專利名稱：由二醇或鹵代醇制備順式-1-氨基-2-鏈烷醇的區(qū)域?qū)Ｒ恍苑椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景本申請(qǐng)涉及Merck18996，U.S.S.N.08/059，038，于1993年5月7日申請(qǐng)，及Merck case19114。
本發(fā)明涉及用于合成化合物的新中間體及方法，該化合物可以抑制通過人免疫缺陷病毒(HIV)編碼的蛋白酶，特別是某些低聚肽類似物，如下面實(shí)施例中的化合物J。這些化合物可用于預(yù)防HIV感染，治療HIV感染和治療所導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。這些化合物也可以用于抑制血管緊張肽原酶和其他蛋白酶。
本文所描述的發(fā)明涉及由1，2-二醇前體或2-鹵代-1-鏈烷醇進(jìn)行區(qū)域?qū)Ｒ恍院铣身樖?1-氨基-2-鏈烷醇，特別是順式-1-氨基-2-茚醇(化合物C和F)。對(duì)于1，2-二醇前體，在茚核的第2位上的碳-氧鍵的立體化學(xué)完整性被保持下來，從而基本上完全轉(zhuǎn)化為合適的產(chǎn)物1-氨基-2-茚醇。例如，1R，2S-茚二醇和1S，2S-茚二醇(化合物A和B)各自基本上制得1R-氨基-2S-茚醇(化合物C)。同樣，1R，2R-茚二醇和1S，2R-茚二醇各自基本上制得1S，2R-茚二醇，對(duì)映體二醇前體的混合物基本上制得相同的1-氨基-2-鏈烷醇對(duì)映體的混合物。
對(duì)于2-鹵代-1-茚醇前體，在茚核的第2位上的碳的立體化學(xué)被反轉(zhuǎn)，從而基本上完全轉(zhuǎn)化為合適的產(chǎn)物順式-1-氨基-2-茚醇。例如，2S-溴-1S-茚醇(化合物G)基本上制得1S-氨基-2R-茚醇(化合物F)，和2R-溴-1R-茚醇(化合物H)基本上制得1R-氨基-2S-茚醇(化合物C)。對(duì)映體2-鹵代-1-鏈烷醇前體的混合物基本上制得相同的1-氨基-2-鏈烷醇對(duì)映體的混合物。 順式-1R，2S-茚二醇CPD A 反式-1S，2S-茚二醇CPD B 順式-1R-氨基-2S-茚醇CPD C 2S-溴-1 S-茚醇CPD G 2R-溴 -1R-茚醇CPD H所述方法優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的方法，因?yàn)樵摲椒ㄝ^簡(jiǎn)捷，更具生產(chǎn)性，并有較高的產(chǎn)率和較小的環(huán)境影響。
所指明的人免疫缺陷病毒(HIV)的逆病毒是綜合征疾病包括免疫系統(tǒng)的漸進(jìn)性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征；愛滋病)和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)變性的病原學(xué)因子。這種病毒以前叫作LAV，HTLV-III或ARV。逆病毒復(fù)制的共同特征是通過病毒編碼蛋白進(jìn)行的前體多蛋白的廣泛性后轉(zhuǎn)譯加工，產(chǎn)生為病毒集合和功能所需的成熟病毒蛋白。對(duì)于這種加工的抑制阻止了正常傳染病毒的產(chǎn)生。例如，Kohl，N.E.等人Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)證明HIV編碼蛋白酶的基因失活會(huì)導(dǎo)致不成熟的非傳染性病毒顆粒的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明對(duì)HIV蛋白酶的抑制代表了治療愛滋病和預(yù)防或治療HIV傳染的可行的方法。
HIV核苷酸序列表明在一個(gè)敞開的閱讀框架中存在Pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同系物提供了Pol序列編碼逆轉(zhuǎn)錄酶，核酸內(nèi)切酶和HIV蛋白酶的證據(jù)[Toh，H等人，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。最終產(chǎn)物化合物，包括可由本發(fā)明的新中間體和方法制備的某些低聚肽類似物是HIV蛋白酶抑制劑，它們被公開在EPO541，168中，發(fā)表于1993年5月12日，例如；見本文的化合物J。
以前，化合物J及相關(guān)化合物的合成是通過12-步方法完成的。該方法被描述在EPO541，168中。這一路線的極大的長(zhǎng)度(12步)使該方法耗時(shí)費(fèi)力，并且它需要使用許多昂貴的試劑和昂貴的起始原料。需要較少的反應(yīng)步驟和試劑的路線會(huì)達(dá)到理想的經(jīng)濟(jì)和省時(shí)益處。
關(guān)于二醇前體，本發(fā)明提供了由1，2-茚二醇區(qū)域?qū)Ｒ恍院铣身樖?1-氨基-2-茚醇的方法，特別是保持了2位碳的立體化學(xué)的完整性。用強(qiáng)酸處理茚二醇，然后用水水解得到目標(biāo)化合物，本發(fā)明的方法為一步法，從而避免分離出任何中間體。
對(duì)于2-鹵代-1-茚醇前體，本發(fā)明提供了順式-1-氨基-2-茚醇的區(qū)域?qū)Ｒ恍院铣煞椒?，同時(shí)特別地反轉(zhuǎn)了2位碳的立體化學(xué)。用強(qiáng)酸處理2-鹵代-1-茚醇得到1-乙酰氨基-2-鹵代中間體，然后加入堿形成噁唑啉中間體，用弱酸水溶液處理得到所需的產(chǎn)物。
1-氨基-2-茚醇的制備以前是通過多步順序完成的。該順序包括用氨水處理茚氧化物制得反式-1-氨基-2-茚醇(化合物J)。 然后將中間體J用酰鹵處理，使胺轉(zhuǎn)化為酰胺中間體(化合物K)。羥基酰胺K的羥基通過轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯基而被活化(化合物L(fēng))，然后將其誘導(dǎo)環(huán)化形成噁唑啉M。將用現(xiàn)有技術(shù)方法產(chǎn)生的噁唑啉B純化，經(jīng)過類似于上述的條件將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物順式-1-氨基-2-茚醇。
在Ritter反應(yīng)中使用1，2-二醇具有新穎性，例如參見L.I.Krimen等人，有機(jī)反應(yīng)(Organic Reactions)Vol.17John Wiley＆Sons New York1969(包括直至1966)；R.Bishop，有機(jī)合成大全(ComprehensiVeOrganic Synthesis)eds.B.M.Trost等人，Pergammon Press NewYork，1991，Vol.6。當(dāng)兩個(gè)醇官能團(tuán)被幾個(gè)碳原子分開時(shí)，公知其為二元醇。它們可作為單醇反應(yīng)或有助于形成更大的環(huán)。基于文獻(xiàn)中已知的化學(xué)知識(shí)，人們可預(yù)期在強(qiáng)酸中的1，2-二醇經(jīng)過頗哪醇重排失去1摩爾水，從而形成2-茚醇，正如下所示
本發(fā)明方法提供了具有較少化學(xué)步驟的路線來完成順式-1-氨基-2-茚醇的相同的全合成。而且本發(fā)明中不必分離中間體。此外，本發(fā)明方法使用較少量的有機(jī)溶劑，并以比現(xiàn)有技術(shù)方法大的總產(chǎn)率進(jìn)行，結(jié)果達(dá)到比現(xiàn)有技術(shù)方法低的環(huán)境影響。
