專利名稱：1－(2－氟苯基)－1,2,4－三唑的選擇性氯化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯基的氯化方法。具體地說，本發(fā)明揭示了一種將氯原子放入與4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑(制備除草劑α-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯丙酸乙酯(＂目標除草劑＂)的一種中間體)連接的1-(2-氟苯基)的4位的方法。
有效制備該目標除草劑的早期嘗試集中在美國專利4,818,275實施例1揭示的方法。該方法中按八步路線由2-氟苯胺制備1-(5-氨基-2-氟-4-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。在該方法中，苯基4-位上的氯化是在閉環(huán)形成三唑之前經(jīng)對-二噁烷中2-氟-N-乙酰苯胺與磺酰氯的反應(yīng)進行的。然而，由于步驟數(shù)目太多和總產(chǎn)率太低，不久就明白八步法不能令人滿意。
雖然可以通過優(yōu)化每一步的產(chǎn)率來提高制備復(fù)雜分子的多步方法的效率，但通過發(fā)現(xiàn)更少步驟的途徑可以獲得更高的效率?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用僅有六步的新方法可以更有效地制備該目標除草劑。在第一步中，將2-氟肼環(huán)化成4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑，然后將其氯化成1-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。在第三步中，將氯化產(chǎn)物二氟甲基化，產(chǎn)生1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。在另一種較少優(yōu)選的方法中，可先將4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑二氟甲基化，然后進行氯化。將第三步中間體硝化，產(chǎn)生1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑，它被還原成相應(yīng)的1-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。在最后一步中，對5-氨基衍生物重氮化/芳基化，產(chǎn)生目標除草劑。
本發(fā)明的目的是制備該方法中的一個關(guān)鍵中間體，即第二步的產(chǎn)物1-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。通過用本申請揭示和要求保護的新方法氯化4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑可以令人驚奇的高產(chǎn)率制備上述產(chǎn)物。在另一種不很滿意的方法中，可以對原料的鉀鹽進行氯化反應(yīng)。
當開始考慮上述六步法時，認為難于實現(xiàn)大規(guī)模、高產(chǎn)率地氯化4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。用磺酰氯(八步法中類似氯化反應(yīng)中所用的氯化劑)氯化4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的試驗不能令人滿意，得到很低的產(chǎn)率。例如，在一個實驗中，18小時后用氣相色譜(GC)測量的產(chǎn)率僅約為8面積百分數(shù)。(在本申請所述的氯化反應(yīng)中，面積百分數(shù)并不代表實際的產(chǎn)物產(chǎn)率，因為它不考慮氣相色譜不能檢測的副產(chǎn)物。然而，它是反應(yīng)進行程度(即原料百分轉(zhuǎn)化率)的一個指標)。在實驗室中用元素氯的早期氯化試驗即使用大大過量的氯氣也僅得到70％數(shù)量級的實際產(chǎn)率。曾認為這種反應(yīng)不適合于中試裝置。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，分三次分開加入每次約1摩爾當量的氯氣，然后在每次加料間除去氯化氫副產(chǎn)物使4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑氯化的方法在實驗室中始終能提供實際產(chǎn)率為82-87％的4，5-二氫-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑，在中試裝置中提供75-80％或更高的產(chǎn)率(轉(zhuǎn)化率高達97％)，純度為95％或更高。
