專利名稱：甲肟苯乙醛酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備分子式(I)所示的鄰-氯-甲基苯基甲肟乙醛酸酯的方法，其中R表示C3-C8的烷基。本方法中分子式(III)所示的鄰-氯甲基苯乙醛酰胺，以任何順序或同時(shí)，a)用O-甲基羥胺進(jìn)行肟化然后b)在酸性條件下用R-OH醇進(jìn)行酯化，其中R表示C3-C8的烷基。
兩步反應(yīng)都可以方便地在20℃至70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選40℃至70℃。O-甲基羥胺可直接使用，但優(yōu)選它的鹽。優(yōu)選的鹽選用和無機(jī)酸成的鹽較為適宜，如氫鹵酸，硫酸，磷酸，硝酸，諸如此類，也可以和有機(jī)酸成鹽，如磺酸(甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，硝基苯磺酸，諸如此類)，醋酸，三氯乙酸，乳酸，馬來酸，草酸等等。
分子式I所示的化合物對于得到分子式IV所示的E-構(gòu)型的甲肟苯乙醛酸酯系列殺菌劑是一個(gè)有用的中間體，尤其是其中的甲酯具有很高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值(EP-254426、EP-460575、EP-463488、EP-472300、EP-299694、EP-253213、WO-95/18789、WO-95/21153，等等)。
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及分子式IV所示的化合物。本發(fā)明的化合物對應(yīng)于分子式IV所示的化合物，
其中R表示C5-C8烷基，且A表示-N＝CR2R3，且R2＝H，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，C3-C6環(huán)烷基R3＝C1-C6烷基，芳基-C1-C4烷基，雜環(huán)芳基-C1-C4烷基，C2-C6烯基，芳基-C2-C6烯基，雜環(huán)芳基-C2-C6烯基，C3-C6環(huán)烷基，雜環(huán)芳基，芳基，或者被1至3個(gè)鹵原子，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基取代的芳基。
特優(yōu)選的分子式IV所示所化合物為，其中R2＝H或C1-C4烷基，且R3＝芳基，或被C1-C4鹵代烷基取代的芳基一種特優(yōu)選的分子式IV所示的化合物為其中R2＝甲基且R3＝3-三氟甲基苯基。
一種特優(yōu)選的分子式IV所示的化合物為，其中R＝戊基且A＝-N＝C(CH3)(3-三氟甲基苯基)芳基指苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
非常令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如果甲酯不是直接由鄰-氯甲基苯乙醛酰胺III經(jīng)甲醇解得到而是先制備長鏈的酯然后再進(jìn)行酯交換得到甲酯，那么分子式I中甲肟乙醛酸酯部分的合成以及在用于制備殺菌劑的這個(gè)中間體的氯甲基側(cè)鏈上的進(jìn)一步的反應(yīng)都會(huì)有較高的純度和較高的產(chǎn)率。
分子式I所示的鄰-氯甲基苯基甲肟乙醛酸酯中的生物活性所需的亞胺雙鍵可以具有E-構(gòu)型或Z-構(gòu)型。
本文中分子式I所示的化合物的合成的一個(gè)獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)是在這個(gè)經(jīng)過一個(gè)長鏈酯的過程中，形成的E-構(gòu)型的產(chǎn)物幾乎是唯一的(E/Z比例大于90∶10)相應(yīng)地，為得到本發(fā)明中分子式I所示的中間體的適用的醇有正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇以及正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇和其相應(yīng)的異構(gòu)體。在所有異構(gòu)體的形式中優(yōu)選C5-C6鏈烷醇，特優(yōu)選正戊醇。
化合物III或其相應(yīng)的肟可以在酸性反應(yīng)條件下通過常用的方法進(jìn)行酯化，如在反應(yīng)介質(zhì)中加入硫酸或通入HCl氣體。酯化所用的C3-C8的鏈烷醇可以過量也可以只用作溶劑或稀釋劑。反應(yīng)可以在含有一種或幾種惰性的稀釋劑的混合物中進(jìn)行。
合適的稀釋劑有，例如，碳?xì)浠衔锘螓u代碳?xì)浠衔?，典型的有己烷、庚烷、辛烷、氯仿、二氯乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锘蚍枷阕妍u代碳?xì)浠衔?，典型的有甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯；或者醚類例如二氧六環(huán)、四氫呋喃、二異丙醚；酮類如丙酮、甲基異丁基酮、環(huán)戊酮或它們的混合物。