本發(fā)明的簡(jiǎn)要描述本發(fā)明提供了新方法進(jìn)行區(qū)域?qū)Ｒ恍陨?1S，1R)-氨基-(2R，2S)鏈烷醇，特別是1S-氨基-2R-茚醇或1R-氨基-2S-茚醇。使用兩種不同的反應(yīng)劑即1，2-二醇和2-鹵代-1-鏈烷醇。產(chǎn)物化合物是用于合成HIV蛋白酶、血管緊張肽原酶和其他蛋白酶的抑制劑的中間體。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了制備對(duì)映的中間體1-氨基-2-鏈烷醇，特別是1S-氨基-2R-茚醇或1R-氨基-2S-茚醇的新方法。這些中間體可用于制備HIV蛋白酶抑制劑。
在第一種方法中，所需產(chǎn)物是由二醇反應(yīng)劑例如1，2-茚二醇合成的。第一種方法包含保持了反應(yīng)劑1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性。在第二種方法中，所需產(chǎn)物是由2-鹵代-1-鏈烷醇反應(yīng)劑例如2-溴-1-茚醇合成的。第二種方法包含反轉(zhuǎn)了茚核2位上的碳的立體化學(xué)，所述2位位于在茚核的稠合環(huán)戊基環(huán)中遠(yuǎn)距苯基的兩個(gè)碳上。A.二醇反應(yīng)劑本發(fā)明涉及由1，2-茚二醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的1，2-茚二醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將至少大約1.5當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約80℃，基本上得到順式-1-氨基-2-茚醇。
本發(fā)明提供了由1，2-茚二醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的方法。在具體應(yīng)用中，1，2-茚二醇極易通過各種方法合成；它可為外消旋和旋光純形式。將以對(duì)映體的任何混合物包括外消旋和旋光純形式的起始原料用強(qiáng)質(zhì)子酸如硫酸或H2SO4-SO3，或路易斯酸如三氟化硼，或有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸處理。反應(yīng)在溶劑包括烷基或芳基腈如乙腈、丙腈或芐腈中在溫度為約-70℃至約30℃下進(jìn)行，保溫時(shí)間為約0.25至約6.0小時(shí)。在溫度25℃-80℃下用水處理0.5至8小時(shí)從而完成分離出最終產(chǎn)物。水解中間體得到順式-1-氨基-2-茚醇。作為晶狀游離堿(即氨基茚醇)或胺鹽衍生物(例如酒石酸鹽)的最終產(chǎn)物的分離可直接通過調(diào)節(jié)反應(yīng)介質(zhì)的pH得到氨基茚醇中間體來實(shí)現(xiàn)。
一個(gè)具體實(shí)施方案是由反應(yīng)劑(1R，2S)-茚二醇或反應(yīng)劑(1S，2S)-茚二醇或所述反應(yīng)劑的混合物合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的反應(yīng)劑混入溶劑中，所述反應(yīng)劑選自(1R，2S)-茚二醇或(1S，2S)-茚二醇或其混合物，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將至少大約2當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約80℃，得到1R-氨基-2S-茚醇。
另一個(gè)具體實(shí)施方案是由反應(yīng)劑(1S，2R)-茚二醇或反應(yīng)劑(1R，2R)-茚二醇或所述反應(yīng)劑的混合物合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的反應(yīng)劑混入溶劑中，所述反應(yīng)劑選自(1S，2R)-茚二醇或(1R，2R)-茚二醇或其混合物，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將大約2當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約80℃，得到1S-氨基-2R-茚醇。
另一個(gè)具體實(shí)施方案是由1，2-茚二醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量反應(yīng)劑1，2-茚二醇混入乙腈中；(b)向混合物中滴加入大約2當(dāng)量的濃硫酸，然后將溫度保持在大約-70℃至約30℃時(shí)間為約30分鐘至1小時(shí)；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，在溫度約25℃至約80℃之間攪拌，直至水解完成，基本上得到順式-1-氨基-2-茚醇。
另一個(gè)具體實(shí)施方案是由反應(yīng)劑(1R，2S)-茚二醇或反應(yīng)劑(1S，2S)-茚二醇或所述反應(yīng)劑的混合物合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的反應(yīng)劑混入乙腈中，所述反應(yīng)劑選自(1R，2S)-茚二醇或(1S，2S)-茚二醇或它們的混合物；(b)向混合物中滴加入大約2當(dāng)量的濃硫酸，然后將溫度保持在大約-70℃-30℃時(shí)間為約30分鐘至1小時(shí)；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，在溫度約25℃至約80℃之間攪拌，直至水解完成，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
另一個(gè)具體實(shí)施方案是由反應(yīng)劑(1S，2R)-茚二醇或反應(yīng)劑(1R，2R)-茚二醇或所述反應(yīng)劑的混合物合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的反應(yīng)劑混入乙腈中，所述反應(yīng)劑選自(1S，2R)-茚二醇或(1R，2R)-茚二醇或它們的混合物，(b)向混合物中滴加入大約2當(dāng)量的濃硫酸，然后將溫度保持在大約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為大約30分鐘至1小時(shí)；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，在溫度約25℃至約80℃之間攪拌，直至水解完成，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。B.2-鹵代-1-茚醇前體本發(fā)明涉及由2-鹵代-1-茚醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2-鹵代-1-茚醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將至少大約1.5當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)向混合物中加入強(qiáng)堿，直至pH大于約11；(d)用強(qiáng)酸水溶液處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于大約3，得到頁式-1-氨基-2-茚醇。
