具有改善的干燥保護和保留的眼用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及適合用于藥物遞送的人工眼淚組合物和眼用組合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述組合物包含半乳甘露聚糖聚合物，諸如瓜爾膠或羥丙基瓜爾膠；透明質酸；以及順式二醇，諸如山梨糖醇。在一個優(yōu)選實施方案中，所述組合物還包含硼酸鹽化合物。
【專利說明】具有改善的干燥保護和保留的眼用組合物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)35 U.S.C. § 119要求于2012年5月4日提交的美國臨時專利申請 No. 61/642,901的優(yōu)先權，該專利的全部內容通過引用并入本文中。
[0003] 發(fā)明【技術領域】
[0004] 本發(fā)明涉及人工眼淚組合物和用于眼用藥物遞送的組合物，并且更具體地涉及包 含諸如瓜爾膠的半乳甘露聚糖、透明質酸以及順式二醇的組合物。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 用于局部施加的眼用組合物并且具體地說人工眼淚組合物包含潤滑并且保護眼 表的化合物。在干眼病癥的情形下，人工眼淚組合物可預防諸如疼痛和不適的癥狀并且可 預防生物粘附和由摩擦誘發(fā)的組織損傷?？色@得大量適合作為潤滑劑和眼表保護劑的潛在 化合物。舉例來說，某些出售的人工眼淚產品含有諸如半乳甘露聚糖的天然聚合物。其它 潤滑劑和眼表保護劑包括例如羧甲基纖維素、葡甘露聚糖、甘油以及羥丙基甲基纖維素。
[0007] 如上文所提到，先前已描述了使用半乳甘露聚糖化合物（諸如瓜爾膠）的眼用 組合物° Asgharian 的標題為 "Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate"的美國專利No. 6, 403, 609描述了此類系統(tǒng)并且通過引用以其整體 并入本文中。
[0008] 雖然現(xiàn)有人工眼淚組合物已有一些成功，然而在干眼病的治療中仍存在問題。眼 淚替代物的使用雖然暫時有效，但通常需要在患者醒著的時間過程中重復施加。一天當中 患者不得不施加人工眼淚溶液十至二十次并不罕見。這種工作不僅繁瑣和費時，而且還可 能非常昂貴。已報導與屈光手術有關的干眼病短暫癥狀在一些情況下在手術之后持續(xù)六周 至六個月或更久。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明涉及包含瓜爾膠和透明質酸的眼用干眼病組合物。順式二醇（諸如山梨糖 醇或丙二醇）也存在于組合物中。在某些實施方案中，硼酸鹽化合物也存在于組合物中。本 發(fā)明的組合物提供了改善的干燥保護和保留特征。本發(fā)明的組合物還可用作眼用治療劑的 藥物遞送媒介物。
[0011] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)瓜爾膠與透明質酸的組合在與含有單獨任一種聚合物的組合物 相比時展示出了與干燥保護和眼表保留有關的協(xié)同作用。
[0012] 此外，本發(fā)明的組合物在經受高溫（諸如在諸如高壓滅菌的滅菌過程期間遇到的 那些高溫）時展示出了改善的穩(wěn)定性。
[0013] 前述概要廣泛描述了本發(fā)明的某些實施方案的特征和技術優(yōu)勢。其它特征和技術 優(yōu)勢將描述于以下發(fā)明詳述中。
[0014] 附圖簡述
[0015] 可通過參考以下描述結合附圖中的圖獲得對本發(fā)明和其優(yōu)勢的更完整理解，在所 述圖中相似參考數(shù)字指示相似特征，并且其中：
[0016] 圖1是將包含羥丙基瓜爾膠與透明質酸兩者的組合物與包含羥丙基瓜爾膠或透 明質酸的組合物的干燥性能相比較的條形圖；
[0017] 圖2是將包含羥丙基瓜爾膠與透明質酸的組合物與包含單獨的羥丙基瓜爾膠和 透明質酸的組合物的保留性能相比較的條形圖；
[0018] 圖3是將熒光標記聚合物組合物的保留相比較的條形圖；并且
