專(zhuān)利名稱(chēng)：脒衍生物以及含有該衍生物的血小板聚集抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的取代的脒衍生物，該衍生物能夠抑制血小板纖維蛋白原受體GP IIb/IIIa與纖維蛋白原的結(jié)合，以及一種含有該衍生物的血小板聚集抑制劑。
由于人們發(fā)現(xiàn)血小板對(duì)血栓形成起著重要的作用，所以已經(jīng)把抑制血小板聚集的各種藥物用來(lái)治療血栓的形成。各種刺激物如ADP，膠原蛋白，腎上腺素，凝血酶，促凝血素A2和血小板的活化因子都可以誘發(fā)血小板聚集。因此抗血小板藥物僅僅對(duì)由限定的這幾種刺激物引起的血小板聚集具有抑制作用，這樣這類(lèi)藥物的功效受到了限制。
在血小板聚集的過(guò)程中最后一個(gè)環(huán)節(jié)是血小板通過(guò)纖維蛋白原來(lái)相互結(jié)合。這一環(huán)節(jié)是常見(jiàn)的普通步驟，并且與激發(fā)聚集的刺激物種類(lèi)無(wú)關(guān)。所以，近幾年來(lái)，人們已把注意力集中在用一種直接抑制血小板和纖維蛋白原結(jié)合的藥物(纖維蛋白拮抗藥)作為對(duì)整個(gè)聚集激發(fā)刺激物都具有抑制功效的抗血小板藥物。目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原結(jié)合血小板的部位是存在于血小板的膜上的糖蛋白GP IIb/IIIa，并發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原分子中-Arg-Gly-Asp-的結(jié)構(gòu)是結(jié)合GPIIb/IIIa所需的最小氨基酸序列。之后也報(bào)道了許多非肽化合物，該非肽化合物在結(jié)構(gòu)上與具有-Arg-Gly-Asp-氨基酸序列的直鏈或環(huán)狀肽化合物相似[Drug of the Future，19(2)，135(1944)和19(5)，461(1944)]。至今為止這些已知非肽化合物結(jié)構(gòu)的共同之處是都有一個(gè)酸性基團(tuán)如羧基，類(lèi)似于天冬氨酸中的羧基，另外還在一個(gè)特定距離處有一個(gè)堿性基團(tuán)如脒基、胍基、哌啶基和氨基甲基，類(lèi)似于精氨酸中的胍基。并且，在連接酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)的骨架結(jié)構(gòu)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是多樣的。WO94/29273和EP-AO635492中已經(jīng)公開(kāi)了具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)作為骨架結(jié)構(gòu)的化合物，其中的雙環(huán)結(jié)構(gòu)是把兩個(gè)六節(jié)環(huán)縮合形成的。盡管如此，WO94/29273中所公開(kāi)的化合物在1-13μM才對(duì)人血小板聚集具有抑制作用，這種活性是不能令人滿意的。就堿性基團(tuán)而言，WO94/29273已描述了脒基，烷基脒基和烷氧基羰基脒基，EP-A-0635492也描述了脒基。但是人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物口服時(shí)沒(méi)有足夠的功效。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種對(duì)血小板聚集具有較強(qiáng)抑制作用并且口服具有優(yōu)良功效的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是對(duì)血栓形成提供一種預(yù)防或治療的方法，其中血栓形成包括局部缺血性心臟病，局部缺血性腦病，外周循環(huán)損傷，動(dòng)脈血栓，動(dòng)脈硬化和肺血管損傷以及經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈再造術(shù)后的再狹窄和再栓塞。
發(fā)明人經(jīng)過(guò)對(duì)具有纖維蛋白原拮抗作用的非肽類(lèi)化合物的廣泛研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用一種特定取代基改性的脒基化合物作為纖維蛋白原的拮抗劑具有較強(qiáng)的抑制血小板聚集的作用，并且口服時(shí)有優(yōu)良的功效，此外在水和各種溶劑中具有增長(zhǎng)較大的溶解度。從而本發(fā)明得以完成。
本發(fā)明的一個(gè)方面即一種用式(I)表示的取代的脒衍生物
其中A是-CON(R1)-或-N(R1)CO-并且與D2或D3相連，其中R1是氫原子或一個(gè)1-4個(gè)碳原子的烷基，D2和D3是一個(gè)碳原子；B是-CH2-或-O-，而X是
或
，當(dāng)B是-O-時(shí)X不能
；Z是氫原子，一個(gè)未取代的或取代的烷基；R2、R3和R4是氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基，炔丙基，R5O(CO)-或-(CH2)m-Het，其中R5是1-4個(gè)碳原子的烷基或2-甲氧基乙基，m是1或2的整數(shù)，Het是含有一個(gè)雜原手如氮，氧和硫的雜環(huán)基，或把R2和R3結(jié)合形成-(CH2)n-W-(CH2)p-，其中n和p是2或3的整數(shù)，在亞甲基鏈的某一位置上被1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原手的烷氧基取代或不取代，W是一個(gè)直接鍵，-CH2-，-O-，-N(R6)-或-S(O)8-，其中R6是1-4個(gè)碳原子的烷基，苯基或吡啶基，q是0或1或2的整數(shù)；R2，R3和R4中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)選自于氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基，不包括R5O(CO)-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種血小板聚集抑制劑，它含有一種式(I)所表示的取代的脒衍生物作有效組份。
本發(fā)明的又一方面是一種預(yù)防或治療血栓形成的方法，它包括服用有效量的一種式(I)所表示的取代的脒衍生物。
本發(fā)明還有另一方面是一種預(yù)防或治療經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈再造術(shù)后再狹窄的方法，它包括服用有效量的式(1)所表示的取代的脒衍生物。
本發(fā)明的另一方面是一種預(yù)防或治療經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈再造術(shù)后再栓塞的方法，它包括服用有效量的一種式(1)所表示的取代的脒衍生物。
下面將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明的式(I)所表示的取代的脒衍生物的活性形式是Z為氫原子的羧酸類(lèi)化合物。而且，在人體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成羧酸型活性形式的藥物前體也有類(lèi)似的功效。這種藥物前體的各種類(lèi)型是公知的。在本發(fā)明中，Z是一個(gè)未取代的或取代的烷基的酯類(lèi)藥物前體是特別有效的。
用Z表示的未被取代的或取代的烷基包括如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，異己基，正庚基，異庚基，正辛基，異辛基以及1-8個(gè)碳原子的其它烷基；2-羥基乙基；2-甲氧基乙基；芳烷基如苯甲基，乙氧苯基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，1-苯丙基，1-甲基-2-苯乙基，4-苯丁基，3-苯丁基，2-苯丁基，1-苯丁基，2-甲基-3-苯丙基，2-甲基-2-苯丙基，5-苯戊基，6-苯已基和2-萘基甲基；酰氧烷基如乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，三甲基乙酰氧甲基，2，2-二甲丙酰氧甲基，1-(三甲基乙酰氧)乙基和1-(三甲基乙酰氧)丙基；和烷氧基羰基氧烷基如甲氧基羰基氧甲基，1-(甲氧基羰基氧)乙基，2-甲氧基羰基氧乙基和乙氧基羰基氧甲基。優(yōu)選基團(tuán)是1-8個(gè)碳原子的烷基，2-羥乙基或2-甲氧基乙基。
R1是氫原子或1-4個(gè)碳原子的烷基，其中烷基包括如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基和正丁基。最好是氫原子。
R2，R3和R4是氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基，其中烷基包括如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基和正丁基；R5O(CO)-其中R5是1-4個(gè)碳原子的烷基，它包括如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，和正丁基和2-甲氧乙基；-(CH2)m-Het其中m是1或2的整數(shù)，Het是含有如氮，氧和硫作雜原子的雜環(huán)基，如2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻嗯基，3-噻嗯基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，其中最好是2-呋喃基；以及決丙基。
R2與R3連結(jié)形成-(CH2)n-W-(CH2)p-基團(tuán)，并且在亞甲基鏈上的某一位置上可用1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代或不被取代，其中的烷基包括如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基和正丁基，其中的烷氧基包括如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和正丁氧基。當(dāng)用連有R2和R3的含有氮原子的環(huán)狀氨基名稱(chēng)解釋-(CH2)n-W-(CH2)p-基團(tuán)時(shí)，環(huán)狀氨基的例子包括如吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-(2-吡啶基)哌嗪基，4-(3-吡啶基)哌嗪基，4-(4-吡啶基)哌嗪基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-正丁氧基哌啶基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基和高硫代嗎啉基。
盡管如此，R2，R3和R4中的一個(gè)或多個(gè)選自于氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基，并且R5O(CO)-是排除之外的。優(yōu)選R2與R3連結(jié)形成的-(CH2)n-W-(CH2)p-的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
下面特別舉例本發(fā)明具有式(1)的典型化合物。盡管如此，這些列舉的化合物并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限定。
(1)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(2)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(3)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(4)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(5)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(6)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丙酯(7)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(8)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸叔丁酯(9)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正戊酯(10)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正己酯(11)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正庚酯(12)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(13)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(14)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(15)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(16)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(17)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(18)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丙酯(19)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(20)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正庚酯(21)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(22)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(23)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(24)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(25)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(26)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(27)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丙酯(28)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(29)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正庚酯(30)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(31)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(32)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(33)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(33)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(34)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(35)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(36)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丙酯(37)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(38)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正庚酯(39)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(40)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(41)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(42)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(43)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丙酯(44)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(45)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(46)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(47)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(48)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(49)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(50)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(51)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(52)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(53)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(54)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(55)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(56)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(57)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(58)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(59)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(60)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(61)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(62)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(63)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸(64)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(65)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(66)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(67)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸(68)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(69)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(70)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(71)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(72)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(73)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(74)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(75)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(76)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(77)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(78)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(79)7-[[4-(硫代碼啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(80)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(81)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(82)7-[[4-(硫代碼啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(83)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(84)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(85)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(86)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(87)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(88)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丙酯(89)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(90)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(91)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(92)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(93)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(94)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(95)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(96)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(97)