本發(fā)明提供了由2-鹵代-1-茚醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的方法。在具體應(yīng)用中，2-鹵代-1-茚醇極易通過各種方法合成它可為外消旋和旋光純形式。將以對(duì)映體的任何混合物包括外消旋和旋光純形式的起始原料用強(qiáng)質(zhì)子酸如硫酸或H2SO4-SO3，或路易斯酸如三氟化硼、或有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸處理。反應(yīng)在溶劑包括烷基或芳基腈如乙腈、丙腈或芐腈中在溫度為約-70℃至約+30℃下進(jìn)行，保溫時(shí)間為約0.25至約6.0小時(shí)。
在第二步驟中，加入堿使溶液堿化，一般加入強(qiáng)堿直至pH大于約11便足夠了，合適的強(qiáng)堿包括NaOH和KOH。
在第三步驟中，加入強(qiáng)酸水溶液降低pH至少于約3，得到所需的產(chǎn)物順式-1-氨基-2-茚醇。合適的酸的實(shí)例包括硫酸、鹽酸或甲磺酸。作為晶狀游離堿(即氨基茚醇)或胺鹽衍生物(例如酒石酸鹽)的產(chǎn)物的分離可直接通過調(diào)節(jié)反應(yīng)介質(zhì)的pH得到氨基茚醇中間體來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是由2S-溴-1S-茚醇合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2S-溴-1S-茚醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將大約2當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)；(c)向混合物中加入強(qiáng)堿，直至pH大于約11；
(d)用強(qiáng)酸水溶液處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于約3，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
另一個(gè)具體實(shí)施方案是由2R-溴-1R-茚醇合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2R-溴-1R-茚醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將大約2當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)；(c)向混合物中加入強(qiáng)堿，直至pH大于約11；(d)用強(qiáng)酸水溶液處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于約3，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
另一個(gè)具體實(shí)施方案是由2-鹵代-1-茚醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2-鹵代-1-茚醇混入乙腈中；(b)加入大約2當(dāng)量的硫酸；(c)向混合物中加入氫氧化鉀水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于3，得到順式-1-氨基-2-茚醇。
另一個(gè)具體實(shí)施方案是由2S-溴-1S-茚醇合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2S-溴-1S-茚醇混入乙腈中；(b)加入大約2當(dāng)量硫酸；(c)向混合物中加入氫氧化鉀水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于3，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
另一個(gè)具體實(shí)施方案是由2R-溴-1R-茚醇合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2R-溴-1R-茚醇混入乙腈中；(b)加入大約2當(dāng)量硫酸；(c)向混合物中加入氫氧化鉀水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于3，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
本發(fā)明的方法和中間體可用于制備最終產(chǎn)物化合物，該化合物可用于抑制HIV蛋白酶，預(yù)防或治療人免疫缺陷病毒(HIV)的感染，治療隨之發(fā)生的病理性疾病如AIDS。治療AIDS或預(yù)防或治療HIV的感染的定義包括但不局限于治療HIV感染的各種狀態(tài)；AIDS，ARC(AIDS有關(guān)的綜合征)，癥狀和無癥狀，實(shí)際或潛在地暴露在HIV之中。例如，由本發(fā)明的方法和中間體制備的最終產(chǎn)物化合物可用于治療HIV感染，這種感染是懷疑曾經(jīng)暴露在HIV之中例如輸血、器官移植、體液的變換、叮咬、偶然的針刺或在手術(shù)中暴露在患者血液之中后產(chǎn)生的。
最終產(chǎn)物HIV蛋白酶抑制劑可用于篩選抗病毒化合物試驗(yàn)的準(zhǔn)備和實(shí)施。例如，最終產(chǎn)物化合物可用于分離酶突變體，該突變體是篩選有效抗病毒化合物的極好工具，另外，這些化合物可用于確定或測(cè)定其它抗病毒與HIV蛋白酶的結(jié)合部位，例如，通過競(jìng)爭(zhēng)抑制。因此，由本發(fā)明的方法和中間體制備的最終產(chǎn)物是可為上述目的而出售的商品。
在EPO541,164中公開了由本發(fā)明的中間體和方法制備的HIV蛋白酶抑制劑化合物。HIV蛋白酶抑制劑化合物可以藥物組合物形式施用于需要如此治療的患者，藥物組合物包括藥物載體和治療有效量的化合物或其可藥用鹽。EPO541,164公開了化合物的合適的藥物制劑、給藥途徑、鹽的形式和劑量。
本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱中心，存在外消旋體、外消旋體混合物和單一的非對(duì)映體或?qū)τ丑w，所有這些異構(gòu)體均包括在本發(fā)明之中。
當(dāng)在任何組成中任何可變基團(tuán)(例如芳基)多次出現(xiàn)時(shí)，在每一情況下的定義不依賴于在另一情況下的定義。另外，只有取代基和/或可變基團(tuán)的組合產(chǎn)生合適的化合物時(shí)這種組合則是允許的。
除了上面所說明的之外，本文所用的“烷基”包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，(Me為甲基、Et為乙基，Pr為丙基，Bu為丁基；t-Bu為叔丁基)；本文所用的“芳基”是指苯基(ph)或萘基。
使用新方法的代表性的實(shí)驗(yàn)方法詳細(xì)說明如下。這些方法僅是例舉性的，它不能限制本發(fā)明的新方法。