酯化可以通過直接除水的方法或者在溶液條件下通過事先的水解來進(jìn)行。
酰胺III的水解優(yōu)選在有化學(xué)計(jì)算量的水的存在下進(jìn)行，這里的水是以濃氫鹵酸中所含的水的形式存在的，優(yōu)選濃度為25％或更高的濃鹽酸。
醇解可以用少量的硫酸或磷酸來催化，上述的醇解可以在-10℃至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0℃至50℃，特優(yōu)選在C3-C8鏈烷醇存在下20℃至50℃的條件。
相應(yīng)地，可以通過醇解這一單一的反應(yīng)步驟來進(jìn)行水解和酯化。
分子式III所示的化合物中的酮基與O-甲基羥胺或它的鹽的反應(yīng)可以在化合物III醇解之前或之后進(jìn)行，但優(yōu)選同時(shí)進(jìn)行。III到I的轉(zhuǎn)化可以一步完成是本發(fā)明的一個(gè)基本特征。
本發(fā)明還涉及一種通過部分水解分子式II所示的鄰-氯甲基苯甲酰氰來制備式III的鄰-氯甲基苯乙醛酰胺的方法，這個(gè)方法包括每摩爾起始產(chǎn)物與0.8至1.5摩爾水的酸性皂化反應(yīng)。適用的酸是無機(jī)酸例如氫鹵酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞磷酸、硝酸及類似物以及這些酸的混合物，也可以用有機(jī)酸，典型的有磺酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸等等。在通有氯化氫氣體和/或加入濃鹽酸的濃醋酸中進(jìn)行反應(yīng)可能是比較適宜的。溫度在10℃至50℃范圍內(nèi)，優(yōu)選15℃至30℃。
反應(yīng)也可在溶劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、二氯乙烷、己烷等等。
本發(fā)明還涉及一種用于制備分子式I所示的鄰-氯甲基苯甲肟乙醛酸酯的結(jié)合的方法。
a)分子式II所示的鄰-氯甲基苯甲酰氰部分酸性皂化得到分子式III所示的鄰氯甲基苯乙醛酰胺以及b)所得的鄰-氯甲基苯乙醛酰胺以任何順序或同時(shí)與O-甲基羥胺和R-OH醇的反應(yīng)，其中R表示C3-C8烷基，依下圖所示，
本發(fā)明還涉及新型的分子式III所示的鄰氯-甲基苯乙醛酰胺產(chǎn)物以及新型的分子式I所示的鄰-氯甲基苯乙醛酸酯，其中R表示C5-C8烷基，優(yōu)選C5-C6烷基。
本發(fā)明采取的方法在以高產(chǎn)率和高純度并以晶體形式提供新型的酰胺III方面具有令人驚訝的優(yōu)點(diǎn)。用純凈的酰胺III制備分子式I所示的化合物是本方面的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明還涉及用具有活性的鄰氯甲基的分子式I所示的化合物作為中間體來制備農(nóng)藥。如EP-A-254426、EP-A-460575、EP-A-463488、EP-A-472300、EP-A-299694、EP-A-253213、WO-95/18799、WO-95/21153及其它專利所報(bào)導(dǎo)，這種農(nóng)藥可用作殺真菌劑、殺蟲劑、殺螨劑、殺線蟲劑或除草劑。
實(shí)施例W-1鄰氯甲基苯乙醛酰胺的制備
A)在一小時(shí)內(nèi)向179.6克鄰-氯甲基苯甲酰氰(1摩爾)在400克醋酸中的懸濁液中通入20克氯化氫氣體(0.55摩爾)。然后向這個(gè)混合物中加入31.8克32％的鹽酸(1.2摩爾水)。懸濁液在室溫下再攪拌28小時(shí)。濾出已部分結(jié)晶的產(chǎn)物，用2×50ml的正戊醇和2×50ml的己烷洗滌并干燥。產(chǎn)量89.2克(45.1％)。母液作為稀釋劑，用于下一個(gè)批次進(jìn)行再循環(huán)。
B)向179.6克鄰-氯甲基苯甲酰氰(1摩爾)在482.9克上一批次的母液中的懸濁液中加入33.1克醋酸，然后通入5克氯化氫氣體(0.14摩爾)。在室溫下向反應(yīng)混合物中加入24.3克32％的鹽酸(0.92摩爾水)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21小時(shí)，然后過濾。用正戊醇和己烷洗滌結(jié)晶并干燥。產(chǎn)量172.8克(87.4％)。母液(486.1克)作為稀釋劑用于下一批次。
W-2鄰-氯甲基苯基-O-甲肟乙醛酸戊酯的制備
在一小時(shí)內(nèi)，將50克(1.37摩爾)的氯化氫氣體通入到冷卻的(0℃～-10℃)41.8克鹽酸O-甲基羥胺(0.5摩爾)在250克正戊醇中的懸濁液中。然后將混合物加熱至約50℃～55℃并加入第一批鄰-氯甲基苯乙醛酰胺(49.4克；0.25摩爾)?；旌衔镌?0℃～55℃攪拌2小時(shí)后加入第二批鄰-氯甲基苯乙醛酰胺(49.4克，0.25摩爾)。混合物在50℃～60℃攪拌24小時(shí)后冷卻至20℃，再用175毫升水稀釋。加入159.7克30％的氫氧化鈉溶液使溫度保持在20℃～30℃。分離有機(jī)相，干燥后濃縮。產(chǎn)量133.1克(79％)。
O-甲基肟側(cè)鏈的E/Z異構(gòu)體比例為92.6∶7.4在上述的過程中用甲醇代替正戊醇會(huì)導(dǎo)致不利的E/Z異構(gòu)體比例83∶17W-32-[α-{[(α-甲基-3-三氟甲基芐基)亞胺]氧}-鄰-甲苯基]乙醛酸戊酯-O-甲基肟的制備