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(98)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(99)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(100)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(101)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(102)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(103)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(104)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(105)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(106)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(107)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(108)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(109)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(110)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(111)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(112)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(113)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(114)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(115)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(116)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(117)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(118)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(119)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(120)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(121)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(122)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(123)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(124)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(125)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸(126)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(127)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(128)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸(129)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(130)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(131)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(132)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(133)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(134)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(135)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(136)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(137)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(138)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(139)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(140)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(141)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(142)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(143)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(144)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(145)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(146)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(147)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(148)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(149)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(150)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(151)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(152)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(153)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(154)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(155)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(156)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(157)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(158)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(159)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(160)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(161)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(162)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(163)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(164)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(165)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(166)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(167)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(168)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯
(169)7-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(170)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(171)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(172)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丙酯(173)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(174)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(175)6-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(176)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(177)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(178)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(179)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(180)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(181)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(182)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸(183)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯
(184)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(185)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(186)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(187)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(188)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(189)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(190)7-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(191)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(192)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(193)6-[N-[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(194)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(195)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(196)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(197)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(198)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯
(199)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(200)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(201)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(202)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(203)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(204)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(205)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(206)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(207)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(208)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(209)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(210)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(211)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(212)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(213)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯
(214)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(215)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(216)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(217)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(218)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(219)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(220)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(221)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(222)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正酯(223)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(224)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(225)7-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(226)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(227)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(228)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯
(229)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(230)6-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(231)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(232)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(233)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(234)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(235)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(236)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(237)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸(238)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(239)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(240)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸(241)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(242)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(243)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸
(244)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(245)7-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(246)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(247)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(248)6-[N-[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(249)7-[[4-(吡咯烷基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(250)7-[[4-(吡咯烷基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(251)6-[[4-(吡咯烷基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(252)6-[[4-(吡咯烷基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(253)7-[[4-(高哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(254)7-[[4-(高哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(255)6-[[4-(高哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(256)6-[[4-(高哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(257)7-[[4-(N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(258)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸
(259)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(260)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(261)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(262)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(263)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(264)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(265)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(266)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(267)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(268)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(269)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(270)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(271)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(272)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(273)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(274)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(275)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(276)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛基(277)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(278)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(279)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(280)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(281)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(282)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(283)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(284)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(285)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(286)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(287)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(288)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(289)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸
