基，取代芐基；R1、R2、R3、R4代表不同的取代基時(shí)，包括形成的各種立體異構(gòu)體；通式II中R為甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表相同或不同的氫，烷基，取代苯基，取代芐基，R1、R2、R3、R4代表不同的取代基時(shí)，包括形成的各種立體異構(gòu)體。
上述的合成工藝，還原劑硼化鎳為非催化量，即兩倍或三倍以上，水合肼量為通式II所示化合物的20倍以上。
上述的合成工藝，是在室溫、攪拌條件下，氯化鎳首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加入通式II化合物，回流狀態(tài)滴加水合肼，反應(yīng)3-5小時(shí)后即得通式I化合物。
為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明工藝條件可優(yōu)選為3mol氫化鎳在室溫?cái)嚢柘氯苡诩状贾校?mol硼氫化鈉分批加入后繼續(xù)攪拌30分鐘即得還原劑硼化鎳，然后加入1molγ-硝基羧酸酯原料，回流狀態(tài)下滴加20mol水合肼，持續(xù)回流3-5小時(shí)，即得到最終產(chǎn)物通式II化合物。
本發(fā)明所用的原料通式II化合物的合成可依據(jù)參考文獻(xiàn)「a.G.bryant bachantetal，J.Org.Chem.37(18)2810(1972)；b.Ono N.eta，Synthesis，696(1986)」及中國(guó)專利(公開(kāi)號(hào)CN1120036A)按如下合成路線得到
式中R代表甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表相同或不同的氫，烷基，取代苯基，取代芐基，R1、R2、R3、R4代表不同的取代基時(shí)，包括形成的各種立體異構(gòu)體。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于1、巧妙地利用硼氫化鈉還原氯化鎳形成的硼化鎳與水合肼共同還原γ-硝基羧酸酯(通式II)直接合成吡咯烷酮-2(通式I)。雖然文獻(xiàn)(John O.Osby andBruce Ganem Tetrahedron Letters，26(52)，6413-6416，1985)曾報(bào)道硼化鎳催化硼氫化鈉還原4-甲基-4-硝基戊酸甲酯直接得到5，5-二甲基吡咯烷酮-2，但收率低且含有二聚體。本發(fā)明的創(chuàng)新之處是硼化鎳為非催化量，還原反應(yīng)為硼化鎳與水合肼共同作用的結(jié)果。
2、本發(fā)明中所用的溶劑和試劑，均不須干燥，化學(xué)純度或工業(yè)純度即可，因此成本低，方法簡(jiǎn)單易行，反應(yīng)迅速，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
3、本發(fā)明工藝特點(diǎn)是選用不同的原料為反應(yīng)底物可構(gòu)筑不同的、新穎分子骨架(通式II)，從而可合成各種不同取代、多種立體構(gòu)型的吡咯烷酮-2(通式I)化合物，這對(duì)于此類化合物活性篩選，篩選出高活性的化合物提供了可能。
4、本發(fā)明使用的復(fù)合還原劑(硼化鎳/水合肼)可有效、高收率地還原γ-硝基羧酸酯(通式II)，進(jìn)一步得到最終產(chǎn)物吡咯烷酮-2(通式I)化合物，步驟簡(jiǎn)單易行，反應(yīng)迅速。
5、與低價(jià)鈦還原γ-硝基羧酸酯(通式II)合成吡咯烷酮-2(通式I)化合物的方法(中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN1120036A)相比較，本發(fā)明的復(fù)合還原劑(硼化鎳/水合肼)更為有效，可使其合成收率提高一倍，且操作更為簡(jiǎn)便，條件更為簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。
實(shí)施例11.原料γ-硝基羧酸酯(通式II)化合物的合成可依據(jù)參考文獻(xiàn)「a.G.bryantbachant etal，J.Org.Chem.37(18)2810(1972)，b.Ono N.eta，Synthesis，696(1986)」及中國(guó)專利(公開(kāi)號(hào)CN1120036A)按如下合成路線得到
式中R代表甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表相同或不同的氫，烷基，取代苯基，取代芐基，R1、R2、R3、R4代表不同的取代基時(shí)，包括形成的各種立體異構(gòu)體。
2.在室溫、攪拌條件下，6.1g氯化鎳(NiCl2·6H2O)溶解于40ml甲醇中，2.9gNaBH4分三次加入，反應(yīng)30min后，加入反式3-苯基-4-硝基-5-鄰氯芐基戊酸甲酯，回流狀態(tài)下滴加10ml水合肼(NH2NH2·H2O)，繼續(xù)回流4小時(shí)，經(jīng)過(guò)減壓硅膠短柱，母液回收后氯仿溶解殘留物，通過(guò)硅膠柱層析「石油謎∶乙酸乙酯(10∶1→1∶1)」，即得純品(dl)-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2(2.3g，93％)(結(jié)構(gòu)式和理化性質(zhì)如下所示
(dl)-反式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2無(wú)色針晶(AcOEt)，m.p.138-139.5℃，C17H16NOCl，MS 285，286，160，125，117，104.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，9H)，6.08(w，1H)，4.01(m，1H)，3.28(m，1H)，3.13(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.83(dd，J＝9，14Hz，1H).2.76(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.49(dd，J＝9，17Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ176.0，141.4，135.1，134.1，131.1-127.1，61.2 46.8，39.2，38.9.IRVmaxcm-1(KBr)3190，1700，1490，760，700.