實(shí)施例11，2-茚二醇轉(zhuǎn)化為順式-1-氨基-2-茚醇 材料 Mol Wt克或毫升毫克分子1，2-茚二醇150 300mg. 2乙腈 412.5ml 47.3水 180.04ml 2硫酸 980.22ml 45N KOH 571.6ml 8.0Dowex10ml50x4(H+)甲醇(1m NH3) 30ml在0-10℃下向溶于含有0.04ml水的3ml乙腈的300mg茚二醇中滴加入0.22ml體積的濃硫酸。加完后，移去冰浴，間歇加熱至室溫，熟化30分鐘后，從澄清溶液中取樣進(jìn)行Ic試驗(yàn)(？)(dilx500)。當(dāng)所有的二元醇消耗完后，溶液進(jìn)一步用水處理，在蒸汽浴中加熱回流水解噁唑啉。
當(dāng)Ic分析表明水解完成后，加熱1.6ml5N KOH中和硫酸，從溶液中過濾出硫酸鉀。
分析濾液的順式氨基茚醇，濾液含有196mg(66％理論值，經(jīng)未反應(yīng)的起始原料修正為75％)。溶液通過10ml Dowex50×4(H+)。檢測(cè)柱廢液中的產(chǎn)物，吸取所有的氨基茚醇。用甲醇洗滌樹脂后，產(chǎn)物用1 M的NH3溶液(無水)洗脫，濃縮氨甲醇除去NH3，測(cè)定易于拆分的最終的氨基-茚醇溶液。(175mg，或當(dāng)未修正未反應(yīng)的二元醇時(shí)為59％理論值)。
實(shí)施例2茚醇反應(yīng)劑的制備按照S.M.Sutter等人，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc)，62，3473(1940)；和D.R.Dalton等人，J.C.S.Chem.Commun.，591(1966)所述方法制備化合物(±)-反式-2-溴-1-茚醇。按照M.Imuta等人，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem)，43，4540(1978)的方法，制備化合物(+)-反式-2-溴-1-茚醇和順式和反式-1，2-茚二醇。
實(shí)施例3由反式-2-溴-1-茚醇制備頁式-1-氨基-2-茚醇將反式-2-溴-1-茚醇(10g，46.9mmol，在含有0.8ml水的100ml乙腈中稀釋)冷卻至-5℃，加入濃硫酸(5.2m1)?；旌衔锸旎?小時(shí)，然后加入5M氫氧化鉀水溶液調(diào)節(jié)pH至11。過濾反應(yīng)混合物，除去硫酸鉀鹽。用硫酸調(diào)節(jié)乙腈水濾液的pH少于2，加熱至80-100℃，蒸除乙腈，得到順式-1-氨基-茚醇的水溶液。濃縮溶液至體積20ml，然后用氫氧化鉀調(diào)節(jié)至pH12.5。產(chǎn)物結(jié)晶，過濾并真空干燥得到順式-1-氨基-2-茚醇(4.25g)。
實(shí)施例4由順式-(1S，2R)-茚二醇制備順式-1S-氨基-2R-茚醇將順式-(1S，2R)-茚二醇(1g)溶于乙腈(10ml)中，冷卻至0℃，加入濃硫酸(1.0ml)?；旌衔锸旎?0分鐘，并加熱至20℃，加入水(0.8ml)，將混合物加熱回流。加入5M氫氧化鉀水溶液(1.6ml)調(diào)節(jié)pH大于11，過濾除去所形成的固體(硫酸鉀)，得到順式-1S-氨基-2R-茚醇的水溶液(0.79g，66％產(chǎn)率)。
實(shí)施例5由反式-1，2-茚二醇制備順式-1-氨基-2-茚醇將反式-1，2-茚二醇(1.5g)溶于冷卻至0℃的乙腈(25ml)中，加入濃硫酸(1.1ml)。將混合物逐漸加熱至20℃，熟化3小時(shí)。加入水(2ml)，將混合物加熱回流，加入濃氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至12。過濾除去所形成的固體，得到順式-1-氨基-2-茚醇的乙腈水溶液(1.02g，63％產(chǎn)率)。
實(shí)施例6由順式-1，2-茚二醇制備順式-1-氨基-2-茚醇將順式-1，2-茚二醇(1.0g)溶于冷卻至-40℃的乙腈(20ml)中，加入發(fā)煙硫酸(21％SO3，0.8ml)，混合物熟化1小時(shí)，逐漸加熱至0℃，加入水，將混合物加熱至80℃1小時(shí)，得到順式-1-氨基-2-茚醇的水溶液。
實(shí)施例7酰胺1的制備 將在裝備有熱電偶探針、機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诮庸芗肮呐萜鞯?0L圓底燒瓶中的(-)-順式-1-氨基茚-2-醇(884g，5.93mol)的17.8L無水THF(KF＝55mg/ml)(KF表示用水的Karl Fisher滴定)的溶液和三乙胺(868ml，6.22mol)冷卻至15℃，然后在75分鐘內(nèi)加入3-苯基丙酰氯(1000g，5.93mol)，同時(shí)用冰-水冷卻浴保持內(nèi)溫在14-24℃。加完后，混合物在18-20℃下熟化30分鐘，通過HPLC分析檢測(cè)不存在(-)-順式-1-氨基茚-2-醇。
用高效液相色譜(HPLC)分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程25cm Dupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，注射體積＝20ml，檢測(cè)＝200nm，試樣制備＝500×稀釋。大約保留時(shí)間保留時(shí)間(min)對(duì)應(yīng)物6.3 順式-氨基茚醇用對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(241g，0.96mol，0.16eq.)處理反應(yīng)混合物，攪拌10分鐘(用等體積的水稀釋1ml試樣后，混合物的pH為4.3-4.6)。然后加入2-甲氧基丙烯(1.27L，13.24mol，2.2eq)，反應(yīng)混合物加熱至38-40℃2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，在乙酸乙酯(12L)和5％NaHCO3水溶液(10L)之間分配。攪拌混合物并分離各層，乙酸乙酯萃取液用5％NaHCO3水溶液(10L)和水(4L)洗滌，通過常壓蒸餾干燥乙酸乙酯萃取液，將溶劑轉(zhuǎn)化為環(huán)己烷(總體積約30L)。在蒸餾和濃縮完后(20體積％乙酸乙酯萃取液體積)，將熱的環(huán)己烷溶液緩慢冷卻至25℃，結(jié)晶出產(chǎn)物。將所得的漿狀液進(jìn)一步冷卻至10℃，熟化1小時(shí)，過濾分離出產(chǎn)物，用冷(10℃)的環(huán)己烷(2×800ml)洗滌濕濾餅，在40℃下真空(26"Hg)干燥洗滌過的濾餅得到1.65Kg丙酮化合物1(86.4％，98面積％，經(jīng)HPLC分析)1H NMR(300.13MHz，CDCl3，主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.36-7.14(m，9H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，4.66(m，1H)3.15(m，2H)，3.06(brs，2H)，2.97(m，2H)，1.62(s，3H)，1.37(s，3H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3，主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δc168.8，140.9，140.8，140.6，128.6，128.5，128.4，127.1，126.3，125.8，124.1，96.5，78.6，65.9，38.4，36.2，31.9，26.5，24.1.