[0019] 圖4是將羥丙基瓜爾膠/透明質酸組合物與透明質酸/羧甲基纖維素組合物的保 留相比較的條形圖。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] 本發(fā)明的組合物包含半乳甘露聚糖（諸如瓜爾膠）、透明質酸以及順式二醇?？捎?于本發(fā)明的半乳甘露聚糖的類型典型地衍生自瓜爾膠、刺槐豆膠以及他拉膠（tara gum)。 如本文所用，術語"半乳甘露聚糖"是指衍生自以上天然膠或含有甘露糖或半乳糖部分或 兩者作為主要結構組分的類似天然或合成膠的多糖。本發(fā)明的優(yōu)選半乳甘露聚糖由與 a -D-批喃半乳糖基單元通過（1-6)鍵連接的（1-4)-β -D-批喃甘露糖基單元的直鏈組成。 在優(yōu)選半乳甘露聚糖情況下，D-半乳糖與D-甘露糖的比率變化，但通常將是約1:2至1: 4。 D-半乳糖：D-甘露糖比率是約1:2的半乳甘露聚糖是最優(yōu)選的。另外，多糖的其它化學修 飾變型也包括在"半乳甘露聚糖"定義內。舉例來說，可對本發(fā)明的半乳甘露聚糖進行羥乙 基、羥丙基以及羧基甲基羥丙基取代。當需要軟凝膠時，半乳甘露聚糖的非離子變型（諸如 含有烷氧基和烷基（C1-C6)基團的那些非離子變型）是特別優(yōu)選的（如羥丙基取代）。在 非順式羥基位置中的取代是最優(yōu)選的。本發(fā)明的半乳甘露聚糖的非離子取代的實例是羥丙 基瓜爾膠，其中摩爾取代度是約0.4。還可以對半乳甘露聚糖進行陰離子取代。當需要強反 應性凝膠時陰離子取代是特別優(yōu)選的。半乳甘露聚糖典型地以約0. 025至約0. 8w/V%、優(yōu) 選地以約0. lw/v%至約0. 2w/v%并且更優(yōu)選地以約0. 17至約0. 18w/v%的濃度存在于本 發(fā)明的組合物中。在一個實施方案中，羥丙基瓜爾膠以約0.175W/V%的濃度存在。本發(fā)明 的優(yōu)選半乳甘露聚糖是瓜爾膠和羥丙基瓜爾膠。羥丙基瓜爾膠是特別優(yōu)選的。
[0022] 粘多糖（諸如透明質酸）是帶負電荷的分子。透明質酸是由通過交替的β_1，4 和β-1，3糖苷鍵連接在一起的具有N-乙酰氨基葡糖（GlcNAc)和葡糖醛酸（GlcUA)的重 復二糖單元組成的未硫酸化粘多糖。透明質酸也稱為玻尿酸（hyaluronan)、透明質酸鹽或 HA。如本文所用，術語透明質酸還包括由透明質酸的鹽形式，諸如透明質酸鈉。本發(fā)明的組 合物包含約0. 05至約0. 5w/v%透明質酸。在一個優(yōu)選實施方案中，透明質酸以約0. 1至約 0. 2w/v%的濃度并且更優(yōu)選地以約0. 13至0. 17w/v%的濃度存在。在一個實施方案中，透 明質酸鈉以約〇.15w/v%的濃度存在。優(yōu)選透明質酸是透明質酸鈉。用于本發(fā)明的組合物 中的透明質酸的分子量可不同，但典型地是〇. 5至2. OM道爾頓。在一個實施方案中，透明 質酸的分子量是900, 000至IM道爾頓。在另一個實施方案中，透明質酸的分子量是1. 9至 2. OM道爾頓。
[0023] 可用于本發(fā)明的實施方案中的順式二醇化合物包括但不限于包含順式二醇基團 (連接至相鄰碳原子的羥基）的親水性碳水化合物，諸如山梨糖醇或甘露糖醇。本發(fā)明的優(yōu) 選順式二醇化合物包括聚乙二醇、聚丙二醇以及聚氧化乙烯-聚氧化丁烯嵌段共聚物。特 別優(yōu)選的順式二醇化合物是山梨糖醇和甘露糖醇。在本發(fā)明的組合物中，順式二醇化合物 以約0. 5至5. Ow/v%的濃度存在，并且優(yōu)選地以約I. 0至2. Ow/v%的濃度存在。在一個 實施方案中，山梨糖醇以約1. 4%的濃度存在。一般來說，此類順式二醇化合物的分子量在 400g/mol 至 5, 000, OOOg/mol 之間。
[0024] 當存在于本發(fā)明的組合物中時，硼酸鹽的濃度典型地為約0. I至約I. 8w/v%。在 一個優(yōu)選實施方案中，硼酸鹽以〇. 3至0. 4w/v %的濃度存在。在本發(fā)明的一個實施方案中， 硼酸以約〇. 35w/V%的濃度存在。如本文所用，術語"硼酸鹽"是指硼酸鹽的所有藥學上適 合的形式，包括但不限于硼酸和堿金屬硼酸鹽（諸如硼酸鈉和硼酸鉀）。硼酸是本發(fā)明的實 施方案中所用的優(yōu)選硼酸鹽。