以上所有數(shù)據(jù)與中國(guó)專利(專利公開(kāi)號(hào)CN 1120036A)實(shí)施例17完全相同，但專利中的收率為58％。實(shí)施例2
(dl)-順式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2依據(jù)實(shí)施例1的方法，合成了(dl)-順式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2(收率為77％)，即3g順式3-苯基-4-硝基-5-鄰氯芐基戊酸甲酯被相應(yīng)當(dāng)量的復(fù)合催化劑(硼化鎳/水合肼)還原得1.9g(dl)-順式-4-苯基-5-鄰氯芐基吡咯烷酮-2。
無(wú)色柱晶(AcOEt)，mp.111-112.5℃，C17H16NOCl，MS 285，286，160.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.00(m，9H)，5.60(w，1H)，4.21(m，1H)，3.88(m，1H)，2.80(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.66(dd，J＝8，17Hz，1H).2.56(dd，J＝3，14Hz，1H)，2.20(dd，J＝11，14Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ176.6，138.5，135.8，134.0，1312，129.9，128，128.7，128，3，127.9×2，127.4，127.0，57.2，43，9，36.2，35.0.IRVmaxcm-1(KBr)3180，3080，1690，1595，1490，760.
以上所有數(shù)據(jù)與中國(guó)專利(專利公開(kāi)號(hào)CN 1120036A)實(shí)施例18完全相同，但專利中的收率為26％.實(shí)施例3
(dl)-反式-4-苯基-5-芐基吡咯烷酮-2依據(jù)實(shí)施例1的方法，合成了(dl)-反式-4-苯基-5-芐基吡咯烷酮-2(收率為88％)，即1.3g反式3-苯基-4-硝基-5-芐基戊酸甲酯被相應(yīng)當(dāng)量的復(fù)合催化劑(硼化鎳/水合肼)還原得0.91g(d1)-反式-4-苯基-5-芐基吡咯烷酮-2。
無(wú)色針晶(AcOEt)m.p.58.5-60℃.C17H17NO，MS 251，252，160，117，104，91.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，10H)，6.06(W，1H)，3.86(m，1H)，3.24(m，1H)，2.96(dd，J＝4，14Hz，1H)2.65(dd，J＝9，14Hz，1H).2.74(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.49(dd，J＝9，17Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ176.0，141.6，137，3，129.0-126.9，63.2 46.7，41.6，38.9IRVmaxcm-1(KBr)3501，1680，1595，1490，750，695.
以上所有數(shù)據(jù)與中國(guó)專利(專利公開(kāi)號(hào)CN 1120036A)實(shí)施例21完全相同，但專利中的收率為55％.
實(shí)施例4
(d1)-順式-4-苯基-5-芐基吡咯烷酮-2依據(jù)實(shí)施例1的方法，合成了(dl)-順式-4-苯基-5-芐基吡咯烷酮-2(收率為55％)，即1.0g順式3-苯基-4-硝基-5-芐基戊酸甲酯被相應(yīng)當(dāng)量的復(fù)合催化劑(硼化鎳/水合肼)還原得0.44g(d1)-順式-4-苯基-5-芐基吡咯烷酮-2.
無(wú)色針晶(AcOEt).m.p.85 5-87.0℃，C17H17NO，MS 251，252，160，117，104，91.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，10H)，5.74(W，1H)，4.08(m，1H)，3.83(dd，J＝8，16Hz，1H)，2.70(m，2H)，2.35(dd，J＝4.14Hz，1H)，2.15(dd，J＝11，14Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ176.6，138.8，137.9，128.8-126.7，59.5，46.6，38.3，35.6.IRVmaxcm-1(KBr)3200，1645，760，690，510.
以上所有數(shù)據(jù)與中國(guó)專利(專利公開(kāi)號(hào)CN 1120036A)實(shí)施例22完全相同，但專利中的收率為34％.實(shí)施例5
dl-4-苯基吡咯烷酮-2依據(jù)實(shí)施例1的方法，合成了(dl)-4-苯基吡咯烷酮-2(收率為83％)，即0.5g 3-苯基-4-硝基戊酸甲酯被相應(yīng)當(dāng)量的復(fù)合催化劑(硼化鎳/水合肼)還原得0.30g(dl)-4-苯基吡咯烷酮-2。
無(wú)色針晶(乙酸乙酯-石油醚).m.p.62-63℃，C10H11NO，EI/MS161(M+)，133，104，78.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，7.0(w，1H)3.75(t，J＝9Hz，1H，)，3.67(m，1H)，3.40(dd，J＝7，9Hz 1H)，2.70(dd，J＝9，17Hz，1H，)，2.48(dd，J＝9，17Hz，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ177.7，142.1，128.8，128.8，127.0，126.7，126.7，37.9，40.3，49.5.IRVmaxcm-1(KBr)3220，1680，1659，1488，1255，750，700.實(shí)施例6
dl-反式-4-鄰氟苯基-5-芐基吡咯烷酮-2依據(jù)實(shí)施例1的方法，合成了dl-反式-4-鄰氟苯基-5-芐基吡咯烷酮-2(收率為90％)，即1.1g反式3-鄰氟苯基-4-硝基-5-苯基戊酸甲酯被相應(yīng)當(dāng)量的復(fù)合催化劑(硼化鎳/水合肼)還原得0.8g dl-反式-4-鄰氟苯基-5-芐基吡咯烷酮-2。
無(wú)色柱晶(乙酸乙酯-石油醚)，m.p.130-131.5℃，C17H16FNO，EI/MS269[M+]，270，178，135，122，109，91.