(290)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(291)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(292)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(293)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(294)6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(295)7-[N-[4-(N2-炔丙基脒基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(296)6-[N-[4-(N2-炔丙基脒基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(297)6-[N-[4-(N2-炔丙基脒基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(298)7-[N-[4-(N2-炔丙基脒基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(299)7-[N-[4-(N2-炔丙基脒基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(300)6-[N-[4-(N2-炔丙基脒基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(301)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(302)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(303)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(304)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯
(305)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(306)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(307)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(308)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(309)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(310)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(311)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(312)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(313)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛基(314)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(315)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(316)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(317)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(318)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(319)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯
(320)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(321)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(322)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(323)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(324)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(325)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(326)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(327)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(328)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(329)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-羥基乙酯(330)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(331)7-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(332)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(333)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(334)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯
(335)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(336)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(337)6-[[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(338)7-[N-(4-N2-(2-糠基)脒基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(339)6-[N-[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(340)6-[N-[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(341)7-[N-[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯基]氨甲酰基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(342)7-[N-[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(343)6-[N-[4-(N2-(2-糠基)脒基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(344)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(345)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(346)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(347)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(348)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-羥基乙酯(349)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸-2-甲氧基乙酯
(350)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正辛酯(351)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(352)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(353)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(354)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸正丁酯(355)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(356)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(357)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(358)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯(359)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-羥基乙酯(360)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸-2-甲氧基乙酯(361)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正辛酯(362)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(363)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(364)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸正丁酯
(365)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(366)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸甲酯(367)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(368)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(369)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸2-羥基乙酯(370)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(371)7-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(372)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(373)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(374)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正丁酯(375)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸-2-甲氧基乙酯(376)6-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸正辛酯(377)7-[N-[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(378)6-[N-[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯基]氨基甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(379)6-[N-[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯基]氨甲?；鵠-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯
(380)7-(N-[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯基]氨甲酰基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(381)7-(N-[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯基]氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(382)6-[N-[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯基]氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(383)7-[[4-[N2-(2-噻吩甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(384)7-[[4-[N2-(2-噻吩甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(385)6-[[4-[N2-(2-噻吩甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(386)6-[[4-[N2-(2-噻吩甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(387)7-[[4-[N2-(2-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(388)7-[[4-[N2-(2-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(389)6-[[4-[N2-(2-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(390)6-[[4-[N2-(2-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(391)7-[[4-[N2-(3-吡啶甲基)脒基]苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(392)7-[[4-[N2-(3-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(393)6-[[4-[N2-(3-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(394)6-[[4-[N2-(3-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯
(395)7-[[4-[N2-(4-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(396)7-[[4-[N2-(4-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(397)6-[[4-[N2-(4-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(398)6-[[4-[N2-(4-吡啶甲基)脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(399)7-[[4-[N2-[2-(4-吡啶基)乙基]脒基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(400)7-[[4-[N2-[2-(4-吡啶基)乙基]脒基]苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(401)7-[[4-(4-苯基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(402)7-[[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪代亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(403)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠-N-甲氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(404)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠-N-甲氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(405)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠-N-正丁基氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(406)6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]-N-甲氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(407)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠-N-甲氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(408)7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]-N-甲氨基]-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-乙酸乙酯(409)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]-N-甲氨基]-1，2，3，4-四氫化苯-2-乙酸乙酯
(410)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]-N-甲氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(411)6-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]-N-甲氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(412)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠-N-甲氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(413)7-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠-N-甲氨基]-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-乙酸乙酯(414)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲?；鵠-N-甲氨基]-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-乙酸乙酯(415)7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰基]-N-正丁基氨基]-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-乙酸乙酯(416)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(417)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(418)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲酰基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(419)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲?；鵠苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(420)7-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(421)6-[N-[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(422)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(423)6-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲?；鵠苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(424)7-[N-[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯基]-N-甲基氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯
(425)7-[N-[4-(N2-炔丙基脒基)苯基]-N-甲基氨甲?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(426)6-[N-[4-(N2-炔丙基脒基)苯基)-N-甲基氨甲?；鵠苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(427)7-[N-(4-(N2-炔丙基脒基)苯基]-N-甲基氨甲酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(428)7-[[4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(429)7-[[4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯(430)7-[[4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(431)6-[[4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸(432)6-[[4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(433)7-[[4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸(434)7-[[4-[(1，1-二氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯(435)7-[[4-[(1-氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸(436)7-[[4-[(1-氧代)硫代嗎啉代亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯當(dāng)本發(fā)明式(1)表示的化合物分子中有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，該不對(duì)稱(chēng)碳原子旋光異構(gòu)體的R-和S-構(gòu)型均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