元素分析計(jì)算值C21H23NO2C，78.47；H，7.21；N，4.36實(shí)測(cè)值C，78.65；H，7.24；N，4.40實(shí)施例8環(huán)氧化物3的制備甲苯磺酸酯方法 將裝備有熱電偶、機(jī)械攪拌器、加液漏斗和氮?dú)馊肟诮庸艿?0L4頸圓底燒瓶中的丙酮化合物1(1000g，3.11mol)和2(S)-縮水甘油基甲苯磺酸酯2(853g，3.74mol，1.2eq.)的15.6L THF(KF＝22mg/ml)溶液通過氮真空清洗脫氣3次，然后冷卻至-56℃，接著在2小時(shí)內(nèi)加入六甲基二硅疊氮化鋰(LiN[(CH3)3Si]2)(2.6L，1.38M，1.15eq.)，同時(shí)保持內(nèi)溫為-50至-45℃，將反應(yīng)混合物在-45至-40℃下攪拌1小時(shí)，然后加熱至-25℃1小時(shí)，混合物在-25至-22℃下攪拌4小時(shí)，(或直至原料丙酮化合物為3.0面積％)。
通過HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程25cm×4.6nm Zorbax Silrca柱，20％乙酸乙酯/己烷，2.0ml/min，注射體積＝20ml，檢測(cè)＝254nm，試樣制備＝100×稀釋。大約保留時(shí)間保留時(shí)間(min)對(duì)應(yīng)物5.5 酰胺16.5 縮水甘油基甲苯磺酸酯13.5 環(huán)氧化物3在-15℃下用DI水(6.7L)使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(10L)分配。攪拌混合物并分離各層，乙酸乙酯萃取液用1％NaHCO3水溶液(5L)和飽和NaCl(0.5L)的混合物洗滌。真空蒸餾(28"Hg)濃縮乙酸乙酯萃取液(28.3L)，加入另外的乙酸乙酯，使溶劑完全轉(zhuǎn)換為乙酸乙酯(最終體積＝11.7L)，再將乙酸乙酯濃縮物的溶劑轉(zhuǎn)換為MeOH，結(jié)晶出產(chǎn)物，濃縮至最終體積3.2L。加入10L甲醇除去殘余的乙酸乙酯溶劑，收集10L蒸餾物。在22℃下將所得漿狀液攪拌1小時(shí)，然后冷卻至5℃，熟化0.5小時(shí)，過濾分離出產(chǎn)物，用冷甲醇(2×250ml)洗滌濕濾餅，在25℃真空(26"Hg)下干燥洗滌過的濾餅，得到727g環(huán)氧化物3(經(jīng)HPLC分析，主要的環(huán)氧化物為61.2％，98.7面積％)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ171.1，140.6，140.5，139.6，129.6，128.8，128.2，127.2，126.8，125.6，124.1，96.8，79.2，65.8，50.0，48.0，44.8，39.2，37.4，36.2，26.6，24.1.
實(shí)施例9倒數(shù)第二個(gè)化合物6的制備 將在裝備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、蒸汽浴、聚四氟乙烯包覆的熱電偶和氮?dú)馊肟诠艿挠?個(gè)入口管的72L圓底燒瓶中的2(S)-叔丁基甲酰胺-4-N-Boc-哌嗪4(1950g，6.83mol，＞99.5％ee)(ee＝對(duì)映體過量)和環(huán)氧化物3(2456g，97.52.54S/R環(huán)氧化物的混合物，6.51mol)的異丙醇(2-丙醇，18.6L)的漿狀液加熱回流(內(nèi)溫為84-85℃)。40分鐘后，得到均相溶液，將混合物加熱回流28小時(shí)。
在回流過程中內(nèi)溫為84-85℃，用HPLC檢測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程25cmDupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，檢測(cè)＝220nm，試樣制備＝2μl，用乙腈稀釋反應(yīng)混合物1ml。大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 對(duì)應(yīng)物4.8 哌嗪4
8.9 環(huán)氧化物315.2 偶合產(chǎn)物528小時(shí)后，剩余的環(huán)氧化物3和偶合產(chǎn)物5(經(jīng)HPLC分析)分別為1.5面積％和91-93面積％。將混合物冷卻至0-5℃，加入20.9L6NHCl，同時(shí)保持溫度低于15℃。加完后，將混合物加熱至22℃，在此時(shí)觀察到有氣體釋出(異丁烯)，混合物在20-22℃下熟化6小時(shí)。
用HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程條件同上，大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 對(duì)應(yīng)物7.0順式氨基茚醇11.9 倒數(shù)第二個(gè)化合物615.1 偶合產(chǎn)物5將混合物冷卻至0℃，緩慢加入7.5L50％NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至pH＝11.6，同時(shí)在加入過程中保持溫度低于25℃?；旌衔镌谝宜嵋阴?40L)和水(3L)之間分配，攪拌混合物并分離各層。減壓下(29"Hg)濃縮有機(jī)相(60L)，將溶劑轉(zhuǎn)換為DMF，濃縮至最終體積10.5L(KF＝1.8mg/ml)。HPLC分析在乙酸乙酯中6的產(chǎn)率為86.5％，在DMF中的倒數(shù)第二個(gè)化合物6無需進(jìn)一步純化則可直接用于下一步驟。對(duì)于分離出的613CNMR(754MHz，CDCl3)δ175.2，170.5，140.8，140.5，139.9，129.1，128.5，127.9，126.8，126.5，125.2，124.2，73.0，66.0，64.8，62.2，57.5，49.5，47.9，46.4，45.3，39.6，39.3，38.2，28.9.