在本發(fā)明方法中，分三次向反應(yīng)混合物中共加入3摩爾當量的元素氯，每次加入約1摩爾當量。按面積百分數(shù)計，三次中每次加入氯氣后主要轉(zhuǎn)化成4，5-二氫-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的常規(guī)轉(zhuǎn)化率分別為約50％、75％和大于97％。
取得這些較好產(chǎn)率的關(guān)鍵是每次加入1摩爾當量氯氣后除去氯化步驟中產(chǎn)生的氯化氫氣體。如果讓其留在反應(yīng)混合物中，氯化氫會阻礙反應(yīng)和/或與乙腈溶劑反應(yīng)，從而降低產(chǎn)物的產(chǎn)率。先用真空汽提，然后任選地用氮氣吹掃，盡可能地從反應(yīng)混合物中除去氯化氫。減少氯化氫濃度也有助于減少反應(yīng)混合物的腐蝕性，這在反應(yīng)步驟、過濾步驟和處理步驟中特別重要。在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，將4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑(1當量)放在乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷或硝基苯之類的溶劑中，較好放在乙腈中。溶劑中2-氟苯基衍生物的濃度(按2-氟苯基衍生物的重量百分數(shù)/溶劑的體積計)約為5-70％，較好約為10-35％，最好為15-25％。所用的溶劑可以是新鮮的，從前次本氯化反應(yīng)步驟中循環(huán)的或新鮮和循環(huán)溶劑的混合物。在氯化步驟中，在約0-75℃，較好在室溫(如23℃)-50℃，最好為30-40℃的溫度條件下攪拌產(chǎn)生的漿料。在本發(fā)明方法的中試規(guī)模試驗中，將氯氣加入真空度約為300-500毫米汞柱的封閉系統(tǒng)中，這有助于減輕由于加入氯氣而引起的壓力升高。實驗室規(guī)模的氯化試驗通常在大氣壓力下進行，而沒有明顯的不良結(jié)果。為保證適當?shù)奈?，氯氣加入速度是重要的。在中試?guī)模試驗中，反應(yīng)器壓力取決于氯氣加入速度與反應(yīng)速度之比。通過控制氯氣的加入速度(較好為約0.5磅/分)較好使反應(yīng)器中的壓力保持在15磅/平方英寸(表壓)以下。對于在優(yōu)選溫度內(nèi)的反應(yīng)混合物，將0.8-1.6摩爾當量，較好0.9-1.5摩爾當量的氯氣在反應(yīng)混合物的表面之下加入，加入速度使反應(yīng)混合物保持在50℃之下，較好為30-40℃之間。在保持上述條件下完成第一次氯氣加料所需的時間約為10分鐘到2小時，較好為20分鐘到1小時。完成第一次氯氣加料時，反應(yīng)混合物的溫度為約30-50℃，較好為30-40℃，在這溫度下持續(xù)攪拌1-10小時，較好為3-6小時。然后用氣相色譜法測得的4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑轉(zhuǎn)化為4，5-二氫-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的轉(zhuǎn)化率約為50％(％面積)。完成上述持續(xù)攪拌時間后，將反應(yīng)混合物保持在30-40℃優(yōu)選溫度范圍內(nèi)，并使之處于減壓條件下。在中試規(guī)模試驗中，減壓至約100-200毫米汞柱，較好減壓至135-165毫米汞柱。在實驗室規(guī)模試驗中，減壓至約10-30毫米汞柱，較好減壓至15-25毫米汞柱。在中試規(guī)模試驗中，在上述條件下繼續(xù)回流1-6小時，較好為2-4小時，在這期間，除去了少量的殘余氯和約99％的氯化氫副產(chǎn)物。如果有1％以上的氯化氫留在反應(yīng)混合物，用氮氣吹掃反應(yīng)混合物，使氯化氫的量少于1％。在實驗室規(guī)模試驗中，在上述條件下繼續(xù)回流約20分鐘到2小時，較好為30-50分鐘，然后用氮氣吹掃反應(yīng)混合物約10-30分鐘，較好為15-25分鐘。完成第一次氯氣加料和隨后除去氯化氫副產(chǎn)物后，用上述的量在上述的條件下加入第二批氯氣，重復(fù)上述方法。第二次加料后用氣相色譜法測得的4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑轉(zhuǎn)化為4，5-二氫-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的轉(zhuǎn)化率約為75％(％面積)。隨后在上述條件下再次除去氯化氫副產(chǎn)物。