而且，本發(fā)明式(1)表示的化合物的鹽也可以作為本發(fā)明特殊化合物的例子。式(1)表示的化合物的鹽包括氫氯化物，氫溴化物，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽和其它無(wú)機(jī)酸的鹽；乙酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，延胡索酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽和其它有機(jī)酸的鹽；并且當(dāng)Z為一個(gè)氫原子時(shí)，該化合物的鹽包括一種鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鋁鹽和其它金屬鹽；以及一種帶有氨的鹽，伯胺如甲胺，仲胺如二甲胺，叔胺如三乙胺以及其它有機(jī)堿。所有這些鹽都是藥物可接受的。
下面將要說(shuō)明本發(fā)明取代脒衍生物的制備方法。
例如，式(I)表示的化合物可以通過(guò)以下方法制備。
(a)一種市場(chǎng)上銷(xiāo)售的對(duì)氰基苯甲酸或?qū)η璞郊柞Ｂ扰c一種式(2)或式(3)表示的化合物的縮合反應(yīng)，
其中E為-HN(R1)，B，X，Z和R1如上所述，或者(6)一種式(4)或式(5)表示的化合物，
其中，B，X和Z如上所述，或者一種式(6)或式(7)表示的化合物
其中，V是鹵原子，B，X和Z如上所述，與一種式(8)表示的化合物(8)
其中E如上所述，進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得一種式(9)表示的化合物
其中，A，B，X和Z如上所述，D2和D3是碳原子，并且A與D2或D3結(jié)合。通過(guò)將以上得到的的式(9)化合物的氰基接連轉(zhuǎn)化為一個(gè)取代脒基，可以制備式(1)表示的化合物。
式(2)或式(4)表示的化合物可以按照EP-A0709370中所述的方法和說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例部分從已知化合物中制備。
式(3)表示的化合物，其中X為
或
，B為-CH2-，可以按照EP-A0635492中所述的方法從已知化合物中制備。
式(3)表示的化合物，其中X為
，B為-O-，可以按照EP-A 0709370中所述的方法和說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例部分從7-硝基-4-苯并二氫吡喃-4-酮中制備。7-硝基-4-苯并二氫吡喃-4-酮可以按照J(rèn).Med.Chem.，12，277(1969)所述的方法制備。
式(5)表示的化合物，其中X為
，B為-CH2-，可以按照EP-A0635492中所述的方法從已知化合物中制備。
另外，式(5)表示的化合物，其中X為-N-，B為-CH2-或者X為
，B為-O-，可以按照EP-A0709370中所述的方法和說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例部分，從6-羥基異喹啉或7羥基苯并二氫吡喃-4-酮中制備。
(a)和(b)的縮合反應(yīng)可以通過(guò)形成通?？s氨酸的酰胺鍵來(lái)完成反應(yīng)，例如，使用活性酯，混合酐或?；鹊姆磻?yīng)。就是說(shuō)，在對(duì)氰基苯甲酸與式(2或式(3)化合物的縮合反應(yīng)，或者式(4)或式(5)化合物與式(8)化合物的縮合反應(yīng)中，對(duì)氰基苯甲酸或者式(4)或式(5)化合物可以在二環(huán)己基碳化二亞胺的存在下，與苯酚類(lèi)如2，4，5-三氯苯酚，五氯苯酚和4-硝基苯酚，或者N-羥基化合物如N-羥基丁二酰亞胺，N-羥基苯并三唑和N-羥基-5-降冰片烯-橋-2，3-二羧基酰亞胺縮合以獲得該活性酯。然后，把這樣獲得的活性酯與式(2)或式(3)化合物，或者式(8)化合物縮合，得到所需化合物。
在另一種方法中，在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的存在下，把對(duì)氰基苯甲酸或者式(4)或式(5)化合物與亞硫酰(二)氯，乙二酰氯，三氯化磷，五氯化磷或磷酰氯反應(yīng)得到鄰-氰芐基氯或者式(6)或式(7)化合物?？梢园堰@樣獲得的對(duì)氰芐基氯或者式(6)或式(7)化合物與式(2)或式(3)化合物，或者式(8)化合物反應(yīng)得到所需化合物。
在其它方法中，把對(duì)氰基苯甲酸或者式(4)或式(5)化合物與氯甲酸異丁基酯反應(yīng)獲得一種混合酐。把這樣獲得的混合酐與式(2)或式(3)化合物連續(xù)縮合或者與式(8)化合物縮合，得到所需化合物。另外，對(duì)氰基苯甲酸與式(2)或式(3)化合物的縮合反應(yīng)，或所述的式(4)或式(5)化合物與式(8)化合物的縮合反應(yīng)，還可以通過(guò)簡(jiǎn)單使用縮氨酸縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-羰基二咪唑，二苯基磷?；B氮或二乙偶磷氰化物來(lái)完成。
縮合反應(yīng)的溫度通常為-20-50℃，優(yōu)選0℃至室溫。通常使用的溶劑包括二惡烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，氯仿，二氯甲烷和四氫呋喃。溶劑可以單個(gè)使用或混合使用。
通過(guò)將氯化氫氣體引入一種如甲醇或乙醇的溶劑并接著使甲醇或乙醇中的產(chǎn)物亞胺化物與伯胺如炔丙胺、糠胺，或仲胺如吡咯烷、哌啶和嗎啉反應(yīng)，可以將式(9)化合物中的氰基轉(zhuǎn)化為取代脒基。反應(yīng)溫度通常為-20-50℃，優(yōu)選0℃至室溫。或者，還可以通過(guò)硫化氫與一種堿如三乙胺在一種溶劑如吡啶中反應(yīng)獲得硫代酰胺，在丙酮中用一種烷化劑如甲基碘和乙基碘處理硫代酰胺獲得一個(gè)烷基硫代亞氨基，并用相應(yīng)的胺處理該烷基硫代亞氨基來(lái)完成氰基到取代脒基的轉(zhuǎn)化。
當(dāng)包含于最終產(chǎn)物的式(1)化合物中的Z為一個(gè)含有1-8個(gè)碳原子的烷基，2-羥乙基或2-甲氧乙基時(shí)，Z可以用已知方法去除。例如，一種化合物含有甲酯或乙酯基團(tuán)，可以用一種堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰，或用一種酸如鹽酸和乙酸處理，通過(guò)酯基團(tuán)的水解作用獲得一種羧酸衍生物。
式(1)表示的化合物的鹽可以在制備式(1)化合物的反應(yīng)步驟中獲得。必要時(shí)，式(1)表示的化合物的鹽還可以通過(guò)加入酸或堿制備。
這樣獲得的本發(fā)明式(1)表示的化合物的鹽可以使用常規(guī)的分離和純化方法，如提取，濃縮，中和，過(guò)濾，再結(jié)晶和柱層析，從反應(yīng)混合物中離析出來(lái)。
本發(fā)明式(1)表示的化合物及其鹽是具有GP IIb/IIIa拮抗作用的血小板聚集抑制劑，與含有一個(gè)非取代脒基的化合物相比，口服給藥的效果良好，因此可用于預(yù)防和治療急慢性疾病，特別是由血小板性血栓形成引起的急慢性疾病。尤其是，該化合物及其鹽可用于預(yù)防和治療末稍循環(huán)損害，例如閉塞性星狀眼干燥癥，血栓閉塞性脈管炎(Buerger病)，雷諾病，糖尿病并發(fā)癥如糠尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病腎病，靜脈血栓形成如深靜脈血栓形成；局部缺血性心臟病，例如心絞痛如穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛，包括即將發(fā)生的梗塞，心肌梗塞如急性心肌梗塞，和冠狀動(dòng)脈血栓形成；局部缺血性腦病，例如腦梗塞如腦血栓形成和腦栓塞，短暫性腦短血發(fā)作(TIA)，和失血后腦血管收縮如蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管抽搐；肺血管損害如肺血栓形成和肺栓塞；動(dòng)脈血栓和動(dòng)脈硬化。而且，該化合物及其鹽可用于預(yù)防經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)和經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀再造術(shù)(PTCR)后的再狹窄和再栓塞，預(yù)防一種組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)給藥后的再栓塞，預(yù)防由透析引起的血小板減少癥，以及預(yù)防由人造血管和人造器官引起的血栓形成。他們還可用于預(yù)防和治療播散性血管內(nèi)凝血綜合征(DIC)和炎癥如腎炎，用作一種癌轉(zhuǎn)移的抑制劑，以及用于預(yù)防和治療免疫疾病。
本發(fā)明式(1)表示的化合物可以與一種抗血小板藥物和抗凝藥物(如肝素、阿斯匹林和新雙香豆素)聯(lián)合使用。
本發(fā)明式(1)表示的化合物及其鹽，即使是在給藥量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)藥物活性量時(shí)，對(duì)小鼠也不具有毒性。
當(dāng)一種含有式(1)表示的化合物及其鹽作為一種有效成分的藥用組合物用于預(yù)防血小板聚集時(shí)，其劑量和制劑自然隨該化合物的性質(zhì)和接受治療患者的癥狀不同而不同。在口服給藥情況下，對(duì)成人來(lái)說(shuō)，每日0.1-1000mg，優(yōu)選每日1-200mg，可以以片劑、顆粒劑、粉劑、懸浮劑和膠囊劑的劑型給藥。在胃腸外給藥情況下，對(duì)成人來(lái)說(shuō)，每日1-500mg，可以以注射劑、栓劑和灌輸用等滲液的形式給藥。
按照已知方法可以完成制劑的配制。例如，在制備片劑時(shí)，玉米淀粉，乳糖，磷酸鈣和結(jié)晶纖維素等用作賦形劑；羥丙基纖維素，羧甲基纖維素和阿拉伯膠等用作粘合劑；淀粉，瓊脂和碳酸鈣等用作崩解劑；以及硬脂酸鎂和滑石等用作潤(rùn)滑劑。若需要時(shí)，可將糖包衣，明膠包衣和其它適宜的包衣用于該片劑。
在制備注射劑時(shí)，本發(fā)明的化合物可以溶于一種生理鹽水，乙醇，多羥基化合物，甘油和植物油中使用。
在一種制劑中有效成分的含量沒(méi)有特殊限制。液體和固體制劑的含量通常為1-90％。
實(shí)施例下文將用下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明。但本發(fā)明的范圍并不局限于這些實(shí)施例。標(biāo)題化合物名稱(chēng)之后圓括號(hào)內(nèi)的序號(hào)是在詳細(xì)說(shuō)明部分作為例子的化合物的序號(hào)。參考實(shí)施例17-[(4-脒基苯甲?；?氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物的合成(1-1)將一種7-硝基-1-四氫萘酮(Langaster公司生產(chǎn)的)(30g)，80％硫酸(10ml)和二惡烷(60ml)的混合物加熱至90℃，將一種40％二羥乙酸水溶液(30ml)分為每份10ml的三等份加入，每次間隔1小時(shí)，并回流加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，過(guò)濾出沉淀下來(lái)的固體，用冷水沖洗并在減壓下干燥以獲得7-硝基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化-2-亞萘基乙酸(33.3g)。
(1-2)將在步驟(1-1)中獲得的化合物(33.3g)，乙醇(600ml)，濃硫酸(24.0ml)和10％鈀/碳(6.0g)混入一個(gè)3000ml高壓釜中，并在反應(yīng)前，在50℃，25kg/cm2氫氣壓力下攪拌3小時(shí)。
濾除催化劑，并在減壓下濃縮濾液。用硅膠柱層析純化上述獲得的粗品以獲得7-氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(18.3g)。
(1-3)將4-氰苯甲酰氯(15.6g)和在步驟(1-2)中獲得的化合物(18.3g)懸浮于氯仿(450ml)中，并在冰冷卻下加入三乙胺(25.5ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，緊接著用1N鹽酸溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液沖洗氯仿層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮此溶液，用乙醇∶氯仿＝1∶50的混合物作為展開(kāi)劑，通過(guò)硅膠柱層析化所獲得的粗品，得到7-[(4-氰基苯甲?；?氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(12.6g)。
(1-4)在冰冷卻下，向在步驟(1-3)中獲得的化合物(0.84g)的乙醇溶液(20ml)中通氯化氫氣體30分鐘。將該反應(yīng)混合物在室溫下靜置一夜。在減壓下餾出溶劑，將所獲得的粗品溶于乙醇(20ml)中并向該溶液中加入乙酸銨(0.98g)，然后在室溫下攪拌該溶液一整夜。在減壓下將溶劑餾出，然后將所獲得的粗品從乙醇中再結(jié)晶，得到標(biāo)題化物(0.82g)。熔點(diǎn)207-210℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm8.30(s，4H)，8.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50-7.48(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，2.85-2.74(m，3H)，2.47-2.35(m，3H)，2.14(brs，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.49-1.34(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)參考實(shí)施例27-[(4-脒基苯甲酰基)氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物的合成將對(duì)比實(shí)施例1，步驟(1-3)中獲得的化合物(0.1g)懸浮于乙醇(10ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(1.2ml)，并將該混合物在室溫下攪拌一整夜。反應(yīng)完成后，在減壓下將大部分溶劑餾出，通過(guò)加入3N鹽酸溶液酸化該濃縮的殘余物。過(guò)濾出所形成的沉淀，用水充分沖洗，獲得標(biāo)題化合物(0.07g)。熔點(diǎn)236-238℃1HNMR(270MHz，TFA-d)δppm8.20(d，2H，J＝8.8Hz)，8.03(d，2H，J＝8.8Hz)，7.68-7.65(m，2H)，7.34(d，1H，J＝8.8Hz)，3.07-2.96(m，3H)，2.69-2.59(m，3H)，2.41(brs，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.71-1.56(m，1H)APCI-MSm/e＝352(M+＋1)參考實(shí)施例36-[(4-脒基苯甲酰基)氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物的合成(3-1)將發(fā)煙硝酸(200ml)冷卻至-30℃--35℃，攪拌30分鐘以上并加入4-苯并二氫吡喃-4-酮(29.0)。在溫度不變下再將此混合物攪拌30分鐘，緊接著將其倒入冰水中。用乙酸乙酯(2,500ml)提取反應(yīng)混合物。用無(wú)水硫酸鎂干燥此有機(jī)層，并在減壓下將溶劑餾出，獲得一種黃色固體的粗品。用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的混合溶劑沖洗該粗品，得到6-硝基苯并二氫吡喃-4-酮(27.0g)。
(3-2)使步驟(3-1)中獲得的化合物(27.0g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-1)中相同的反應(yīng)，得到6-硝基-4-氧代-3-苯并二氫吡喃基亞基乙酸(20.0g)。
(3-3)使步驟(3-2)中獲得的化合物(18.7g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-2)中相同的反應(yīng)，得到6-氨基苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(13.0g)。
(3-4)使步驟(3-3)中獲得的化合物(13.0g)和4-氰苯甲酰氯(11.0g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中相同的反應(yīng)，得到6-[(4-氰苯甲?；?氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(8.9g)。
(3-5)使步驟(3-4)中獲得的化合物(0.89g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-4)中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.61g，非晶形)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.26(s，1H)，8.29(s，4H)，8.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，6.74(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.07(m，3H)，3.85-3.82(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.55-2.33(m，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)參考實(shí)施例46-[(4-脒基苯甲?；?氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸鹽酸化物的合成使參考實(shí)施例3的步驟(3-5)中獲得的化合物(0.34g)完成如參考實(shí)施例2中的反應(yīng)，得到該標(biāo)題化合物(0.22g，非晶形)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.31(s，1H)，9.50(brs，2H)，9.22(brs，2H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.57-2.51(m，4H)參考實(shí)施例57-[(4-脒基苯甲酰基)氨基]-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-乙酸乙酯二鹽酸化物的合成(5-1)按照Hetercocyclic Chemistry，22，329(1985)所述的方法制備原料7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
將7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(5.78g)溶于乙醇(400ml)中，加入三乙胺(7.8ml)和溴乙酸乙酯(4.5g)，將該混合物回流加熱1小時(shí)。在減壓下餾出溶劑，用乙酸乙酯提取濃縮的殘余物，提取后的溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下餾出溶劑，并用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3的混合溶液作展開(kāi)劑，通過(guò)硅膠柱層析純化所得的粗品。用鹽酸/二噁烷溶液處理所得的化合物，得到7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯鹽酸化物(4.2g)。
(5-2)將步驟(5-1)中獲得的化合物(4.2g)懸浮于乙醇(60ml)中，加入10％鈀/碳(1.0g)，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)。通過(guò)用鹽酸/二惡烷溶液處理，將所獲得的7-氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為二鹽酸化物(4.4g)。使用與參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中相同的方法，使該二鹽酸化物(4.4g)與4-氰苯甲酰氯(2.8g)發(fā)生反應(yīng)。所獲得的反應(yīng)產(chǎn)物用鹽酸/二惡烷溶液處理，得到7-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-乙酸乙酯鹽酸化物(4.5g)。
(5-3)使步驟(5-2)中獲得的化合物(1.0g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-4)中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.7g)。熔點(diǎn)172-173℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.38(s，1H)，8.30(s，4H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，4.13(g，2H，J＝7.3Hz)，3.70(s，2H)，3.42(s，2H)，2.80(s，4H)，1.22(t，3H，J＝7.3Hz)參考實(shí)施例67-[(4-脒基苯甲酰基)氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸二鹽酸化物的合成使參考實(shí)施例5的步驟(5-3)中獲得的化合物(0.1g)完成與參考實(shí)施例2中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.03g)。熔點(diǎn)238-240℃。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.43(s，1H)，9.49(brs，2H)，9.36(brs，2H)，8.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.61(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，3.82(s，2H)，3.37(s，2H)，2.93-2.75(m，4H)參考實(shí)施例77-[(4-脒基苯甲?；?氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物的合成(7-1)使7-硝基苯并二氫吡喃-4-酮(10.8g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-1)中相同的反應(yīng)，得到7-硝基-4-氧代-3-苯并二氫吡喃基亞基乙酸(8.0g)。