實(shí)施例10化合物J一水合物的制備 將上面步驟6的DMF溶液(10.5L，KF＝10mg/ml)與8L篩干的DMF(KF＜30mg/L)混合，在真空30"Hg下用蒸汽浴加熱混合物蒸除大部分水和/或任何殘余的異丙醇或乙酸乙酯溶劑。最終濃縮體積為13.5L(KF＝1.8mg/mL)，然后向25℃的溶液中加入三乙胺(2.86L，20.51mol)，接著加入3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(96％，1287g，7.84mol)。將所得漿狀液加熱至68℃。
用上述步驟的同樣條件通過HPLC分析跟蹤反應(yīng)的進(jìn)程，大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 對(duì)應(yīng)物2.7 DMF4.2 3-吡啶甲基氯4.8 化合物J9.1 倒數(shù)第二個(gè)化合物將混合物在68℃下熟化，直至經(jīng)HPLC分析殘余的倒數(shù)第二個(gè)化合物6＜0.3面積％。
將混合物在68℃下攪拌4小時(shí)，然后冷卻至25℃，在乙酸乙酯(80L)和24L飽和NaHCO3水溶液和蒸餾水(14L)的混合物之間分配。在55℃下攪拌混合物，分離各種，在55℃下用水(20L)洗滌乙酸乙酯層3次，經(jīng)洗滌的乙酸乙酯層在常壓下濃縮至最終體積為30L。常壓濃縮后，向熱溶液中加入水(560ml)，將混合物冷卻至55℃，用化合物J一水合物接種?；旌衔锢鋮s至4℃，過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙酸乙酯(2×3L)洗滌，在25℃室真空下干燥得到2905g(70.7％)白色固體的化合物J一水合物。
實(shí)施例11吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9 2-吡嗪羧酸(8) 3.35kg(27mol)草酰氯 3.46kg(27.2mol)叔丁基胺(KF＝460μg/ml)9.36L(89mol)EtOAc(KF＝56μg/ml)27LDMF120mL1-丙醇 30L在氮?dú)夥障率褂脵C(jī)械攪拌在72L3頸瓶中將羧酸8懸浮于27LEtOAc和120ml DMF中，將懸浮液冷卻至2℃，加入草酰氯，保持溫度為5-8℃。
在5小時(shí)內(nèi)加完后，在放熱加入過程中有CO和CO2放出。所形成的HCl大量存在于溶液中。出現(xiàn)沉淀，它可能為吡嗪酰氯的鹽酸鹽。通過用叔丁胺終止無水試樣的反應(yīng)進(jìn)行酰氯形成的檢測(cè)。在完成時(shí)剩余的酸8＜0.7％。
檢測(cè)酰氯形成的完成是很重要的，因?yàn)槲赐瓿傻姆磻?yīng)導(dǎo)致形成雙叔丁基草酰胺雜質(zhì)。
用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)25cm Dupont Zorbax RXC8柱，流速1mL/min，檢測(cè)＝250nm；線性梯度98％的0.1％H3PO4水溶液和2％CH3CN至50％H3PO4水溶液和50％CH3CN，30分鐘。保留時(shí)間酸8＝10.7min，酰胺9＝28.1min。
反應(yīng)混合物在5℃下熟化1小時(shí)，將所得的漿狀液冷卻至0℃，以保持內(nèi)溫低于20℃的速度加入叔丁胺。
由于反應(yīng)大量放熱，加完需要6小時(shí)。從反應(yīng)混合物中除去所產(chǎn)生的少量氯化叔丁基銨，它為松散的白色固體。
混合物在18℃下再熟化30分鐘，過濾除去沉淀出的銨鹽。用12LEtOAc洗滌濾餅。合并的有機(jī)相用6L3％NaHCO3和2×2L飽和NaCl水溶液洗滌，有機(jī)相用200g Darco G60炭處理，用Solka Flok過濾，濾餅用4L EtOAc洗滌。
炭處理足以除去產(chǎn)物的一些紅紫色。
在10mbar下將9的EtOAc溶液濃縮至原體積的25％。加入30L1-丙醇，繼續(xù)蒸餾直至最終體積為20L。
此時(shí)，EtOAc低于1H NMR檢測(cè)的極限(＜1％)溶劑變換中內(nèi)溫＜30℃。將3的1-丙醇/EtOAc溶液在常壓下穩(wěn)定回流數(shù)天。
蒸發(fā)等份試樣得到褐色固體，m.p.87-88℃。
13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)161.8，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5實(shí)施例12外消旋的2-叔丁基甲酰胺哌嗪10 原料吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9(2.4Kg，13.4mol)的1-丙醇溶液，12L20％Pd(OH)2/C(16wt％)、水(144g)。
將吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9/1-丙醇溶液放入5加侖高壓釜中，加入催化劑，混合物在65℃40pis(3atm)H2下氫化。
24小時(shí)后，反應(yīng)消耗理論量的氫氣，GC表明只有＜1％的化合物9，冷卻混合物，用N2清洗，用Solka Floc過濾除去催化劑，用2L熱的1-丙醇洗滌催化劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在洗滌濾餅過程中使用熱1-丙醇，能改善過濾，降低濾餅上的產(chǎn)物的損失。
用GC檢測(cè)反應(yīng)30m Megabore柱、以10℃/min速度從100℃升至160℃，保持5分鐘，然后以10℃/min，升至250℃，保留時(shí)間化合物9＝7.0min，化合物10＝9.4min。也可用TLC檢測(cè)反應(yīng)，用EtOAc/MeOH(50∶50)作為溶劑，茚三酮作為展開劑。
蒸發(fā)等分試樣表明酰胺化和氫化的總產(chǎn)率為88％，化合物10的濃度為133g/L。
蒸發(fā)等分試樣得到白色固體10，m.p.