按相同的方法加入第三批氯氣，并除去氯化氫副產(chǎn)物。完成第三次氯氣加料和隨后除去氯化氫副產(chǎn)物后，用氣相色譜法測得的4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑轉(zhuǎn)化為4，5-二氫-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的轉(zhuǎn)化率約為97％(％面積)或更好。除去氯化氫后，讓反應(yīng)混合物冷卻，用過濾法或離心法收集固體產(chǎn)物。在中試規(guī)模試驗中，為了最大限度地讓溶液中的產(chǎn)物沉淀出來，讓反應(yīng)混合物冷卻到0-15℃，較好為3-10℃，并在該溫度下保持約30分鐘到2小時，較好保持1小時。用離心法收集固體產(chǎn)物，用冷溶劑(較好是乙腈)洗滌。在中試規(guī)模試驗中，1-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的產(chǎn)率約為80％，純度為98-100％。在相應(yīng)的實驗室規(guī)模試驗中，所得的產(chǎn)率為82-89％，純度為98-100％。用過濾法或離心法從產(chǎn)物中回收的乙腈溶劑可以蒸餾，用于本方法的以后氯化過程中。
用許多催化劑催化上述氯化步驟的試驗不能明顯地提高反應(yīng)速率或使其進行得更完全。試用的催化劑包括對甲苯磺酸、三氟甲磺酸鐿、乙酸、羥基(4-甲基苯磺酸根合-O)苯基碘、亞磷酸三乙酯、水、硫酸、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、元素碘、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、氯化鋁、氯化四丁基銨、溴化四丁基銨、二甲氨基吡啶和氯化鐵。為了清除氯化氫副產(chǎn)物，也按化學(xué)計量試驗了許多堿性試劑。這些試劑包括乙酸鈉、聚(4-乙烯基)吡啶、三乙胺和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。雖然這些試劑中和了產(chǎn)生的氯化氫，但沒有一個能明顯提高反應(yīng)速度或使反應(yīng)進行得更完全。
用上述一般描述的方法可對4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑或4-氟二甲基-4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的鉀鹽進行氯化。雖然能產(chǎn)生相應(yīng)的氯化產(chǎn)物，但這些反應(yīng)一般沒有優(yōu)選的4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑進行得迅速。為使反應(yīng)進行完全，使用4-氟二甲基-4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的氯化反應(yīng)組需要過量的氯氣和更長的反應(yīng)時間。為提高反應(yīng)速率，使用了上述的許多催化劑，但沒有任何效果。
以下給出應(yīng)用本發(fā)明方法的具體實施例。
實施例1通過氯化4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑制備4，5-二氫-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑(實驗室規(guī)模)在一個裝有機械攪拌器、溫度探頭、氣體導(dǎo)入管和冷凝器的1500毫升反應(yīng)瓶中，加入200克(1.035摩爾；1.0當量)4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑和1006毫升乙腈(％重量/體積-三唑/溶劑為19.88％)。用氮氣吹掃攪拌的混合物約25分鐘；然后將溫度升高至35℃。然后在1小時內(nèi)將約73.7克(1.035摩爾；1當量)氯氣鼓泡通入反應(yīng)混合物表面之下。加完后，在35℃將反應(yīng)混合物攪拌約6小時，這時反應(yīng)混合物的氣相色譜(GC)分析表明反應(yīng)已進行到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率約為50％(％面積)。當溫度保持在35℃時，讓反應(yīng)混合物處于約20毫米汞柱的真空下45分鐘，以除去氯化氫副產(chǎn)物。然后用氮氣吹掃反應(yīng)混合物20分鐘，以進一步除去氯化氫副產(chǎn)物。除去氯化氫后，讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌約16小時。