[0025] 本發(fā)明的組合物可任選地包含一種或多種額外的賦形劑和/或一種或多種額外 的活性成分。常用于藥物組合物中的賦形劑包括但不限于緩和劑、張力劑、防腐劑、螯合劑、 緩沖劑以及表面活性劑。其它賦形劑包括增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適增強劑、聚合物、軟化劑、PH 調節(jié)劑以及/或者潤滑劑。多種賦形劑中的任一種均可用于本發(fā)明的組合物中，包括水、 水與水可混溶溶劑（諸如包含〇. 5至5%無毒水溶性聚合物的C1-C7烷醇、植物油或礦物 油）的混合物；天然產物，諸如海藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、卡拉亞膠（karaya gum)、黃原膠、角 叉菜膠、瓊脂以及阿拉伯膠；淀粉衍生物，諸如淀粉乙酸酯和羥丙基淀粉；以及其它合成產 物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯，優(yōu)選地是交聯(lián)聚丙烯酸和那 些產物的混合物。
[0026] 本發(fā)明的實施方案中所用的緩和劑包括但不限于甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化 乙烯、聚乙二醇、丙二醇以及聚丙烯酸。特別優(yōu)選的緩和劑是丙二醇和聚乙二醇400。
[0027] 適合的張力調節(jié)劑包括但不限于甘露糖醇、氯化鈉、甘油等。適合的緩沖劑包括但 不限于磷酸鹽、乙酸鹽等以及氨基醇（諸如2-氨基-2-甲基-1-丙醇（AMP))。適合的表 面活性劑包括但不限于離子型和非離子型表面活性劑，盡管優(yōu)選非離子型表面活性劑，RLM 100、P0E 20十六基十八基醚（諸如proc〇l? CS20)以及泊洛沙姆（諸如Pluronic? F68)。
[0028] 本文所闡述的組合物可包含一種或多種防腐劑。此類防腐劑的實例包括對羥基苯 甲酸酯、高硼酸鈉、亞氯酸鈉、醇（諸如氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇）、胍衍生物（諸如聚六亞 甲基雙胍）、高硼酸鈉、聚季銨-1或山梨酸。在某些實施方案中，組合物可自身防腐使得不 需要防腐劑。
[0029] 本發(fā)明的組合物在眼科上適合用于施加到受試者的眼睛上。術語"水性"典型地表 示其中以水的重量計賦形劑>50%、更優(yōu)選地>75%并且具體地說>90%的水性組合物。這 些液滴可由單次劑量安瓿遞送，所述安瓿可優(yōu)選地是無菌的并且因此使得組合物中抑細菌 組分是不必要的?；蛘?，液滴可由多劑量瓶遞送，該多劑量瓶可優(yōu)選地包含當遞送組合物時 從組合物中提取任何防腐劑的裝置，此類裝置是本領域中已知的。
[0030] 本發(fā)明的組合物優(yōu)選地是等張的，或略微低張的，以便對抗由蒸發(fā)和/或疾病 所引起的眼淚的任何高張性。這可能需要張力劑使得組合物的滲透壓達到等于或接近 210-320毫滲量/千克（m0sm/kg)的水平。本發(fā)明的組合物的滲透壓通常在220-320m0sm/ kg范圍內，并且優(yōu)選地滲透壓在235-300m0sm/kg范圍內。通常將眼用組合物配制成無菌水 溶液。
[0031] 本發(fā)明的組合物還可以用于施用藥學活性化合物，用于治療例如眼部疾病，諸如 青光眼、黃斑變性；以及眼部感染。此類化合物包括但不限于青光眼治療劑、止痛藥、消炎和 抗敏藥物以及抗微生物劑。藥學活性化合物的更具體實例包括倍他索洛爾（betaxolol)、噻 嗎洛爾、匹魯卡品（pilocarpine)、碳酸酐酶抑制劑以及前列腺素；多巴胺能拮抗劑；手術 后抗高血壓劑，諸如對氨基可樂定（阿可樂定）；抗感染劑，諸如環(huán)丙沙星、莫西沙星以及妥 布霉素；非留體和留體抗炎劑，諸如萘普生、雙氯芬酸、奈帕芬胺、舒洛芬、酮咯酸、四氫皮質 醇以及地塞米松；干眼病治療劑，諸如TOE4抑制劑；以及抗敏藥物，諸如H1/H4抑制劑、H4 抑制劑以及奧洛他定。