在20分鐘內(nèi)向98.2克3-三氟甲基乙酰苯肟(0.48摩爾)在200毫升二甲基乙酰胺中的溶液中滴加87克30％的甲醇鈉的甲醇溶液。在55℃～70℃于低真空下蒸除196毫升溶劑。加入1克碘化鉀后在1小時(shí)內(nèi)于55℃～65℃加入150克純度為95.9％(0.48摩爾)的鄰氯甲基苯基-O-甲基肟乙醛酸戊酯。2小時(shí)后于室溫下在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物加入到400毫升水和250毫升甲苯的混合物中，用濃鹽酸將PH值調(diào)至5。水相用150毫升甲苯萃取2次。合并有機(jī)相并用150毫升水洗。在60℃減壓蒸除溶劑。得到一個(gè)產(chǎn)物含量為83％的227克油狀粗品。
權(quán)利要求
1.一種制備分子式I所示的鄰氯甲基苯基甲肟乙醛酸酯的方法，
其中R表示C3-C8烷基，此方法中分子式III所示的鄰氯甲基苯基乙醛酰胺，以任何順序或同時(shí)，在加入或不加稀釋劑的條件下，a)用O-甲基羥胺進(jìn)行肟化和b)在酸性條件下用C3-C8鏈烷醇進(jìn)行酯化。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中包括同時(shí)進(jìn)行肟化和酯化。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中包括在20℃～70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中包括在40℃～70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中包括用反應(yīng)物C3-C8鏈烷醇作為稀釋劑。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中包括使用正戊醇。
7.一種由分子式II所示的鄰氯甲基苯甲酰氰部分水解制備分子式III所示的鄰氯甲基苯乙醛酰胺的方法。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中包括在10℃～50℃的溫度范圍內(nèi)用0.8-1.5摩爾水進(jìn)行酸性水解。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中包括在加入氯化氫氣體和/或濃鹽酸的濃醋酸中進(jìn)行反應(yīng)。
10.一種制備分子式I所示的鄰氯甲基苯基甲肟乙醛酸酯的方法，其中R表示C3-C8烷基，此方法包括。
a)分子式II所示的鄰氯甲基苯甲酰氰的部分酸性皂化得到分子式III所示的鄰氯甲基苯基乙醛酰胺，
以及，b)上面得到的鄰氯甲基苯乙醛酰胺，以任何順序或同時(shí)與O-甲基羥胺及C3-C8鏈烷醇反應(yīng)。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中包括使用C5-C6鏈烷醇。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中包括使用正戊醇。
13.分子式III所示的化合物
14.分子式I所示的化合物
其中R表示C5-C8烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的分子式I所示的化合物，其中R表示C5-C6烷基。
16.如權(quán)利要求15所述的分子式I所示的化合物，其中R表示正戊基。
17.分子式IV所示的化合物
其中R表示C5-C8烷基，且A表示-N＝CR2R3，且R2＝H，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基；R3＝C1-C6烷基，芳基-C1-C4烷基，芳基，或者被1-3個(gè)鹵原子取代的芳基，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的分子式IV所示的化合物，其中R表示C5-C6烷基，且R2＝C1-C4烷基R3＝C1-C4鹵代烷基取代的芳基。
19.如權(quán)利要求18所述的分子式IV所示的化合物，其中R表示正戊基，且R2＝甲基，且R3＝3-三氟甲基苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一個(gè)制備分子式(Ⅰ)所示的鄰-氯-甲基苯基甲肟乙醛酸酯的方法。其中R表示C3－C8的烷基。本方法中分子式(Ⅲ)所示的鄰-氯甲基苯乙醛酰胺,以任何順序或同時(shí),a)用氧-甲基羥胺進(jìn)行肟化然后b)在酸性條件下用R－OH醇進(jìn)行酯化,其中R表示C3－C8的烷基。還報(bào)道了化合物(Ⅲ)的制備方法,以及分子式(Ⅰ)所示的化合物在制備殺菌劑中的用途。
文檔編號C07C249/08GK1203583SQ96198702
公開日1998年12月30日 申請日期1996年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月29日
發(fā)明者J－M·阿瑟奎, R·布里特休, W·帕法夫 申請人:諾瓦提斯公司