(7-2)使步驟(7-1)中獲得的化合物(5.0g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-2)中相同的反應(yīng)，得到7-氨基苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(3.4g)。
(7-3)使步驟(7-2)中獲得的化合物(1.3g)和4-氰苯甲酰氯(1.1g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中相同的反應(yīng)，得到7-[(4-氰苯甲?；?氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯(0.9g)。
(7-4)使步驟(7-3)中獲得的化合物(0.9g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-4)中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.7g)。熔點(diǎn)250℃以上1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.39(s，1H)，9.52(brs，2H)，9.24(brs，2H)，8.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32-7.25(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，4.21-4.06(m，3H)，3.85-3.81(m，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.52-2.33(m，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)參考實(shí)施例87-[(4-脒基苯甲?；?氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸鹽酸化物的合成使參考實(shí)施例7的步驟(7-4)中獲得的化合物(0.5g)完成與參考實(shí)施例2中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.25g)。熔點(diǎn)253-256℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ ppm10.38(s，1H)，9.52(brs，2H)，9.24(brs，2H)，8.14(d，2H，J＝8.1Hz)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32-7.22(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20(d，1H，J＝10.3Hz)，3.83-3.77(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.51-2.18(m，4H)參考實(shí)施例97-[(4-(N2-(正丙基)脒基]苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物的合成將參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中獲得的化合物(0.5g)懸浮于乙醇(30ml)中，并用冰冷卻。在保持反應(yīng)溫度為5-15℃的同時(shí)，向此溶液中通入氯化氫氣體直到飽和。在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物一整夜，并在減壓下將乙醇餾出。將如此獲得的粗品浮于乙醇(20ml)中，加入正丙胺(0.25g)，并在室溫下攪拌一整夜。過(guò)濾出所形成的沉淀，用乙醇充分沖洗，并緊接著溶于鹽酸/乙醇溶液。在減壓下濃縮該溶液。將濃縮為粗品從乙醇中再結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.48g)。熔點(diǎn)250℃以上1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.35(s，1H)，9.92(brs，1H)，9.58(brs，1H)，9.19(brs，1H)，8.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52-7.50(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.47-3.40(m，2H)，2.86-2.75(m，3H)，2.49-2.35(m，3H)，2.24-2.13(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.73-1.65(m，2H)，1.50-1.35(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)，0.90(t，3H，J＝7.3Hz)參考實(shí)施例107-[(4-[N1-(正丁氧基羰基)脒基]苯甲?；鵠-氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯的合成將參考實(shí)施例1的步驟(1-4)中獲得的化合物(0.5g)懸浮于四氫呋喃(10ml)中，并用冰冷卻。緊接著向此懸浮液中加入三乙胺(0.2ml)和氯甲酸正丁酯(0.19ml)，并在室溫下攪拌一整夜。在減壓下將溶劑餾出。使用甲醇∶氯仿＝1∶25的混合物作展開(kāi)劑，通過(guò)硅膠柱層析純化這樣獲得的粗品，得到標(biāo)題化合物(0.44g)。熔點(diǎn)164-165℃1HNMR(270MHz，CDCl3)δppm9.63(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.84(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，4.15(m，4H)，2.92-2.79(m，3H)，2.57-2.35(m，3H)，2.26(m，1H)，1.98(m，1H)，1.72(m，2H)，1.45(m，3H)，1.27(m，3H)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例17-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第3號(hào))的合成將參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中獲得的化合物(0.5g)懸浮于乙醇(20ml)中，并用冰冷卻。在保持溫度在5-15℃的同時(shí)，向此懸浮液中通入氯化氫氣體直到飽和。在室溫下攪拌此混合物一整夜，并在減壓下將溶劑餾出。在減壓下干燥該濃縮產(chǎn)物，并接著懸浮于乙醇(20ml)中。向此溶液中加入嗎啉(0.36g)，并在室溫下攪拌一整夜。在減壓下餾出溶劑，并用乙醇∶水∶乙酸乙酯＝2∶1∶10的混合物作為展開(kāi)劑，通過(guò)硅膠柱層析純化這樣獲得的粗品。用鹽酸/二惡烷溶液處理所得化合物，得到標(biāo)題化合物(0.28g，無(wú)定形)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.36(s，1H)，9.69(brs，2H)，8.18(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.50(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.79(brs，4H)，3.32(brs，4H)，2.85-2.75(m，3H)，2.47-2.35(m，3H)，2.12-2.08(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.49-1.34(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例27-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物(化合物第1號(hào))的合成將實(shí)施例1中所獲得的化合物(0.15g)懸浮于乙醇(10ml)中，加入一種1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，并攪拌此混合物一整夜。在減壓下將溶劑餾出，加入3N鹽酸水溶液，并過(guò)濾出所形成的沉淀，用水沖洗，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物(0.09g)。熔點(diǎn)166-168℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.32(s，1H)，9.66(brs，2H )，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，3.76(brs，4H)，3.57(brs，4H)，2.87-2.75(m，3H)，2.46-2.27(m，3H)，2.12-2.08(m，1H)，1.93-1.89(m，1H)，1.49-1.34(m，1H)實(shí)施例36-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯鹽酸化物(化合物第23號(hào))的合成(3-1)使參考實(shí)施例3的步驟(3-2)中所獲得的化合物(1.3g)在甲醇中完成與參考實(shí)施例3的步驟(3-3)中相同的反應(yīng)，得到6-氨基苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(0.87g)。
(3-2)使步驟(3-1)中獲得的化合物(0.87g)和4-氰苯甲酰氯(0.73g)完成與參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中相同的反應(yīng)，得到6-[(4-氰苯甲?；?氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸甲酯(1.0g)。
(3-3)使步驟(3-2)中獲得的化合物(1.0g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與嗎啉(0.75g)發(fā)生反應(yīng)。把這樣獲得的化合物用鹽酸/二惡烷溶液處理，得到標(biāo)題化合物(0.7g)。熔點(diǎn)254-256℃。1HNMR(210MHz，DMSO d6)δppm10.31(s，1H)，9.67(brs，2H)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52-7.43(m，2H)，6.75(d，1H，J-8.8Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.91-3.40(m，9H)，3.42(s，3H)，2.92-2.86(m，1H)，2.58-2.36(m，4H)實(shí)施例46-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第24號(hào))的合成使參考實(shí)施例3的步驟(3-4)中獲得的化合物(1.5g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與嗎啉(1.1g)發(fā)生反應(yīng)。把這樣獲得的化合物用鹽酸/二惡烷溶液處理，得到標(biāo)題化合物(0.7g)。熔點(diǎn)243-245℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.34(s，1H)，9.71(brs，2H)，8.18(d，2H，J＝8.8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53-7.35(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.07(m，3H)，3.80-3.30(m，9H)，2.99-2.86(m，1H)，2.57-2.25(m，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例56-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸鹽酸化物(化合物第22號(hào))的合成使實(shí)施例4中獲得的化合物(0.70g)完成與實(shí)施例2相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.40g)。熔點(diǎn)236-238℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.30(s，1H)，9.72(brs，2H)，8.17(d，2H，J＝8.1Hz，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51-7.46(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.88-3.32(brs，9H)，2.91-2.85(m，1H)，2.57-2.22(m，4H)實(shí)施例66-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸2-甲氧乙酯鹽酸化物(化合物第26號(hào))的合成在冰冷卻下，向甲氧乙醇(5ml)中滴入亞硫酰氯(0.4ml)，并在溫度不變下攪拌10分鐘。將實(shí)施例5中獲得的化合物(0.2g)加入所得溶液中，并在室溫下攪拌一整夜。在減壓下將溶劑餾出，并用乙醚沖洗濃縮的殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.12g)。熔點(diǎn)235-237℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.29(s，1H)，9.72(brs，2H)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77-7.42(m，2H)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.17(m，1H)，3.85-3.75(m，5H)，3.57-3.52(m，2H)，3.29(s，4H)，3.27(s，3H)，3.06-2.87(m，1H)，2.58-2.36(m，4H)實(shí)施例76-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸(正)丁酯鹽酸化物(化合物第28號(hào))的合成將實(shí)施例5中獲得的化合物(0.29g)懸浮于正丁醇中。向此懸浮液中滴入濃硫酸(0.1ml)，并在100℃下加熱1小時(shí)。在減壓下將溶劑餾出，并用水∶乙腈∶三氟乙酸＝30∶70∶0.1的混合物作為一種展開(kāi)劑，通過(guò)反相C18柱層析將此濃縮殘余物純化。在減壓下濃縮所需部分。用鹽酸/二噁烷溶液處理該濃縮的殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.16g)。熔點(diǎn)245-247℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.29(s，1H)，9.69(brs，1H)，9.51(brs，1H)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51-7.43(m，2H)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，4.19-4.16(m，1H)，4.06(m，2H)，3.84-3.33(m，9H)，2.91-2.86(m，1H)，2.86-2.34(m，4H)，1.62-1.52(m，2H)，1.41-1.27(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例87-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第33號(hào))的合成使參考實(shí)施例7的步驟(7-3)中獲得的化合物(0.5g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與嗎啉(0.36)發(fā)生反應(yīng)。用鹽酸/二噁烷溶液處理所得化合物，得到標(biāo)題化合物(0.3g)。熔點(diǎn)237-2401HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.38(s，1H)，9.71(brs，1H)，9.50(brs，1H)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31-7.25(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，4.21-4.07(m，3H)，3.84-3.33(m，9H)，2.98-2.82(m，1H)，2.51-2.25(m，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例97-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸鹽酸化物(化合物第31號(hào))的合成使實(shí)施例8中獲得的化合物(0.3g)完成與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.1g)。熔點(diǎn)110-114℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.36(s，1H)，9.71(brs，2H)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31-7.23(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，4.19(d，1H，J＝11.0Hz)，3.90-3.10(m，9H)，2.88-2.73(m，1H)，2.50-2.21(m，4H)實(shí)施例107-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-乙酸乙酯二鹽酸化物(化合物第42號(hào))的合成使參考實(shí)施例5的步驟(5-2)中獲得的化合物(1.0g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與嗎啉(0.72g)發(fā)生反應(yīng)。將所獲得的化合物用鹽酸/乙醇溶液處理，得到標(biāo)題化合物(0.4g，無(wú)定形)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.75(s，1H)，9.85(brs，1H)，9.79(brs，1H)，8.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.72(m，2H)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，4.62-4.40(m，2H)，4.36(m，2H)，4.26(g，2H，J＝7.3Hz)，4.02-3.74(m，4H)，3.62(m，2H)，3.62-3.50(brs，2H)，3.33(s，2H)，3.30-2.98(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例117-[[4(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸二鹽酸化物(化合物第40號(hào))的合成使實(shí)施例10中獲得的化合物(0.4g)完成與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.25g，無(wú)定形)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.72(s，1H，9.80(brs，1H)，9.78(brs，1H)，8.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.73(m，2H)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，4.52(m，2H)，4.28(s，2H)，3.90(brs，2H)，3.86(brs，2H)，3.82-3.44(brs，6H)，3.25-3.02(brs，2H)實(shí)施例127-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第81號(hào))的合成使參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中獲得的化合物(0.5g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與硫代嗎啉(0.43g)發(fā)生反應(yīng)。將獲得的化合物用一種鹽酸/乙醇溶液處理，得到標(biāo)題化合物(0.41g)。熔點(diǎn)210-213℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.39(s，1H)，9.75(brs，1H)，9.69(brs，1H)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.78(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，4.08(m，2H)，3.54(m，2H)，2.98-2.67(m，7H)，2.52-2.33(m，3H)，2.12(brs，1H)，1.88(m，1H)，1.51-1.33(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例137-[[4-(硫代嗎啉代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物(化合物第79號(hào))的合成使實(shí)施例12中獲得的化合物(0.15g)完成與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.08g，無(wú)定形)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.43(s，1H)，9.75(brs，2H)，8.19(d，2H，J＝7.3Hz)，7.77(d，2H，J＝7.3Hz)，7.53(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，4.04-3.62(brs，4H)，2.97-2.60(brs，7H)，2.50-2.23(m，3H)，2.12(brs，1H)，1.90(brs，1H)，1.50-1.31(m，1H)實(shí)施例147-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯二鹽酸化物(化合物第139號(hào))的合成使參考實(shí)施例1，步驟(1-3)中獲得的化合物(0.5g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與N-甲基哌嗪(0.41g)發(fā)生反應(yīng)。將所獲得的化合物用鹽酸/乙醇溶液處理，得到標(biāo)題化合物(0.15g)。