[0032] 還預期構成本發(fā)明的組合物的成分的濃度可不同。本領域的普通技術人員將了解 濃度可取決于給定組合物中成分的添加、替換和/或扣除而不同。
[0033] 優(yōu)選的組合物是使用使組合物維持在約6. 5的pH至約8. 0的pH下的緩沖系統(tǒng)來 制備。生理pH值與將施加或分配組合物的組織相匹配的局部用組合物（特別是如上文所 提到的局部用眼用組合物）是優(yōu)選的。
[0034] 在特定實施方案中，本發(fā)明的組合物每天施用一次。然而，組合物還可以被配制以 用于以任何施用頻率施用，包括每周一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、每天兩次、 每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小時一次或更高頻率。另外，這種給 藥頻率根據(jù)治療方案維持不同持續(xù)時間。特定治療方案的持續(xù)時間可從一次性給藥變化到 延續(xù)數(shù)月或數(shù)年的方案。本領域的普通技術人員將精通于針對特定適應癥確定治療方案。
[0035] 呈現(xiàn)以下實施例以進一步說明本發(fā)明的所選實施方案。
[0036] 實施例1
[0037]
【權利要求】
1. 一種眼用組合物，其包含0. 1至0. 2w/v%半乳甘露聚糖、0. 05至0. 5w/v%透明質酸 以及1.0至2.Ow/v%順式二醇。
2. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其包含0. 17至0. 18w/v%瓜爾膠、0. 13至0. 17w/v% 透明質酸鈉以及1. 4w/v%山梨糖醇。
3. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述半乳甘露聚糖選自： 瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠以及其組合。
4. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述順式二醇選自：山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙 二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丁烯嵌段共聚物以及其組合。
5. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述順式二醇是山梨糖醇或甘露糖醇。
6. 根據(jù)權利要求5所述的組合物，其中所述順式二醇以約1.4w/v%的濃度存在。
7. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述硼酸鹽是硼酸。
8. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其進一步包含選自以下的緩和劑： 甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙烯酸以及其組合。
9. 根據(jù)權利要求8所述的組合物，其中所述緩和劑是聚丙二醇或聚乙二醇。
10. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其進一步包含藥學活性化合物。
11. 一種用于治療眼部疾病的方法，其包括向需要此類治療的受試者施用根據(jù)權利要 求1所述的組合物。
12. 根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述眼部疾病是干眼病。
【文檔編號】A61K47/26GK104379131SQ201380031008
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年5月3日 優(yōu)先權日:2012年5月4日
【發(fā)明者】J·W·達維斯, H·A·凱特爾森, E·E·卡姆貝爾, D·L·梅多斯, R·蘭加拉詹 申請人:愛爾康研究有限公司