(該時間長度僅是為了方便起見，沒有必要，僅需約3小時)。然后在1小時內(nèi)將第二當量的73.7克(1.035摩爾；1當量)氯氣鼓泡通入反應(yīng)混合物的表面之下。加完后，將反應(yīng)混合物升溫至35℃，并在該溫度攪拌1.5小時。這時的氣相色譜分析表明反應(yīng)已進行到產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率約75％(％面積)的程度。在溫度仍保持35℃的條件下，再讓反應(yīng)混合物處于約20毫米汞柱的真空下1小時，除去氯化氫副產(chǎn)物。再用氮氣吹掃反應(yīng)混合物20分鐘，以進一步除去氯化氫副產(chǎn)物。除去氯化氫后，讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在該溫度下攪拌約16小時(再次由于方便的原因)。然后在1小時內(nèi)將第三當量的73.7克(1.035摩爾；1當量)氯氣鼓泡通入反應(yīng)混合物的表面之下。加完后，將反應(yīng)混合物升溫至35℃，并在該溫度攪拌6小時。這時的氣相色譜分析表明反應(yīng)已進行到產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率約97％(％面積)的程度。在溫度仍保持35℃的條件下，再讓反應(yīng)混合物處于約20毫米汞柱的真空下1小時，除去氯化氫副產(chǎn)物。然后用氮氣對反應(yīng)混合物吹掃30分鐘，以進一步除去氯化氫副產(chǎn)物。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過濾得到第一批184.5克固體產(chǎn)物。不加熱時，在約5毫米汞柱真空下蒸餾母液產(chǎn)生936.5毫升乙腈(回收率為93.1％)。從蒸餾后殘留的瓶內(nèi)殘余物中回收第二批2.3克產(chǎn)物。合并兩批產(chǎn)物，得到186.8克(產(chǎn)率83.5％)1-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。該產(chǎn)物的純度為99.5％(用氣相色譜法測得的％重量)。
實施例2通過氯化4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑制備4，5-二氫-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑(50加侖中試規(guī)模)在裝有Hasteloy冷凝器和玻璃攪拌器的50加侖搪瓷反應(yīng)器中，加入115磅由上次本反應(yīng)循環(huán)的乙腈、47.4磅新鮮乙腈(共162.4磅-94.685升)、和40.6磅(0.210磅分子(1b.mol)；1.00當量-18.416千克)4，5-二氫-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑(％重量/體積-三唑/溶劑為19.46％)。然后將混合物攪拌并加熱到35℃。在溫?zé)徇^程中，反應(yīng)器用氮氣吹掃3次，，并在約300-500毫米汞柱的真空下密封。然后將21.01磅(0.296磅-分子；1.41當量)的氯氣通入反應(yīng)混合物的液面之下，通入速度(約0.5磅/分)使反應(yīng)混合物溫度保持在40℃或以下，使反應(yīng)器壓力保持在15psig以下。完成通入氯氣所需的時間約為30分鐘。通入氯氣后，用氮氣吹掃氯氣加料管，這會使溫度降低一點。然后慢慢地將反應(yīng)混合物溫度升高到40℃，同時使反應(yīng)器壓力保持在15psig以下。將反應(yīng)混合物持續(xù)攪拌3小時后，分析原料轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率和氯化氫副產(chǎn)物含量。3小時持續(xù)攪拌過程中用氣相色譜法測得的原料轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率約為50％(％面積)。然后在40℃/150毫米汞柱的條件下使反應(yīng)混合物回流3小時，以除去氯化氫副產(chǎn)物。在3小時回流結(jié)束前已達到了小于1％的氯化氫副產(chǎn)物的可接受含量。然后將反應(yīng)混合物冷卻至35℃，使反應(yīng)器處于約300-500毫米汞柱的真空下。然后按照第一次加入氯氣的方法，向反應(yīng)混合物加入第二批14.01磅(0.198磅-分子；0.94當量)氯氣(第一次加入后約7小時)。完成加入第二批氯氣所需的時間約為30分鐘。加完氯氣后，按上述的方法使反應(yīng)混合物在40℃/≤15psig的條件下保持3小時。