熔點(diǎn)234-237℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.44(s，1H)，10.18(brs，1H)，10.03(brs，1H)，8.21(d，2H，J＝8.8Hz)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.88-3.40(brs，8H)，2.88-2.72(m，6H)，2.52-2.35(m，3H)，2.12(brs，1H)，1.89(m，1H)，1.50-1.36(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例157-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸二鹽酸化物(化合物第137)的合成使實(shí)施例14中獲得的化合物(0.15g)完成與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.05g，無(wú)定形)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.48(s，1H)，10.18(brs，1H)，10.03(brs，1H)，8.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.55(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，3.57(brs，8H)，2.98-2.65(m，6H)，2.53-2.34(m，3H)，2.13(m，1H)，1.90(brs，1H)，1.52-1.33(brs，1H)實(shí)施例166-[[4-(4-甲基哌嗪代亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯二鹽酸化物(化合物第151號(hào))的合成使參考實(shí)施例3的步驟(3-4)中獲得的化合物(1.05g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與N-甲基哌嗪(1.2g)發(fā)生反應(yīng)。將所獲得的化合物用鹽酸/二惡烷溶液處理，得到標(biāo)題化合物(0.12g)。熔點(diǎn)250℃以上1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.39(s，1H)，9.80-9.10(brs，3H)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52(d，1H，J＝2.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.8Hz)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，4.37(t，2H，J＝7.0Hz)，4.22-4.07(m，3H)，3.85-2.34(m，15H)，1.21(t，3H，J＝7.0Hz)實(shí)施例177-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第196號(hào))的合成使參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中獲得的化合物(0.5g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與哌啶(0.35g)發(fā)生反應(yīng)。將所獲得的化合物用一種鹽酸/二惡烷溶液處理，得到標(biāo)題化合物(0.28g，無(wú)定形)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ ppm10.35(s，1H)，9.49(brs，1H)，9.32(brs，1H)，8.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50-7.49(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.77(brs，2H)，3.34(brs，2H)，2.85-2.75(m，3H)，2.44-2.35(m，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.76-1.59(m，6H)，1.49-1.34(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例187-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰基]氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物(化合物第194號(hào))的合成使實(shí)施例17中獲得的化合物(0.28g)完成與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.14g)。熔點(diǎn)188-191℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.39(s，1H)，9.51(brs，1H)，9.46(brs，1H)，8.17(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51(brs，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，3.90-3.72(brs，2H)，3.35-3.20(brs，2H)，2.90-2.69(m，3H)，2.53-2.26(m，3H)，2.13(m，1H)，1.90(brs，1H)，1.77(brs，2H)，1.65(brs，2H)，1.55(brs，2H)，1.52-1.33(m，1H)實(shí)施例196-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第209號(hào))的合成使參考實(shí)施例3的步驟(3-4)中獲得的化合物(1.05g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與哌啶(0.7g)發(fā)生反應(yīng)。將所獲得的化合物用鹽酸/二惡烷溶液處理，得到標(biāo)題化物(0.45g)。熔點(diǎn)200℃(分解)1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.32(s，1H)，9.49(brs，1H)，9.37(brs，1H)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52(d，1H，J＝2.2Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.01(m，4H)，3.87-3.75(m，2H)，3.33-3.25(m，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.58-2.35(m，4H)，1.80-1.50(m，6H)，1.21(t，3H，J＝7.0Hz)實(shí)施例206-[[4-(哌啶子基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸鹽酸化物(化合物第207號(hào))的合成使實(shí)施例19中獲得的化合物(0.11g)完成與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.05g)。熔點(diǎn)250℃以上1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.30(s，1H)，9.47(brs，1H)，9.35(brs，1H)，8.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50(d，1H，J＝2.2Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，4.12-4.00(m，2H)，3.86-3.73(m，2H)，3.31-3.21(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，2.55-2.33(m，4H)，1.79-1.48(m，6H)實(shí)施例217-[[4-(吡咯烷基亞氨基甲基)苯甲?；鵠氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第250號(hào))的合成使參考實(shí)施例1的步驟(1-3)中獲得的化合物(0.5g)完成與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并緊接著使其與吡咯烷(0.36g)發(fā)生反應(yīng)。將所獲得的化合物緊接著用鹽酸/二惡烷溶液處理，得到標(biāo)題化合物(0.28g)。熔點(diǎn)264℃1HNMR(90MHz，DMSO-d6)δppm10.35(s，1H)，9.18(brs，2H)，8.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.49(m，2H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，4.08(g，2H，J＝7.3Hz)，3.48(m，4H)，2.85-2.75(m，3H)，2.47-2.35(m，3H)，2.12-2.08(m，3H)，1.91-1.87(m，3H)，1.49-4.34(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例227-[[4-(高哌啶子基亞氨基甲基)苯甲酰]-氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第254號(hào))的合成參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，然后再與高哌啶(0.41g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/乙醇溶液處理后得到上述化合物(0.15g)。熔點(diǎn)197-199℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.42(s，1H)，9.50(brs，1H)，9.30(brs，1H)，8.18(d，2H，J＝8.8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.2(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.75(t，2H，J＝5.1Hz)，3.38(brs，2H)，2.88-2.71(m，3H)，2.48-2.33(m，3H)，2.12(brs，1H)，1.89(m，3H)，1.70-1.51(m，6H)，1.50-1.33(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例237-[[4-(N1-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(化合物第257號(hào))的合成參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)，并加入炔丙基胺(0.28g)。在室溫下把混合物攪拌過(guò)夜，并在減壓的條件下將溶劑餾出。濃縮后的殘留物用硅膠柱色譜法純化，該柱使用混合物—氯仿∶甲醇＝10∶1作為展開(kāi)劑以得到上述化合物(0.1g)。熔點(diǎn)132-134℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.15(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50-7.48(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(brs，2H)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.93(d，2H)，3.01(t，1H，J＝2.2Hz)，2.85-2.75(m，3H)，2.45-2.36(m，3H)，2.12(m，1H)，1.86(m，1H)，1.44(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)APCI-MSm/e＝418(M+＋1)實(shí)施例247-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯(化合物第260號(hào))的合成參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，并加入炔丙基胺(0.28g)。在室溫下把混合物攪拌過(guò)夜，并在減壓的條件下將溶劑餾出。濃縮后的殘留物用硅膠柱色譜法純化，該柱使用混合物—氯仿∶甲醇＝10∶1作為展開(kāi)劑以得到上述化合物(0.081g)。熔點(diǎn)201-204℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.37(s，1H)，9.79(brs，2H)，8.13(d，2H，J＝8.1Hz)，7.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50-7.48(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.31(d，2H，J＝2.2Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.50(t，1H，J＝2.2Hz)，2.85-2.75(m，3H)，2.45-2.36(m，3H)，2.12(m，1H)，1.86(m，1H)，1.42(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)APCI-MSm/e＝418(M+＋1)實(shí)施例257-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物(化合物第258號(hào))的合成把實(shí)施例24中得到的化合物(0.081g)進(jìn)行與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.069g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.45(brs，1H)，10.32(s，1H)，9.92(brs，1H)，9.44(brs，1H)，8.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，4.28(d，2H，J＝2.2Hz)，3.41(s，1H)，2.86-2.75(m，3H)，2.46-2.27(m，3H)，2.11(m，1H)，1.89(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)實(shí)施例266-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]-苯并二氨吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第272號(hào))的合成參考例3的步驟(3-4)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，然后再與炔丙基胺(0.23g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.37g)。熔點(diǎn)211-212℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.45(brs，1H)，10.31(s，1H)，9.92(brs，1H)，9.44(brs，1H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.43(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，4.35(d，2H，J＝2.2Hz)，4.34-4.07(m，3H)，3.85-3.79(m，1H)，3.51(t，1H，J＝2.2Hz)，2.93-2.H6(m，1H)，2.58-2.25(m，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例276-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸鹽酸化物(化合物第271號(hào))的合成把實(shí)施例26中得到的化合物(0.15g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.07g)。熔點(diǎn)173-175℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.44(brs，1H)，10.31(s，1H)，9.91(brs，1H)，9.42(brs，1H)，8.15(d，2H，J＝8.8Hz)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.49-7.43(m，2H)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，4.35(d，2H，J＝2.2Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.52(t，1H，J＝2.2Hz)，2.91-2.85(m，1H)，2.57-2.26(m，4H)實(shí)施例287-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯的二鹽酸化物(化合物第284號(hào))的合成把參考例5的步驟(5-2)中得到的化合物(0.8g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，然后再與炔丙基胺(0.38g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.38g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.40(brs，1H)，10.32(s，1H)，9.95(brs，1H)，9.46(brs，1H)，8.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.91(d，2H，J＝8.1Hz)，7.83-7.79(m，2H)，7.17-712(m，1H)，4.74(g，2H，J＝7.3Hz)，4.37-4.34(m，2H)，4.30-4.13(m，4H)，3.51(t，1H，J＝2.2Hz)，3.46-3.33(brs，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例297-[[4-[N2-(2-糠基)脒基]苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第303號(hào))的合成把參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，然后再與糠胺(0.4g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.5g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.43(t，1H，J＝5.8Hz)，10.35(s，1H)，9.84(brs，1H)，9.50(brs，1H)，8.15(d，2H，J＝8.8Hz)，7.87(d，2H，J＝8.1Hz)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝2.9Hz)，6.48(d，1H，J＝2.9Hz)，4.74(d，2H，J＝5.8Hz)，4.09(g，2H，J＝7.3Hz)，2.89-2.75(m，3H)，2.49-2.35(m，3H)，2.25-2.13(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.49-1.35(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例307-[[4-(N2-(2-糠基)脒基]苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物(化合物第301號(hào))的合成實(shí)施例29中得到的化合物(0.15g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.11g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.43(brs，1H)，10.33(s，1H)，9.80(brs，1H)，9.50(brs，1H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.69(d，1H，J＝2.2Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.57-6.46(m，2H)，4.70(s，2H)，2.87-2.75(m，3H)，2.52-2.27(m，3H)，2.22-2.11(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.49-1.34(m，1H)實(shí)施例316-[[4-[N2-(2-糠基)脒基]苯甲酰]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第316號(hào))的合成參考例3的步驟(3-4)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與糠胺(0.4g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.51g)。熔點(diǎn)217-219℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.45(brs，1H)，10.32(s，1H)，9.77(brs，2H)，9.51(brs，1H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59-6.48(m，2H)，4.75(s，2H)，4.20-4.07(m，3H)，3.85-3.78(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.57-2.26(m，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例327-[[4-[N2-(2-糠基)脒基]苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸乙酯的二鹽酸化物(化合物第327號(hào))的合成參考例5的步驟(5-2)中得到的化合物(1.0g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與糠胺(0.8g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/乙酸溶液處理后得到上述化合物(0.58g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.76(s，1H)，10.56(brs，1H)，9.98(brs，1H)，9.71(brs，1H)，8.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.93(d，2H，J＝8.1Hz)，7.73(m，3H)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，6.62(d，1H，J＝2.9Hz)，6.49(dd，1H，J＝2.9，2.2Hz)，4.78(d，2H，J＝5.9Hz)，4.60-4.41(brs，2H)，4.35(m，2H)，4.26(g，2H，J＝7.3Hz)，3.79-3.50(brs，2H)，3.23-3.01(brs，2H)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例337-[[4-[N2-(2-糠基)脒基]苯甲酰]氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-乙酸的二鹽酸化物(化合物第325號(hào))的合成實(shí)施例32中得到的化合物(0.3g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.22g)。