150-151℃；13C NMR(75MHz，D2O，ppm)173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7.
實(shí)施例13(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪雙(S)-樟腦磺酸鹽(S)-11 原料外消旋的2-叔丁基甲酰胺哌嗪10 4.10Kg(22.12mol)的1-丙醇溶液 在25.5Kg溶劑中(S)-(+)-10-樟腦磺酸 10.0Kg(43.2mol)1-丙醇12L乙腈 39L水2.4L將胺10的1-丙醇溶液加到連接有分批濃縮器的100L燒瓶中，在10mbar和溫度＜25℃下濃縮溶液至體積大約12L。
此時(shí)產(chǎn)物從溶液中沉淀出來，當(dāng)混合物加熱至50℃時(shí)又恢復(fù)成溶液。
均相等分試樣分析表明10的濃度為341g/l。用HPLC測(cè)定濃度25cm Dupont Zorbax RX C8柱，1.5ml/min流速，在210nm處檢測(cè)，異構(gòu)化(98/2)CH3CN/0.1％H3PO4水溶液。10的保留時(shí)間2.5min。
加入乙腈(39L)和水(2.4L)得到澄清淺棕色溶液。
通過KF滴定測(cè)定水的含量，通過1H NMR積分測(cè)定CH3CN/1-丙醇之比，表明CH3CN/1-丙醇/H2O之比為26/8/1.6。溶液的濃度為72.2g/L。
在20℃下在30分鐘內(nèi)分4批加入(S)-10-樟腦磺酸，在加入CSA后，溫度升至40℃，幾分鐘后，形成稠密的白色沉淀，將白色漿狀液加熱至76℃，溶解所有的固體，然后將淺棕色溶液在8小時(shí)內(nèi)冷卻至21℃。
在62℃下產(chǎn)物沉淀出來，在21℃下不必熟化則可過濾出產(chǎn)物，用5L CH3CN/1-丙醇/H2O26/8/1.6溶劑混合物洗滌濾餅，在35℃經(jīng)N2抽氣真空干燥得到5.6Kg(39％)11，為白色晶狀固體，m.p.288-290℃(分解)。[α]D25＝18.9°(c＝0.37，H2O).13C NMR(75MHz，D2O，ppm)222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8.
按照手性HPLC測(cè)定產(chǎn)物的ee為95％，將11的等分試樣(33mg)懸浮于4ml EtOH和1ml Et3N中，加入Boc2O(11mg)，將反應(yīng)混合物熟化1小時(shí)，真空下完全除去溶劑，將殘余物溶于大約1ml EtOAc中，用Pasteur移液管經(jīng)SiO2過濾，用EtOAc作為洗脫劑，將蒸發(fā)的產(chǎn)物餾分再溶于己烷中，濃度為大約1mg/ml，用Daicel Chiracell AS柱分離對(duì)映體，用己烷/IPA(97∶3)溶劑體系洗脫，流速為1ml/min，在228nm處檢測(cè)，保留時(shí)間S對(duì)映體＝7.4min，R＝9.7min。
實(shí)施例14由鹽11制備(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基哌嗪4 原料(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪雙(S)-(+)-CSA鹽11，95％ee 5.54Kg(8.53mol)碳酸二叔丁酯 1.86Kg(8.53mol)Et3N 5.95L(42.6mol)EtOH(微200檢測(cè))55LEtOAc 2L
在N2下向裝有加液漏斗的100L三頸瓶中的(S)-CSA鹽11中加入EtOH，接著在25℃下加入三乙胺，加入Et3N固體很容易溶解，將Boc2O溶于EtOAc中，經(jīng)加液漏斗加入。以保持溫度低于25℃的速度加入Boc2O的EtOAc溶液，加入歷時(shí)3小時(shí)，加完Boc2O溶液后將反應(yīng)混合物熟化1小時(shí)。
用HPLC檢測(cè)反應(yīng)25cm Dupont Zorbax RX C8柱，1ml/min流速，用228nm檢測(cè)，異構(gòu)化(50/50)CH3CN/0.1M KH2PO4，用NaOH調(diào)節(jié)至pH＝6.8。4的保留時(shí)間＝7.2min，用上面步驟的同樣體系進(jìn)行手性分析。反應(yīng)也可用TLC檢測(cè)，用100％EtOAc作為溶劑(Rf＝0.7)。
然后在內(nèi)溫＜20℃下在分批型濃縮器中在10mbar真空下將溶液濃縮至大約10L。通過緩慢加入到20L EtOAc中完全轉(zhuǎn)換溶劑，再濃縮至大約10L。用60L EtOAc洗滌反應(yīng)混合物加入到萃取器中，有機(jī)相用16L5％Na2CO3水溶液，2×10L Di水和2×6L飽和氯化鈉水溶液洗滌，合并的含水洗滌液用20L EtOAc反萃取，有機(jī)相用2×3L水和2×4L飽和氯化鈉水溶液洗滌，在1Ombar真空下內(nèi)溫＜20℃在100L分批型濃縮器中將合并的EtOAc萃取液濃縮至大約8L。通過緩慢加入大約20L環(huán)己烷使溶劑轉(zhuǎn)換為環(huán)己烷，再濃縮至大約8L。向漿狀液中加入5L環(huán)己烷和280ml EtOAc，當(dāng)各物料加到溶液中后，將混合物加熱回流。將溶液冷卻并在58℃下加入晶種(10g)，在4小時(shí)內(nèi)將漿狀液冷卻至22℃，在22℃下熟化1小時(shí)后通過過濾分離出產(chǎn)物，用1.8L環(huán)己烷洗滌濾餅，在35℃氮?dú)夥障抡婵崭稍锏玫?.87Kg的4(77％，經(jīng)HPLC分析＞99.9面積％，R-異構(gòu)體低于檢測(cè)值)，為淺褐色粉末。D25＝22.0°(c＝0.20，MeOH)，m.p.107℃；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)170.1，154.5，79.8，58.7，50.6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3.