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.00(m，9H)，6.15(w，1H)，3.95(m，1H)，3.55(m，1H)，2.97(dd，J＝4.2，13.7Hz，1H)，2.72(m，2H)，2.56(dd，J＝8.5，17.2Hz，1H).13CNMR(500MHz，CDCl3)δ176.0，161.7，159.8，137.1，129.0，128.8，128.6，128.5，128.3，127.0，124.6，116.0，115.8，62.0，41.8，40.1，37.5.IRcm-1(KBr)3180，1698，1494，754，709.實(shí)施例7
dl-順式-4-鄰氟苯基-5-芐基吡咯烷酮-2依據(jù)實(shí)施例1的方法，合成了dl-順式-4-鄰氟苯基-5-芐基吡咯烷酮-2(收率為57％)，即1.2g順式3-鄰氟苯基-4-硝基-5-苯基戊酸甲酯被相應(yīng)當(dāng)量的復(fù)合催化劑(硼化鎳/水合肼)還原得0.55g dl-順式-4-鄰氟苯基-5-芐基吡咯烷酮-2。
無(wú)色針晶(乙酸乙酯-石油醚)，m.p.94-96℃，C17H16FNO，EI/MS269[M+]，267，251，178，135，123，91.
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7 40-7.00(m，9H)，5.70(w，1H)，4.30-4.00(m，2H)，2.85(m，1H)，2.69(m，1H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H).13CNMR(500MHz，CDCl3)δ176.1，162.1，160.1，137.7，129.1，128.8，128.6，126.8，125.6，124.4，121.4，115.6，115.4 62.0，40.9，40.2，34.1.IRcm-1(KBr)3173，1705，1492，1457，756.
權(quán)利要求
1.3，4，5-單取代或多取代吡咯烷酮-2的合成工藝，其特征是以甲醇或乙醇為溶劑三倍量的硼氫化鈉還原氯化鎳為硼化鎳，再與過(guò)量的水合肼還原由通式II所示的多取代γ-硝基羧酸酯化合物，通式II形成通式I所示的化合物
通式I中R1、R2、R3、R4代表相同或不同的氫，烷基，取代苯基，取代芐基；R1、R2、R3、R4代表不同的取代基時(shí)，包括形成的各種立體異構(gòu)體；通式II中R為甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表相同或不同的氫，烷基，取代苯基，取代芐基，R1、R2、R3、R4代表不同的取代基時(shí)，包括形成的各種立體異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征是還原劑硼化鎳為非催化量，即兩倍或三倍以上，水合肼量為通式II所示化合物的20倍以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成工藝，其特征是在室溫、攪拌條件下，氯化鎳首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加入通式II化合物，回流狀態(tài)滴加水合肼，反應(yīng)3-5小時(shí)后即得通式I化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成工藝，其特征是工藝條件可優(yōu)選3mol氯化鎳在室溫?cái)嚢柘氯苡诩状贾校?mol硼氫化鈉分批加入后，繼續(xù)攪拌30分鐘即得還原劑硼化鎳，然后加入1molγ-硝基羧酸酯原料，回流狀態(tài)下滴加20mol水合肼，持續(xù)回流3-5小時(shí)，即得到最終產(chǎn)物通式II化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成工藝，其特征是工藝條件可優(yōu)選3mol氯化鎳在室溫?cái)嚢柘氯苡诩状贾校?mol硼氫化鈉分批加入后，繼續(xù)攪拌30分鐘即得還原劑硼化鎳，然后加入1molγ-硝基羧酸酯原料，回流狀態(tài)下滴加20mol水全肼，持續(xù)回流3-5小時(shí)，即得到最終產(chǎn)物通式II化合物。
全文摘要
提供一種由γ－硝基羧酸酯直接合成吡咯烷酮－2的工藝,該合成工藝通過(guò)將還原劑改換為復(fù)合還原劑(氯化鎳/硼氫化鈉/水合肼),達(dá)到工藝大大優(yōu)化,收率提高一倍,操作更為簡(jiǎn)化,更易于擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)的目的。
文檔編號(hào)C07D207/00GK1186071SQ9712341
公開(kāi)日1998年7月1日 申請(qǐng)日期1997年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月27日
發(fā)明者楊小生, 郝小江, 汪冶 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所