熔點(diǎn)230-233℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.74(s，1H)，10.55(s，1H)，9.96(s，1H)，9.69(s，1H)，8.21(d，2H，J＝8.1Hz)，7.92(d，2H，J＝8.1Hz)，7.70(m，3H)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，6.62(d，1H，J＝2.9Hz)，6.49(dd，1H，J＝2.9，2.2Hz)，4.79(d，2H，J＝5.9Hz)，4.50(brs，2H)，4.26(s，2H)，3.70-3.48(brs，2H)，3.23-3.00(brs，2H)實(shí)施例347-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯的鹽酸化物(化合物第346號(hào))的合成參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與N-甲基炔丙基胺(0.43g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/乙醇溶液處理后得到上述化合物(0.15g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ ppm10.40(s，1H)，9.87(brs，1H)，9.57(brs，1H)，8.19(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.30-4.12(brs，2H)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.67(s，1H)，3.31(s，3H)，2.88-2.70(m，3H)，2.48-2.32(m，3H)，2.13(brs，1H)，1.88(m，1H)，1.51-1.33(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例357-[[4-(N1-甲基-N1-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物(化合物第344號(hào))的合成實(shí)施例34中得到的化合物(0.15g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.145g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.42(s，1H)，9.87(brs，1H)，9.57(brs，1H)，8.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68(d，2H，J-8.1Hz)，7.52(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20(s，2H)，3.57(s，1H)，3.14(s，3H)，2.91-2.67(m，3H)，2.52-2.28(m，3H)，2.13(brs，1H)，1.90(brs，1H)，1.51-1.33(m，1H)實(shí)施例367-[[4-[N2-(2-噻吩甲基)脒基]苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物(化合物第384號(hào))的合成參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與2-噻吩基甲胺(0.47g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/乙醇溶液處理后得到上述化合物(0.30g)。熔點(diǎn)250℃左右1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.64(brs，1H)，10.38(s，1H)，9.92(brs，1H)，9.70(brs，1H)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56(dd，1H，J＝5.1，1.5Hz)，7.49(m，2H)，7.28(d，1H，J＝2.2Hz)，7.07(m，2H)，4.93(s，2H)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，2.88-2.70(m，3H)，2.48-2.32(m，3H)，2.11(brs，1H)，1.90(m，1H)，1.51-1.33(brs，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例377-[[4-[N2-(2-噻吩甲基)脒基]苯甲酰]氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物(化合物第383號(hào))的合成實(shí)施例36中得到的化合物(0.15g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.10g)。熔點(diǎn)250℃左右1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.65(s，1H)，10.45(s，1H)，9.92(s，1H)，9.70(s，1H)，8.17(d，2H，J-8.1Hz)，7.91(d，2H，J＝8.1Hz)，7.55(m，3H)，7.31(d，1H，J＝2.9Hz)，7.06(m，2H)，4.97(d，2H，J＝5.1Hz)，2.88-2.65(m，3H)，2.52-2.23(m，3H)，2.11(brs，1H)，1.90(m，1H)，1.51-1.31(brs，1H)實(shí)施例387-[[4-[N2-(2-吡啶甲基)脒基]苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯的二鹽酸化物(化合物號(hào)388號(hào))的合成參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與2-甲基吡啶胺(0.32g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.4g)熔點(diǎn)237-239℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.41(t，1H，J＝5.8Hz)，10.33(5，1H)，9.76(brs，1H)，9.43(brs，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)，8.18(d，2H，J＝8.8Hz)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90-7.86(m，1H)，7.55-7.49(m，3H)，7.43-7.39(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，4.87(d，2H，J＝5.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，2.85-2.76(m，3H)，2.42-2.35(m，3H)，2.15(m，1H)，1.89(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)，1.22(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例397-[[4-[N2-(2-吡啶甲基)脒基]苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸的二鹽酸化物(化合物第387號(hào))的合成把實(shí)施例38中得到的化合物(0.13g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.09g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.40(brs，1H)，10.28(s，1H)，9.76(brs，1H)，9.43(brs，1H)，8.57(d，1H，J＝4.4Hz)，8.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.97(d，2H，J＝8.8Hz)，7.86-7.80(m，1H)，7.57-7.49(m，3H)，7.35-7.30(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，4.70(s，2H)，2.87-2.66(m，3H)，2.46-2.27(m，3H)，2.09-2.07(m，1H)，1.93-1.85(m，1H)，1.49-1.34(m，1H)實(shí)施例407-[[4-[N2-(3-吡啶甲基)脒基]苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯的二鹽酸化物(化合物第392號(hào))的合成把參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.8g)，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與3-甲基吡啶胺(0.71g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.37g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.70(t，1H，J＝5.8Hz)，10.40(s，1H)，9.95(brs，1H)，9.83(brs，1H)，9.05(s，1H)，8.84-8.81(m，1H)，8.52(d，1H，J＝8.1Hz)，8.17(d，2H，J＝8.1Hz)，8.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.95-7.90(m，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.05(d，1H，J-8.8Hz)，4.96(d，2H，J＝5.87Hz)，4.13(g，2H，J＝7.3Hz)，2.85-2.75(m，3H)，2.47-2.35(m，3H)，2.17-2.13(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.50-1.33(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例417-[[4-[N2-(4-吡啶甲基)脒基]苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯的二鹽酸化物(化合物第396號(hào))的合成把參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與4-甲基吡啶胺(0.32g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.4g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.66(t，1H，J＝5.1Hz)，10.45(s，1H)，9.91(brs，1H)，9.50(brs，1H)，8.67(d，2H，J＝5.8Hz)，8.19(d，2H，J＝8.8Hz)，8.01(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，2H，J＝5.8Hz)，7.54-7.51(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，4.88(d，2H，J＝5.8Hz)，4.09(g，2H，J＝7.3Hz)，2.89-2.75(m，3H)，2.49-2.35(m，3H)，2.25-2.13(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.49-1.35(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例427-[[4-[N2-[2-(4-吡啶基)乙基]脒基]苯甲酰]-氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯的二鹽酸化物(化合物第400號(hào))的合成把參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.5g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與4-(2-氨基乙基)吡啶(0.51g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/乙醇溶液處理后得到上述化合物(0.098g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.44(s，1H)，10.23(brs，1H)，9.82(brs，1H)，9.73(brs，1H)，8.88(d，2H，J＝4.4Hz)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，8.07(d，2H，J＝5.9Hz)，7.88(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.92(d，2H，J＝5.9Hz)，3.31(t，2H，J＝7.3Hz)，2.91-2.68(m，3H)，2.48-2.32(m，1H)，2.14(brs，1H)，1.89(m，1H)，1.52-1.33(brs，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例437-[[4-(4-苯基哌嗪基亞氨基甲基)苯甲酰]-氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯的二鹽酸化物(化合物第401號(hào))的合成把參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.8g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與N-苯基哌嗪(1.1g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.9g)。熔點(diǎn)232-235℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1-0.39(s，1H)，9.75(brs，1H)，9.72(brs，1H)，8.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53-7.51(m，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.07-7.01(m，3H)，6.90-6.84(m，1H)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，4.04(brs，2H)，3.50(brs，4H)，3.28(brs，2H)，2.84-2.75(m，3H)，2.49-2.35(m，3H)，2.25-2.13(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.50-1.33(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例447-[[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪基亞氨基甲基]-苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯的三鹽酸化物(化合物第402號(hào))的合成把參考例1的步驟(1-3)中得到的化合物(0.8g)進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)后，再與4-(2-吡啶基)哌嗪(1.1g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.7g，非晶形的)。1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.41(s，1H)，9.83(brs，1H)，9.73(brs，1H)，8.21(d，2H，J＝8.1Hz)，8.08(dd，1H，J＝5.8，1.4Hz)，7.99-7.93(m，1H)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53-7.51(m，2H)，7.28(d，1H，J＝8.8Hz)，7.07-7.03(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，4.17-4.06(m，4H)，3.84(brs，2H)，3.61(brs，2H)，2.86-2.75(m，3H)，2.47-2.35(m，3H)，2.17-2.13(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.50-1.40)(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)[旋光化合物的合成]參考例11(-)-7-氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯的合成把由參考例1中在甲醇中進(jìn)行的反應(yīng)步驟(1-2)反應(yīng)得到的7-氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸甲酯鹽酸化物(7.0g)的外消旋物用高效液相色譜拆分及分餾后得到旋光純度為97％的(-)-異構(gòu)體(2.5g)和旋光純度為96％的(+)-異構(gòu)體(2.5g)。
(-)-異構(gòu)體熔點(diǎn)49-51℃[α]D25＝-69.0(C＝1.00，MeOH)(+)-異構(gòu)體熔點(diǎn)49-51℃[α]D25＝+68.3(C＝1.00，MeOH)在下列條件下進(jìn)行分餾高效液相色譜儀LC-10A(Shimadzu Seisakusho Co.制造)柱子手性管OD 20mm×250mm(Daicel Chemical Co.制造)波長(zhǎng)254nm流速16ml/min流動(dòng)相正己烷/乙醇＝10/1參考例12(-)-6-氨基苯并二氫呋喃-3-乙酸甲酯的合成把在甲醇中進(jìn)行與參考例3的步驟(3-3)同樣的反應(yīng)而得到的6-氨基苯并二氫呋喃-3-乙酸甲酯(9.15g)的外消旋物用高效液相色譜拆分及分餾后得到旋光純度為99％的(-)-異構(gòu)體(4.29g)和旋光純度為99％的(+)-異構(gòu)體(4.29g)。
(-)-異構(gòu)體熔點(diǎn)104-106℃[α]D25＝-28.4(C＝0.43，MeOH)(+)-異構(gòu)體熔點(diǎn)49-51℃[α]D25＝+28.4(C＝0.43，MeOH)在下列條件下進(jìn)行分餾高效液相色譜義LC-10A(Shimadzu Seisakusho Co.制造)柱子手性管OD 20mm×250mm(Daicel Chemical Co.制造)波長(zhǎng)254nm流速16ml/min流動(dòng)相正己烷/乙醇＝5/1實(shí)施例45(-)-7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物的合成把參考例11中得到的(-)-異構(gòu)體(0.5g)經(jīng)過(guò)與參考例1的步驟(1-3)和實(shí)施例24中相同的反應(yīng)后，再與炔丙基胺(0.28g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.45g)。熔點(diǎn)235-237℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.42(brs，1H)，10.37(s，1H)，9.79(brs，2H)，8.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51-7.48(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.31(d，2H，J＝2.2Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.50(t，1H，J＝2.2Hz)，2.85-2.75(m，3H)，2.45-2.36(m，3H)，2.12(m，1H)，1.86(m，1H)，1.44(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)[α]D25＝-60.8(C-0.15，ETOH)實(shí)施例46(-)-7-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物的合成把實(shí)施例45中得到的化合物(0.30g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.15g)熔點(diǎn)235-236℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.45(brs，1H)，10.32(s，1H)，9.92(brs，1H)，9.44(brs，1H)，8.13(d，2H，J＝8.1Hz)，7.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，4.28(d，2H，J＝2.2Hz)，3.41(t，1H，J＝2.2Hz)，2.86-2.75(m，3H)，2.46-2.27(m，3H)，2.11(m，1H)，1.89(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)[α]D25＝-49.5(C＝0.12，EtOH)實(shí)施例47(-)-7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物的合成把參考例11中得到的(-)-異構(gòu)體(0.5g)經(jīng)過(guò)與參考例1的步驟(1-3)和實(shí)施例1中相同的反應(yīng)后，再與嗎啉(0.36g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)已烷溶液處理后得到上述化合物(0.25g)。熔點(diǎn)238-240℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.36(s，1H)，9.69(brs，2H)，8.18(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10(g，2H，J＝7.3Hz)，3.79(brs，4H)，3.32(brs，4H)，2.85-2.75(m，3H)，2.47-2.35(m，3H)，2.12-2.08(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.49-1.34(m，1H)，1.21(t，3H，J-7.3Hz)[α]D25＝-55.0(C＝0.15，MeOH)實(shí)施例48(-)-7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸鹽酸化物的合成把實(shí)施例47中得到的化合物(0.2g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.11g)。