然后分析原料轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率和氯化氫副產(chǎn)物含量。3小時持續(xù)攪拌過程中用氣相色譜法測得的原料轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率約為75％(％面積)。然后再在40℃/150毫米汞柱的條件下使反應(yīng)混合物回流3小時，以使氯化氫副產(chǎn)物的含量低于1％。然后將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到上述的條件，加入第三批14.01磅(0.198磅-分子；0.94當量)氯氣(第一次加氯氣后約14.5小時)。加入完第三批氯氣后再讓反應(yīng)混合物在40℃保持4小時。在4小時內(nèi)達到96％(％面積)或更高的原料轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率。然后再讓反應(yīng)混合物在40℃/≤15psig的條件下回流3小時，以除去氯化氫副產(chǎn)物?；亓鹘Y(jié)束后(總反應(yīng)時間～22.5小時)，在30分鐘內(nèi)讓反應(yīng)混合物冷卻至5℃，在此溫度攪拌1小時。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到合適的離心分離器中，轉(zhuǎn)動30分鐘，除去母液。將母液放在單獨的接受器，通過蒸餾回收乙腈。直接在離心分離器中加入第一批35磅冷(0-5℃)乙腈，洗滌濾餅。然后將混合物轉(zhuǎn)動30分鐘，除去乙腈洗滌液。在反應(yīng)器中加入第二批35磅冷的乙腈，攪拌5分鐘，以除去殘余的反應(yīng)混合物。然后將乙腈洗滌液轉(zhuǎn)移到離心分離器中，按前述的方法轉(zhuǎn)動。從離心分離器中取出濾餅，在60℃/25毫米汞柱下干燥24小時，得到38.27磅(產(chǎn)率為80.2％)1-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。它的純度為99.9％(用氣相色譜法測定的％重量)。
權(quán)利要求
1. 1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑(“2-氟苯基化合物”)在苯基4-位的氯化方法，其特征在于它包括a)在室溫至50℃的條件下向1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑的攪拌漿料中加入0.8-1.6摩爾當量的氯，所用的溶劑選自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷和硝基苯，加入速度使溫度不超過50℃，并在30-50℃繼續(xù)攪拌1-10小時；b)在溫度保持30-50℃時，對反應(yīng)容器內(nèi)減壓1-6小時，使溶劑回流，除去大部份氯化氫副產(chǎn)物；c)任選地，用氮氣吹掃反應(yīng)容器，以將反應(yīng)混合物中的氯化氫濃度減少至1％以下；d)重復(fù)步驟a、b和c兩次；e)回收1-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于它包括a)在30-40℃的溫度時向該2-氟苯基化合物的乙腈漿料中加入0.9-1.5摩爾當量的氯，每體積乙腈中2-氟苯基化合物的重量百分數(shù)為5-70％，加入速度使得溫度為35-40℃，在30-40℃繼續(xù)攪拌3-6小時；b)在溫度保持35-40℃時，對反應(yīng)容器內(nèi)減壓2-4小時，使溶劑回流，除去大部份氯化氫副產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟a到d在減壓下進行。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的減壓為300-500毫米汞柱。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種高產(chǎn)率地氯化與4,5－二氫－3－甲基－5－氧代－1H－1,2,4－三唑(制備除草劑α－二氯－5－[4－(二氟甲基)－4,5－二氫－3－甲基－5－氧代－1H－1,2,4－三唑－1－基]－4－氟苯丙酸乙酯的一種中間體)連接的1－(2－氟苯基)的4位的方法。該方法包括分三步加入氯氣,并在每一個加氯步驟結(jié)束時除去氯化氫副產(chǎn)物。
文檔編號C07D249/12GK1203591SQ96198753
公開日1998年12月30日 申請日期1996年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月29日
發(fā)明者J·S·高達爾 申請人:Fmc有限公司