盡管上面的說明教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，所提供的實(shí)施例是用于說明，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、修改和修飾，均在下列權(quán)利要求及其等效的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.由1，2-茚二醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的1，2-茚二醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將至少大約1.5當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約80℃，基本上得到順式-1-氨基-2-茚醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的由反應(yīng)劑(1R，2S)-茚二醇或反應(yīng)劑(1S，2S)-茚二醇或所述反應(yīng)劑的混合物合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的反應(yīng)劑混入溶劑中，所述反應(yīng)劑選自(1R，2S)-茚二醇或(1S，2S)-茚二醇或其混合物，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將大約2當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約80℃，得到1R-氨基-2S-茚醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的由反應(yīng)劑(1S，2R)-茚二醇或反應(yīng)劑(1R，2R)-茚二醇或所述反應(yīng)劑的混合物合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的反應(yīng)劑混入溶劑中，所述反應(yīng)劑選自(1S，2R)-茚二醇或(1R，2R)-茚二醇或它們的混合物，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將大約2當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約80℃，得到1S-氨基-2R-茚醇。
4.由1，2-茚二醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量反應(yīng)劑1，2-茚二醇混入乙腈中；(b)向混合物中滴加入大約2當(dāng)量的濃硫酸，然后將溫度保持在大約-70℃-30℃時(shí)間為約30分鐘至1小時(shí)；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，在溫度約25℃至約80℃之間攪拌，直至水解完成，基本上得到順式-1-氨基-2-茚醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的由反應(yīng)劑(1R，2S)-茚二醇或反應(yīng)劑(1S，2S)-茚二醇或所述反應(yīng)劑的混合物合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的反應(yīng)劑混入乙腈中，所述反應(yīng)劑選自(1R，2S)-茚二醇或(1S，2S)-茚二醇或它們的混合物；(b)向混合物中滴加入大約2當(dāng)量的濃硫酸，然后將溫度保持在大約-70℃-30℃時(shí)間為約30分鐘至1小時(shí)；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，在溫度約25℃至約80℃之間攪拌，直至水解完成，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的由反應(yīng)劑(1S，2R)-茚二醇或反應(yīng)劑(1R，2R)-茚二醇或所述反應(yīng)劑的混合物合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳-氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的反應(yīng)劑混入乙腈中，所述反應(yīng)劑選自(1S，2R)-茚二醇或(1R，2R)-茚二醇或它們的混合物；(b)向混合物中滴加入大約2當(dāng)量的濃硫酸，然后將溫度保持在大約-70℃-30℃之間，時(shí)間為大約30分鐘至1小時(shí)；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，在溫度約25℃至約80℃之間攪拌，直至水解完成，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
7.由2-鹵代-1-茚醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2-鹵代-1-茚醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將至少大約1.5當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度在約-70℃至約30℃之間， 時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)向混合物中加入強(qiáng)堿，直至pH大于約11；(d)用強(qiáng)酸水溶液處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于大約3，得到順式-1-氨基-2-茚醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的由2S-溴-1S-茚醇合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2S-溴-1S-茚醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將大約2當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)；(c)向混合物中加入強(qiáng)堿，直至pH大于約11；(d)用強(qiáng)酸水溶液處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于約3，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的由2R-溴-1R-茚醇合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2R-溴-1R-茚醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將大約2當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)；(c)向混合物中加入強(qiáng)堿，直至pH大于約11；(d)用強(qiáng)酸水溶液處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于約3，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
10.由2-鹵代-1-茚醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2-鹵代-1-茚醇混入乙腈中；(b)加入大約2當(dāng)量的硫酸；(c)向混合物中加入氫氧化鉀水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于3，得到順式-1-氨基-2-茚醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的由2S-溴-1S-茚醇合成1S-氨基-2R-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2S-溴-1S-茚醇混入乙腈中；(b)加入大約2當(dāng)量硫酸；(c)向混合物中加入氫氧化鉀水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于3，基本上得到1S-氨基-2R-茚醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的由2R-溴-1R-茚醇合成1R-氨基-2S-茚醇的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上反轉(zhuǎn)了茚核在2位上的碳的立體化學(xué)，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的2R-溴-1R-茚醇混入乙腈中；(b)加入大約2當(dāng)量硫酸；(c)向混合物中加入氫氧化鉀水溶液，直至pH大于11；(d)用硫酸處理步驟C的產(chǎn)物，直至pH少于3，基本上得到1R-氨基-2S-茚醇。
全文摘要
由1，2-茚二醇或2-鹵代-1-茚醇合成順式-1-氨基-2-茚醇的任何對(duì)映體或所述對(duì)映體的混合物的區(qū)域選擇性方法，所述方法基本上保持了1，2-茚二醇在C-2位上碳氧鍵的立體化學(xué)的完整性，其中該方法包括步驟(a)將1當(dāng)量的1，2-茚二醇混入溶劑中，所述溶劑選自烷基腈或芳基腈；(b)將至少大約1.5當(dāng)量的酸加到混合物中，所述酸選自強(qiáng)質(zhì)子酸或路易斯酸或有機(jī)酸，然后將所得混合物的溫度保持在約-70℃至約30℃之間，時(shí)間為約0.25小時(shí)至約6.0小時(shí)之間；(c)加入過量的水進(jìn)行水解，攪拌約0.5小時(shí)至約8.0小時(shí)，溫度為約25℃至約80℃，基本上得到順式-1-氨基-2-茚醇。
文檔編號(hào)C07C213/00GK1147244SQ95192931
公開日1997年4月9日 申請(qǐng)日期1995年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月11日
發(fā)明者T·R·弗爾霍芬, F·E·羅伯斯, C·H·森納納亞克, K·M·賴恩 申請(qǐng)人:麥克公司