熔點(diǎn)235-237℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.32(s，1H)，9.66(brs，2H)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，3.76(brs，4H)，3.57(brs，4H)，2.87-2.75(m，3H)，2.46-2.27(m，3H)，2.12-2.08(m，1H)，1.93-1.89(m，1H)，1.49-1.34(m，1H)[α]D25＝-60.0(C＝0.03，EtOH)實(shí)施例49(-)-6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰)氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物的合成把參考例12中得到的(-)-異構(gòu)體(0.5g)經(jīng)過(guò)與參考例3的步驟(3-4)和實(shí)施例26中相同的反應(yīng)后，再與炔丙基胺(0.23g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.45g)。熔點(diǎn)234-236℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.45(brs，1H)，10.31(s，1H)，9.92(brs，1H)，9.44(brs，1H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.43(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，4.35(d，2H，J＝2.2Hz)，4.34-4.07(m，3H)，3.85-3.79(m，1H)，3.51(t，1H，J＝2.2Hz)，2.93-2.86(m，1H)，2.58-2.25(m，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)實(shí)施例50(-)-6-[[4-(N2-炔丙基脒基)苯甲酰]氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸鹽酸化物的合成把實(shí)施例49中得到的化合物(0.3g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.15g)。熔點(diǎn)240-242℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.44(brs，1H)，10.31(s，1H)，9.91(brs，1H)，9.42(brs，1H)，8.15(d，2H，J＝8.8Hz)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.49-7.43(m，2H)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，4.35(d，2H，J＝2.2Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.52(t，1H，J＝2.2Hz)，2.91-2.85(m，1H)，2.57-2.26(m，4H)[α]D25＝-17.6(c＝0.47，MeOH)實(shí)施例51(-)-6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物的合成把參考例12中得到的(-)-異構(gòu)體(0.5g)經(jīng)過(guò)與參考例3的步驟(3-4)和實(shí)施例4中相同的反應(yīng)后，再與嗎啉(0.36g)反應(yīng)。將所得到的化合物用鹽酸/二氧雜環(huán)己烷溶液處理后得到上述化合物(0.45g)。熔點(diǎn)243-245℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.34(s，1H)，9.71(brs，2H)，8.18(d，2H，J＝8.8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53-7.45(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.07(m，3H)，3.80-3.30(m，9H)，2.99-2.86(m，1H)，2.57-2.25(m，4H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)[α]D23＝-16.0(C＝1.00，MeOH)實(shí)施例52(-)-6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]-苯并二氫吡喃-3-乙酸鹽酸化物的合成把實(shí)施例51中得到的化合物(0.3g)經(jīng)過(guò)與實(shí)施例2中相同的反應(yīng)后得到上述化合物(0.15g)。熔點(diǎn)234℃1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm10.30(s，1H)，9.72(brs，2H)，8.17(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51-7.46(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.88-3.32(m，9H)，2.91-2.86(m，1H)，2.57-2.22(m，4H)[α]D23＝-13.7(C＝0.48，MeOH)藥理試驗(yàn)實(shí)施例1抑制GPIIb/IIIa與血纖維蛋白原之間的結(jié)合的試驗(yàn)1.人血纖維蛋白原受體GPIIb/IIIa的精制把濃縮并冷凍干燥的人血小板(20瓶)(Organon Teknika Co.)溶于抗酶的溶液中(80ml)(1％Triton X-100，10mM Tris-HCl，150mM NaCl，1mM CaCl2，10μM亮肽素，1mM甲苯磺酰氟化物，PH7.4)，4℃下恒溫1小時(shí)，以30000×g的速度離心15分鐘后，取含有150mg蛋白質(zhì)的上清液。按照Phillips等所述的方法精制該GPIIb/IIIa。[見(jiàn)Methods in EnzymologyVol.215，(J.J.Hawigar，Eds.)，244-263，Acedemic Press Inc.，San Diego]。
2.生物素化血纖維蛋白原的制備人血纖維蛋白原級(jí)L(KABI Co.)，用瓊脂糖凝膠CL-6B和賴(lài)氨酸-瓊脂糖凝膠進(jìn)行精制。把精制后的人血纖維蛋白原(2.3mg/ml)用0.1M碳酸氫鈉水溶液在室溫下滲析3小時(shí)，然后稀釋到1mg/ml。將NHC-LC-Biotin(2mg)(Pierce Co.)加入到該溶液(4.5ml)中，并在室溫下反應(yīng)1小時(shí)以將血纖維蛋白原生物素化。把反應(yīng)混合物在4℃下用TBS(20mM Tris-HCl，150mM NaCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，PH7.4)滲析24小時(shí)以得到生物素化血纖維蛋白原。
3.生物素化血纖維蛋白原與GPIIb/IIIa結(jié)合的抑制把樣品藥物用含有1％BAS的TBS溶解并稀釋。向每份溶液中加入等體積的溶解于含1％BSA的TBS中的生物素化血纖維蛋白原(2μg/ml)。樣品藥物的抑制百分?jǐn)?shù)用Mori等方法測(cè)定。(見(jiàn)Jpn.J.Thromb.Hemost.，2，323-399(1991)with small modification.]精制后的GPIIb/IIIa用含有0.0005％的Triton X-100稀釋到1.5μg/ml。然后將該GPIIb/IIIa溶液加入到96孔小平板上(E.I.A/R.I.A.plate.Costar Co.)，每孔加入100μl，并在4℃下保溫24小時(shí)以固定GPIIb/IIIa。小平板用洗液(含有0.01％吐溫20的TBS)洗2次。然后以200μl/孔的量加入含有3.5％BSA的TBS并在室溫下封閉約2小時(shí)。把小平板再用洗液洗兩次，以100μl/孔的量加入樣品藥物與生物素化血纖維蛋白原的混合物，并在室溫下保溫24小時(shí)。然后將小平板沖洗5次，并以100μl孔的量加入預(yù)先用TBS稀釋了3000倍的過(guò)氧化物酶標(biāo)記的抗生蛋白鏈菌素Amersham Co的藥盒)，在室溫下保溫約30分鐘。將小平板沖洗5次后，加入含有鄰苯二胺(0.4mg/ml)(Sigma Co.生產(chǎn))和H2O2(0.012％)的0.05M磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖溶液(PH5)，每孔加200μl，顯色20-40分鐘。以50μl/孔的量加入0.3M硫酸將反應(yīng)終止后，用免疫讀數(shù)器NJ-200(Inter Med Co.制造)測(cè)定490nm處的吸光度。作為抑制百分?jǐn)?shù)的基礎(chǔ)，將不含樣品藥物時(shí)的吸光度定義為0％抑制，加入200μM RGDS代替樣品藥物時(shí)的吸光度定義為100％抑制。產(chǎn)生抑制50％結(jié)合時(shí)的樣品藥物的濃度定義為IC50。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1GP IIb/IIIa與血纖維蛋白原結(jié)合的抑制化合物 IC50(nM)實(shí)施例2的化合物 0.13實(shí)施例13的化合物0.28實(shí)施例18的化合物0.26實(shí)施例25的化合物0.18實(shí)施例30的化合物0.14實(shí)施例37的化合物0.04實(shí)施例46的化合物0.11實(shí)施例48的化合物0.07實(shí)施例50的化合物0.22實(shí)施例52的化合物0.13從上述結(jié)果可以看出，當(dāng)GPIIb/IIIa拮抗劑的濃度很低時(shí)，本發(fā)明的化合物也可以抑制GPIIb/IIIa與血纖維蛋白原之間的結(jié)合。藥理試驗(yàn)實(shí)施例2抑制血小板聚集的試管實(shí)驗(yàn)1.對(duì)豚鼠血小板聚集的抑制用含有3.8％檸檬酸鈉作為抗凝血?jiǎng)┑淖⑸淦鞑杉垭嗍蟮难?，檸檬酸鈉與血液的體積比為1∶9。然后，將采集好的血液混合物在室溫下，以120×g的速度離心15分鐘，得到富含血小板的血漿(PRP)。將其等分后，其中一份再以1200×g的速度離心15分鐘，得到血小板含量低的血漿(PPP)。PRP中血小板的數(shù)目用自動(dòng)血小板計(jì)數(shù)器Sysmex PL-100(Toa Iyodenshi Co.制造)測(cè)定后，用PPP稀釋PRP，以將PRP的血小板濃度調(diào)節(jié)到約300000粒/μl。
用6槽集合度計(jì)HEMA TRACER 1(NKK Co.制造)按照下述步驟測(cè)定血小板聚集。
把240μl PRP在37℃下保溫2分鐘后，將作為對(duì)照的30μl樣品的溶劑或者30μl樣品以各種濃度加入PRP中。2分鐘后，加入30μl腺苷二磷酸(終濃度5μM)以誘導(dǎo)血小板聚集。通過(guò)對(duì)比樣品藥物組的最大聚集與對(duì)照組的最大聚集得到抑制百分?jǐn)?shù)。產(chǎn)生50％抑制的樣品藥物濃度(IC50)可由抑制百分?jǐn)?shù)和樣品藥物濃度計(jì)算得出，并作為抗血小板活性的指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2.豚鼠的血小板聚集抑制活性化合物 IC50(nM)實(shí)施例1的化合物180實(shí)施例2的化合物140實(shí)施例4的化合物120實(shí)施例13的化合物 170實(shí)施例14的化合物 66實(shí)施例17的化合物 270實(shí)施例21的化合物 94實(shí)施例22的化合物 250實(shí)施例25的化合物 280實(shí)施例26的化合物 190實(shí)施例30的化合物 180實(shí)施例31的化合物 140實(shí)施例37的化合物 220實(shí)施例39的化合物 140實(shí)施例40的化合物 110實(shí)施例41的化合物 120實(shí)施例42的化合物 130實(shí)施例43的化合物 140實(shí)施例44的化合物 88實(shí)施例46的化合物 150實(shí)施例48的化合物 69實(shí)施例50的化合物 200實(shí)施例52的化合物 110
表2(續(xù))化合物 IC50(nM)參考例2的化合物370參考例4的化合物480參考例6的化合物6600參考例9的化合物5202.對(duì)人血小板聚集的抑制用注射器從健康的自愿者身上采集血樣，9體積的血樣混入1體積的3.8％檸檬酸鈉的抗凝血?jiǎng)?。然后，將得到的血液混合物在室溫下，?20×g的速度離心15分鐘，得到富含血小板的血漿(PRP)。將其等分后，其中一份PRP再以1200×g的速度離心20分鐘，得到血小板含量低的血漿(PPP)。血小板的數(shù)目用自動(dòng)血小板計(jì)數(shù)器Sysmex PL-100(Toa Iyodenshi Co.制造)測(cè)定后，把PRP用PPP稀釋到血小板濃度約為250000粒/μl。用6槽集合度計(jì)HEMA TRACER 1(NKK Co.制造)按照下述步驟測(cè)定血小板聚集。
把240μl PRP在37℃下保溫2分鐘后，將作為對(duì)照用的30μl樣品的溶劑或者30μl樣品以各種濃度加入PRP中。2分鐘后，加入30μl腺苷二磷酸(終濃度5μM)以誘導(dǎo)血小板聚集。通過(guò)對(duì)比樣品藥物組的最大聚集與對(duì)照組的最大聚集得到抑制百分?jǐn)?shù)。產(chǎn)生50％抑制的樣品藥物濃度(IC50)可由抑制百分?jǐn)?shù)和樣品藥物濃度計(jì)算得出，并作為抗血小板活性的指標(biāo)。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表3。
表3.人的血小板聚集抑制性活性化合物 IC50(nM)實(shí)施例2的化合物 68實(shí)施例5的化合物 66實(shí)施例9的化合物 171實(shí)施例13的化合物 60實(shí)施例15的化合物110實(shí)施例18的化合物140實(shí)施例25的化合物100實(shí)施例27的化合物 78實(shí)施例33的化合物160實(shí)施例35的化合物160實(shí)施例46的化合物 29實(shí)施例48的化合物 33實(shí)施例50的化合物 44實(shí)施例52的化合物 35藥理試驗(yàn)實(shí)施例3口服給藥后對(duì)血小板聚集抑制能力的實(shí)驗(yàn)把樣品藥物以18.5μmol/ml的濃度溶解或懸浮于含有0.5％吐溫80的生理鹽水中。將一只Hartley系雄豚鼠(220-360g)禁食過(guò)夜后，把上面得到的組合物通過(guò)胃腸給藥，給藥量為每公斤體重2ml。同樣給另一只豚鼠含有0.5％吐溫80的生理鹽水作為對(duì)照。1小時(shí)后，用戊巴比妥麻醉進(jìn)行腹腔手術(shù)，從下腔靜脈采集血液，9體積的血液中加入1體積的3.8％檸檬酸鈉的抗凝血?jiǎng)┧芤?。把血液混合物在室溫下?00r.p.m的速度離心20分鐘，得到位于上層的PRP。把下層再以3000r.p.m.的速度離心15分鐘，得到位于上層的PPP.把PRP用PPP稀釋后得到血小板濃度為300000粒/μl的PRP。按照測(cè)定試管中血小板聚集的方法進(jìn)行測(cè)定血小板聚集能力。用6槽集合度計(jì)HEMA TRACER 1(NKKCo.制造)按照下述步驟測(cè)定血小板聚集能力。
把PRP在37℃下保溫2分鐘后，加入30μl生理鹽水。繼續(xù)保溫2分鐘后，加入30μl腺苷二磷酸(終濃度5μM)以引起血小板聚集。通過(guò)對(duì)比樣品藥物組的最大聚集與對(duì)照組的最大聚集得到抑制率。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表4。
表4.對(duì)豚鼠的血小板聚集的抑制(口服給藥37μmol/kg)化合物 聚集抑制率(％)實(shí)施例1的化合物＞90實(shí)施例4的化合物＞90實(shí)施例8的化合物＞90實(shí)施例12的化合物 ＞90實(shí)施例14的化合物 ＞90實(shí)施例17的化合物 ＞90實(shí)施例21的化合物 ＞90實(shí)施例22的化合物 ＞90實(shí)施例24的化合物 ＞90實(shí)施例26的化合物 ＞90實(shí)施例29的化合物 ＞90實(shí)施例31的化合物 ＞90實(shí)施例34的化合物 ＞90實(shí)施例38的化合物 ＞90實(shí)施例40的化合物 ＞90實(shí)施例45的化合物 ＞90實(shí)施例47的化合物 ＞90實(shí)施例49的化合物 ＞90實(shí)施例51的化合物 ＞90參考例1的化合物41參考例3的化合物39參考例5的化合物10參考例7的化合物24參考例9的化合物3參考例10的化合物 59
參考例1，3，5，7中的化合物有一個(gè)未取代的脒基。在參考例9中，脒基被一個(gè)單獨(dú)的正丙基取代。在參考例10中，脒基被一個(gè)單獨(dú)的烷氧基羰基取代。
另一方面，由分子式(1)所示的本發(fā)明的化合物與這些化合物相比，口服給藥時(shí)具有良好的效率。配方實(shí)施例分子式(1)表示的化合物用于預(yù)防或治療血栓癥、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)和經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管再造術(shù)后的再狹窄或再栓塞時(shí)，化合物可按照下述配方使用。配方實(shí)施例1(片劑)將50g 7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物，38g乳糖，35g玉米淀粉和20g結(jié)晶纖維素充分混合均勻后，用含有5g羥丙基纖維素的水溶液將其打磨成粒，并在50℃下干燥4小時(shí)。將2g硬脂酸鎂加入上面得到的顆粒中并充分混勻。由此得到的混合物用壓片機(jī)制成重量為150mg/片的片劑。配方實(shí)施例2(片劑)將50g(-)-6-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]苯并二氫吡喃-3-乙酸乙酯鹽酸化物，38g乳糖，35g玉米淀粉和20g結(jié)晶纖維素充分混勻后，用含有5g羥丙基纖維素的水溶液將其打磨成粒并在50℃下干燥4小時(shí)。將2g硬脂酸鎂加入上面得到的顆粒中并充分混勻。由此得到的混合物用壓片機(jī)制成重量為150mg/片的片劑。配方實(shí)施例3(膠囊)將100g 7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物，70g乳糖，70g玉米淀粉，40g結(jié)晶纖維素和6g硬脂酸鎂充分混勻后，填充到硬膠囊中以形成內(nèi)含300mg上述混合物的膠囊。配方實(shí)施例4(顆粒劑)將100g 7-[[4-(硫嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-乙酸乙酯鹽酸化物，150g乳糖，140g玉米淀粉和80g結(jié)晶纖維素充分混勻后，用含有20g羥丙基纖維素的400ml水溶液將其打磨成粒并在50℃下干燥4小時(shí)。把該顆粒狀物過(guò)12號(hào)篩分級(jí)并與8g硬脂酸鎂充分混勻后得到顆粒劑。配方實(shí)施例5(注射劑)將7-[[4-(嗎啉代亞氨基甲基)苯甲酰]氨基]-1，2，3，4-四氫化異喹啉-2-乙酸乙酯的二鹽酸化物(0.5g)溶于生理鹽水(10ml)中，用膜濾器過(guò)濾后，再進(jìn)行除菌過(guò)濾。在無(wú)菌條件下把濾液裝入瓶中，灌入氮?dú)?，密封，得到靜脈注射劑。
權(quán)利要求
1.一種式(1)表示的取代的脒衍生物，或其藥用鹽
其中A為-CON(R1)-或-N(R1)CO-并被鍵合到D2或D3上，R1為H原子或1-4個(gè)碳原子的烷基，D2和D3為碳原子，B為-CH2-或-O-，X為
或
，當(dāng)B為-O-時(shí)X不為
；Z為H原子，未取代的或取代的烷基；R2、R3和R4是H原子，1-4個(gè)碳的烷基，炔丙基，R5O(CO)-或-(CH2)m-Het，其中R5是1-4個(gè)碳原子的烷基或2-甲氧乙基，m是1或2的整數(shù)，Het為吡啶基，呋喃基或噻吩基，或者R2和R3被鍵合形成-(CH2)n-W-(CH2)p-，其中n和p為2或3的整數(shù)，在亞甲基鏈的某一位置未被1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳的烷氧基取代或被取代，W選自直接鍵-CH2-，-O-，-N(R6)-或-S(O)q-，其中R6為1-4個(gè)碳的烷基，苯基或吡啶基，q是0或1或2的整數(shù)；從H原子，1-4個(gè)碳的烷基和R5O(CO)-中選擇的R2、R3和R4中的1個(gè)或更多的基團(tuán)是唯一的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的取代脒衍生物，其中A被鍵合到D2上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的取代脒衍生物，其中R2和R3被鍵合形成-(CH2)n-W-(CH2)p-，W選自于直接鍵，-CH2-，-O-，-S-或者-W(R6)-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的取代脒衍生物，其中A為-NHCO-或-CONH-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的取代脒衍生物，其中X為
6.根據(jù)權(quán)利要求5的取代脒衍生物，其中B為-CH2-。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的取代脒衍生物，其中B為-O-。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的取代脒衍生物，其中X為
9.一種血小板聚集抑制劑，其中包括權(quán)利要求1的化合物作為有效成分。
10.一種預(yù)防或治療血栓癥的方法，其中包括服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種預(yù)防或治療經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管再造術(shù)后再狹窄的方法，其中包括服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.一種預(yù)防或治療經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管再造術(shù)后再栓塞的方法，其中包括服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種取代的脒衍生物，它以拮抗血纖維蛋白原作用為基礎(chǔ)具有良好的血小板聚集抑制效應(yīng)，尤其是在口服給藥時(shí)效力更佳。以本發(fā)明的取代脒衍生物作為有效成分的血小板聚集抑制劑能有效地預(yù)防和治療血栓癥，經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成型術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管再造術(shù)后的再狹窄或再栓塞。
文檔編號(hào)C07D307/52GK1154962SQ9611334
公開(kāi)日1997年7月23日 申請(qǐng)日期1996年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月31日
發(fā)明者山下博之, 奧村邦雄, 島崎敏幸, 兼松昭仁, 青木要治, 中島由紀(jì), 矢澤幸平, 木林健治 申請(qǐng)人:三井東壓化學(xué)株式會(huì)社